1、,天普洛安作用机制及专家介绍,天普洛安产品组 曾文红 时间：2010年12月23日,天普洛安历年销售业绩,UTI的推广及被认可,1999-2000 以消化内科为主的与胰腺炎相关的科室 2000-2003 由消化外科扩展到大外科的推广 2003-2006 确定了SIRS/MODS的推广概念，与ICU携手开展了学术推广 2007 细分了产品市场，制定不同的推广战略 2007-2008 以危重症为主的冲击疗法 2008-2009 以心血管麻醉为主的规范化应用（公斤体重给药法） 2009-2010 拓展二级市场的胰腺炎早期救治，强调了早期、足量给药的必要性与疗效 2011- 细化围术期市场，再创辉煌,
2、天普洛安得到临床专家的广泛认可,迄今合计发表 “天普洛安” 文献 1100多篇,天普洛安发表文献,三大领域推广概念,危重症：阻断SIRS，保护脏器 胰腺炎：抑酶抗炎，有效治疗胰腺炎 围术期：缓解应激，提高手术成功率,天普洛安乌司他丁国家二类新药,培训目录,UTI药理药效介绍 急、危重症领域 胰腺炎领域 围术期领域 天普研究基金及相关专家,领域推广 （作用机制、推广策略、要点、注意点） 主要竞品介绍 专家介绍,,天普洛安 注射用乌司他丁 产品知识培训,,天普洛安-国家二类新药,商品名：天普洛安 通用名：注射用乌司他丁（Ulinastatin for injection） 化学成份：尿胰蛋白酶抑制
3、剂（urinary trypsin inhibitor） 剂型：冻干粉针剂 规格：5万U，10万U,乌司他丁的英文名称,mingin、 ASTI （acid stable trypsin inhibitor）、HI-30urinary trypsin inhibitor（UTI）UrinastatinUlinastatinBikunin,UTI的发现及药品的研制,1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI） 1985年首先在日本上市（ulinastatin)。 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。1999
4、年8月乌司他丁制剂（天普洛安）上市。,乌司他丁原料药的HPLC图谱,中日乌司他丁质量标准的主要差别,天普公司独立开发的一条高纯度乌司他丁纯化工艺路线，产品纯度高，产品质量达到甚至超过了日本药典质量标准的要求。,工艺,男性尿液,吸附剂,吸附剂,乌司他丁粗制品,粗品前处理,柱,柱,柱,60加热10小时,乌司他丁精制品,A8柱,柱,乌司他丁生化本质,商品名：天普洛安 英文名：Ulinastatin （UTI）,男性尿液中分离纯化的一种糖蛋白，是一种内源性的炎性反应调节物质和水解酶抑制剂。分子量为67000 D,天普洛安的作用机制,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善
5、组织灌注,天普洛安的安全性,急毒试验：,小鼠静脉、腹腔注射2000mg/kg（375万单位/kg）未见动物死亡，证明乌司他丁对小鼠的最大耐受量超过375万单位/kg。未测出半数致死量。,中山医科大学分子毒理研究室,长毒试验：,(1)大鼠连续腹腔注射4周，剂量分别为12.5、25、50万单位/kg，对其行为活动、进食量、体重增长、血液生化指标无明显影响，给药组大鼠系统尸检除高剂量组5只及中剂量1只脾脏明显增大外未见肉眼可见的病理性改变，组织学检查增大的脾脏仅见脾窦扩张充血，其它各脏器均未见异常；恢复期检查未见脾脏增大，其他各项指标检查亦未见异常，提示大鼠腹腔注射的无毒性剂量为50万单位/kg。,
6、天普洛安的安全性,(2)家犬连续静脉注射4周，剂量分别为4、8、16万单位/kg，对其行为活动、进食量、体重增长、血液学指标、血液生化指标无明显影响，系统尸检无肉眼可见的病理学改变，组织学检查未见与药物有关的病理学改变，恢复期检查各项指标未见异常，提示家犬静脉注射的无毒剂量为16万单位/kg。,中国药科大学药学院,天普洛安的安全性,临床使用:,无免疫原性无明显副作用 (乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，8,710例病例中，有74例（0.8%）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁的使用有关，但不能确定。) 配伍禁忌少经过60 10小时加热灭活病毒处理,天普洛安的安全性,天普洛安的
7、药代动力学,1：半衰期40分钟30万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解，3分钟内静脉推注，180分钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为40分钟。2：主要通过肾脏代谢给药后在肾与肝迅速积累，5分钟达到峰值，分别为给药剂量的25%和14%，以后迅速下降，给药1小时后，仅剩1/7，消化器官（胃、小肠、结肠、胰、胆囊）给药15分钟-1小时达到高峰，给药2小时在肠胃的分布约为给药剂量的12%。药物主要通过肾脏排出，给药后12小时，通过尿和粪便排泄分别为73%和2.3%，72小时达到83%和4.1%。在30分钟时，尿中主要以原形排泄，4小时时尿中几乎全部为降解产物。3：不与血浆蛋白结合
8、,天普洛安单次给药安全剂量最大为120万U，多次给药安全剂量最大为90万U。,人体耐受性分析,UTI是人体本身存在的物质它的生理功能？,,UTI的生理功能探索,体内缺乏乌司他丁的实验动物在遭受细菌内毒素刺激时，凝血酶原时间缩短、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物增加、血液及各脏器中促炎性细胞因子水平、中性粒细胞数量较正常动物明显升高。 正常动物在诱导产生肺部急性炎症时，使用乌司他丁能减轻肺部毛细血管通透性增加、改善肺间质水肿和白细胞浸润情况。,,内源性的与炎症反应调节有关的物质,对机体有保护作用,UTI的生理功能探索,抑制多种水解酶活性 抑制巨噬细胞/中性粒细胞的激活，阻断炎症反应 减少LPS诱导的
9、炎性细胞释放细胞因子 抑制急性炎症反应所致毛细血管通透性增加 抑制肿瘤细胞的迁移 ,,UTI在人体中的存在形式,UTI前体 主要在肝中合成，各种细胞也能表达 II (inter-inhibitor)人体中以此为主 PI (pre-inhibitor) 在血液中，90%98%的乌司他丁是以前体的形式存在，血浆中II和PI浓度为 25 700 mg/L，游离态的乌司他丁仅占总含量的210%。,,UTI在人体中的存在形式,UTI的释放 在血管内被粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G释放。,,I I,UTI,( 尿胰蛋白酶抑制剂),(inter-胰蛋白酶抑制剂),弹性蛋白酶/组织蛋白酶,UTI在人体中的存在
10、形式,UTI的代谢 血浆半衰期：4-30min(文献报道） 40min(临床数据) 血液流经肾时排出，在尿液出现 在肾小管表皮细胞的溶酶体中积累，但不被重吸收 尿中UTI浓度为0.03-0.05M （7.8mg/L）,,UTI的分子结构与功能,UTI的结构 143个氨基酸，双kunitz结构 糖蛋白 两条糖链（一条O-糖链，一条N-糖链） UTI的性质 凝胶过滤法测分子量67kD pI 2.6 对热稳定，对酸稳定,,UTI的分子结构与功能,Kunitz结构域 一段肽链 三对二硫键 疏水性内核 亲水表面,,UTI的分子结构与功能,O-糖链特点： 硫酸软骨素作用： 与生物膜结合，并使膜稳定 与钙、
11、TSG-6结合 激活尿激酶,UTI的分子结构与功能,N-糖链特点： 含唾液酸基团 有分支作用： 避免肾细胞坏死 通过唾液酸调节血细胞凝集 调节白细胞与内皮细胞的粘附,Kunitz结构域抑制酶活性,两个Kunitz结构域，分别 都能抑制蛋白酶。形成多 价的抑酶活性。,UTI的生理功能探索,UTI的生理功能探索,水解酶/UTI相互作用,,病理情况下UTI及其前体的变化,炎症时，血浆里的UTI前体被消耗，释放游离状态UTI 炎症时，血浆里的游离乌司他丁浓度升至20mg/L，尿液中升高至200mg/L。 UTI减轻水解反应对组织的损伤，使激活的巨噬细胞和中性粒细胞恢复正常状态。,激活,抑制,水解其它蛋
12、白,UTI,II,弹性蛋白酶的负反馈、启动抑炎,UTI对血液中炎症过程起局限化作用,Michael J. Pugia, et al. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors. Clin Chem Lab Med 2005; 43(1):1-16,UTI的生理功能探索,UTI通过受体调节炎性细胞因子的表达,,改善微循环，改善组织灌注,凝血功能障碍 血管通透性增高 血管张力失调 白细胞粘附 进一步加重或促发微循环障碍,炎性介质大量释放 白细胞释放大量的水解酶、氧自由基,损伤因素,天普洛安 （注射用乌司他丁
13、）,抑制,改善,天普洛安的主要作用机制,广谱水解酶抑制剂 抑制炎症反应 改善循环灌注,乌司他丁的生理作用、作用机制总论,乌司他丁的分子结构清晰，功能定位清晰。 乌司他丁不仅是抗蛋白水解的物质，它也是一种抑制LPS诱导的细胞因子合成、抑制炎症的物质。 乌司他丁可减轻水解反应对组织的损伤，使激活的巨噬细胞和中性粒细胞恢复正常状态，减少炎性细胞因子的分泌。 炎症反应时UTI由前体中释放，启动抑炎和促修复功能。 基于乌司他丁的生理功能，疾病情况下给予乌司他丁能发挥抑酶、抗炎、改善循环三大作用机制，在临床中具有广泛的应用领域。,,小结,喝口水,急危重症领域,主要内容,天普洛安治疗急危重症的临床应用 急危
14、重症的范畴 SIRS与MODS的治疗现状 天普洛安的临床应用,,失控的炎症反应SIRS,46,SIRS (systemic inflammatory response syndrome) 全身性炎症反应综合征,SIRS的诱因,感染因素：细菌、真菌、原虫、病毒等的严重感染。 非感染因素：缺血、组织损伤、无菌炎症、药物反应和自身免疫性疾病等。,炎性反应不再被局限,白细胞大量激活水解酶消化正常组织氧自由基破坏正常蛋白全身毛细血管血管通透性增加,全身毛细血管通透性增加、炎性因子增多,脏器血供不足、 正常组织受到破坏,MODS,SIRS进展为MODS,Multiple Organ Dysfunction
15、 Syndrome 多器官功能障碍综合征,SIRS与MODS,Critical Care Medicine,SIRSMODS是凶险的病理过程：,Zimmerman JE等在1996年总结了美国60多家ICU中心8290年MODS的发病率和存活率后，发现这8年中并没有明显变化，但报告中强调了两个观点。,更好的监护(器官支持)是有益的 治疗MODS的关键在于预防,由于SIRS的发生发展是进行性的，而且是可逆的。SIRS的早期诊断和治疗有利于及时防患于未然，从而可以减少MODS病人的死亡率。,Crit Care Med 1996 Oct;24(10):1633-41,SIRS诊断标准,1991年美国
16、ACCP/SCCM联席会议制定并在其后多方面补充体温38或90次/分，呼吸频率20次/分或 动脉CO2分压12E9/L或4E9/L. 具备两项以上可以认为是SIRS。,几个常用评分系统,为了证明加强医疗的价值,评价不同病种患者病情,比较治疗效果,评价ICU的利用情况,需要有一个统一的评判标准.危重病患者病情评价系统的研究已成为当今危重症医学研究工作中的一个新领域。 急性生理与慢性健康评分（APACHE评分系统） MOF评分（Marshall法） 简易急性生理评分（SAPS 和） 死亡可能性模式（MPM ） 治疗干预评分系统（TISS） 多器官功能障碍评分（MODS） 脓毒症相关器官衰竭评分（S
17、OFA）,Ulinastatin,急危重症的范畴,病人的脏器功能发生衰竭，衰竭的脏器数目越多，病情越危重。 脑功能衰竭 各种休克 呼吸功能衰竭 心力衰竭 肝功能衰竭 肾功能衰竭,,SIRS、MODS发病机理示意图,多脏器功能障碍综合症（MODS）,常见急危重症,Critical Care Medicine,重症急性胰腺炎 各种休克 心肺复苏 严重脓毒症 严重创伤 ALI/ARDS 严重烧伤 中毒,休克,概念：休克(shock)是机体有效循环血容量减少、组织灌注不足，细胞代谢紊乱和功能受损的病理过程，它是一个由多种病因引起的综合征。 现代的观点将休克视为一个序贯性事件，是一个从亚临床阶段的组织灌
18、注不足向多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)或多器官衰竭(multiple organ failure, MOF)发展的连续过程。,休克,休克的分类：休克的分类方法很多，但尚无一致意见。可将休克分为低血容量性、感染性、心源性、神经性和过敏性休克五类。把创伤和失血引起的休克均划入低血容量性休克。 病理生理：有效循环血容量锐减及组织灌注不足，以及产生炎症介质是各类休克共同的病理生理基础。 并发症：最常见和最重要的并发症有急性肾功能衰竭，ARDS，心力衰竭，中枢神经损害。,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,以抑肽酶为对照的多中心双
19、盲临床实验 实验对象为40个单位的出血性休克、感染性休克等各种休克患者147例（不包括心源性休克，失控的出血性病例或心肺复苏病例视为重症，也排除在本实验外），入选119例，剔除28例。研究对象中乌司他丁组60例，抑肽酶组59例。 按照小川提出的休克评分方法，选取5分以上成年休克患者为研究对象 给药方法为乌司他丁10万U/次或抑肽酶5万U/次，tid，连续给药3天； 根据休克评分评价整体改善率，观察患者是否脱离休克状态、生存与死亡等最终转归等。,,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,实验结果 根据休克评分评价整体改善率：乌司他丁组改善率较抑肽酶组高（88% VS 66.1%），尤其是感染性休克（8
20、0% VS 40%，P0.1）；临床检验值的变化：,,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,实验结果 休克的转归（脱离休克病例数）：,,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,实验结果 由休克导致的死亡率：,,临床上用于休克患者的治疗，能： 改善休克患者收缩压、心率（HR）、剩余碱（Base Excess）、尿量异常 减轻肝、肾功能损伤 改善休克转归,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价,参考用药方案：,天普洛安3040万U溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水中，静滴或静推，2-3次/日。据病人情况，可作适当调整。,天普洛安 与休克,感染性休克、创伤性休克、烧伤性休克、失血性休克,心肺复苏,心肺复苏术(Cardio
21、pulmonary Resuscitation, CPR) 是对心搏、呼吸停止的急救处理。 心跳呼吸骤停和心肺复苏时机体遭受了缺血缺氧和再灌注损伤双重打击，机体内往往产生过度应激反应，加重对组织器官的损害。可能机制是因线粒体损伤发生的能量代谢障碍；缺血以及再灌注时大量自由基的生成；白细胞释放的弹性蛋白酶的作用和炎症介质的不平衡。,心肺复苏中使用乌司他丁的效果观察,目的 观察乌司他丁对心跳呼吸骤停患者的治疗效果，评价其在心肺复苏中的临床应用价值。 方法 将44例心跳呼吸骤停患者随机分为对照组(21例)和乌司他丁治疗组(简称治疗组，23例)。对照组患者进行标准心肺复苏，治疗组除了进行标准心肺复苏外
22、。还使用了乌司他丁。,北京军区总医院263临床部急诊科,中国医师进修杂志,2007,13(2):29-31,两组患者自主循环、自主呼吸恢复时问比较：治疗组自主循环和自主呼吸恢复时间分别为(8.73.8)min和(27.4l0.5)min，对照组分别为(16.34.1)min和(72.315.3)min。治疗组明显短于对照组，两组比较差异有统计学意义(P0.05)。,乌司他丁在保护心肺复苏患者重要脏器中的意义,,A组，在心肺复苏同时立即开始应用乌司他丁20万单位溶于20 ml生理盐水中静脉注射，1次12h，共8次。 B组，心搏恢复后立即开始应用乌司他丁20万单位溶于20 ml生理盐水中静脉注射，
23、1次/12 h，共9次。 C组，在心肺复苏时不用乌司他丁。,UTI与脓毒症,脓毒症：既有明确的微生物感染，又处于SIRS状态。 严重脓毒症：合并器官功能障碍的脓毒症。,特异性抗炎药物单一用药并不足以应对种类繁多的促炎细胞因子联合用药可能产生不可预测的互斥和不良反应 糖皮质激素强大的诱导淋巴细胞凋亡作用，免疫抑制停药后反弹，消化道溃疡等,抗炎治疗现状,rhAPC（重组人体活化蛋白C)灭活a、a抗凝、抗炎昂贵 乌司他丁从机理上较强的针对性实验的证实,抗炎治疗现状,,脓毒症炎症免疫反应示意图,打 击,化学物质：自由基、蛋白酶 物理损伤：机械、热力 抗 体 补 体,细胞膜损伤,细胞坏死,炎症反应,MO
24、,NK,CD8,Th1,激素,TNF,颗粒酶,FasL,非细胞膜损伤,细胞凋亡,非特异性全身炎症反应 特异性免疫功能,Tani T等用大肠杆菌诱导孟加拉狗产生脓毒性休克动物模型,乌司他丁治疗组一周存活率为84%，而对照组仅为16%，呈显著性差异。Qkano S等观察到乌司他丁（25,000u/kg，iv）对内毒素诱导的休克犬的血液动力学、花生四烯酸级联代谢产物与肺表面活性有改善趋势。Htwe T等在盲肠结扎和穿刺诱导的G败血症小鼠中，观察到脂质过氧化反应减弱，脂质过氧化的主要产物过氧化氢磷脂酰胆碱浓度明显降低。Aosasa S等观察到用乌司他丁能抑制内毒素活化的单核细胞TNF- 产生。,Tan
25、i T et al, Treatment of septic shock with a protease inhibitor in a canine model: a prospective, randomized, controlled trial, Crit Care Med 1993 Jun; 21(6): 925-30 Okano S et al, Effects of ulinastatin on endotoxin shock in dogs, 麻醉 (日) 1992 Mar; 41(3): 413-20 Htwe T et al, Effects of ulinastatin a
26、nd free radical scavengers on hepatic lipid peroxidation in endotoxemia. J Surg Res 1996 Feb 15; 61(1): 206-14 Aosasa S et al, Mechanism of the inhibitory effect of protease inhibitor on tumor necrosis factor alpha production of monocytes, Shock 2001 Feb; 15(2): 101-5,UTI与脓毒症动物研究,乌司他丁对脓毒症大鼠肠黏膜屏障的保护作
27、用,对象：雌性SD大鼠22只。 方法：将大鼠随机分为3组：假手术组(n=6)、脓毒症组(n=6)及干预组(n=6)。利用盲肠结扎打空法(CLP)制作大鼠脓毒症模型，干预组分别于CLP后5h、15h腹腔给予7.5104U/kg体重的乌司他丁(UTI)。应用荧光光谱分析仪检测至肠腔进入门静脉的荧光标记葡聚糖(FITC-D)的浓度，了解UTI对肠黏膜通透性的影响。同时，用投射电镜观察肠黏膜机械屏障的变化,中华普通外科杂志 2003. 18(11):673675,中南大学湘雅医院,一、门静脉血FITC-D浓度变化,脓毒症组大鼠门静脉FITC-D浓度明显较假手术组高（F5.031，P0.01），而UTI
28、干预后明显降低了脓毒症大鼠门静脉FITC-D浓度（F1.249，P0.01），UTI干预组与假手术组门静脉FITC-D浓度无明显差异（F1.249，P0.01）。,二、透射电镜检查,脓毒症组肠上皮细胞严重水肿，细胞间连接复合体缩短、变宽，细胞间隙扩大，线粒体空泡变，部分微绒毛变稀、紊乱（图2）。干预组肠上皮细胞水肿明显减轻，细胞间呈犬牙交错，其细胞内线粒体清晰可见，微绒毛整齐、密集（图3）。,图2 铅轴双重染色 600,图3 铅轴双重染色 600,实验结果提示脓毒症中肠黏膜通透性增加，乌司他丁有减低脓毒症鼠肠黏膜损害，通透性增加的作用。透射电镜显示：乌司他丁可以减轻脓毒症中肠黏膜机械屏障的损伤
29、。乌司他丁保护脓毒症大鼠肠黏膜屏障的机制可能与其抑制肠黏膜和全身循环中过量的炎症介质、氧自由基及一些酶的产生有关，同时肠黏膜微循环可能也受其影响。研究结果表明乌司他丁对脓毒症大鼠肠黏膜屏障具有保护作用，这为危重症时肠黏膜屏障的保护提供了新的手段。进一步研究其保护机制具有重要的理论意义。,乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症,Ulinastatin,脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组,中华医学杂志，2007，87（7）,UTI与脓毒症,乌司他丁、1胸腺肽联合治疗耐碳氢酶烯类抗生素细菌所致腹腔感染脓毒症,Ulinastatin,浙江大学医学院附属第一医院；兰州医学院附属第一医院； Addenbroo
30、kes Hospital,Cambirdge,United Kingdom,组间比较28d的累积存活率，安慰剂组（CP组）为33.9%，治疗组（CTU组）为51.7%。,The Journal of Infections Diseases，2008，198,UTI与脓毒症,Ulinastatin,两组细胞因子、炎症介质的比较,与安慰剂组比较 a P=0.001 b P=0.011 c P=0.037 d P=0.041e P=0.040 f P=0.018 g P=0.021 h P0.001,UTI与脓毒症,Ulinastatin,两组APACHE、MOF、GCS评分比较,与安慰剂组比较 a
31、 P=0.001 b P0.001c P=0.017 d P=0.002e P=0.004 f P=0.016,UTI与脓毒症,Ulinastatin,两组住ICU时间及相关事件发生的比较,与安慰剂组比较 a P0.001 b P=0.026 c P=0.445,UTI与脓毒症,Ulinastatin,天普洛安能有效抑制过度炎症反应，阻断SIRS进程，减轻炎性反应对脏器的损伤，降低MODS发生率。 严重脓毒症存在SIRS、CARS并存的机体免疫炎症反应紊乱。联合抗炎和免疫刺激治疗能显著改善严重脓毒症患者28d和90d预后。,UTI与脓毒症,参考用药方案：,天普洛安3040万U溶于5%葡萄糖溶液
32、或生理盐水中，静滴或静推，2-3次/日。据病人情况，可作适当调整。,UTI与脓毒症,UTI与ALI/ARDS,概念：ALI/ARDS是心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性进行性低氧性呼吸功能不全或衰竭。常发生于严重感染、休克、创伤及烧伤等疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤导致的弥漫性肺间质及肺泡水肿。,UTI与ALI/ARDS,病理生理：以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征。 临床表现：临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变 。 并发症：ARDS患者容易合并肺部继发感染，可形成肺小脓肿等炎症改变。,乌司他丁治
33、疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征疗效的系统评价,Ulinastatin,中国医科大学附属盛京医院,应用国际Cochrane协作网系统评价方法对乌司他丁治疗ALI/ARDS的随机对照试验(RCT)进行系统评价。计算机检索中国生物医学文献数据库、中国生物医学期刊文献数据库、中国学术期刊全文数据库，纳入乌司他丁与常规治疗措施相比较的9个RCT随机对照试验。,医药导报，2009，28（3）,UTI与ALI/ARDS,Ulinastatin,两组治疗后病死率的meta分析 天普洛安组病死率（20.55%，30/146）明显低于对照组（46.85%，67/143），差异具有极其显著性（P0.01）两组治疗
34、后氧合指数的meta分析 天普洛安组平均氧合指数显著优于对照组，差异具有极其显著性（P0.01）安全性 未观察到出现不良反应。,UTI与ALI/ARDS,Ulinastatin,天普洛安能有效抑制过度炎症反应，阻断SIRS进程，减轻炎性反应对肺脏的损伤，改善氧合，保护肺功能。 天普洛安通过抑制过度炎性反应、改善循环，防止应激性溃疡、高血糖、免疫力下降真菌感染等并发症的发生，可显著减少ARDS患者的带管时间、平均住院时间和死亡率。,UTI与ALI/ARDS,参考用药方案：,天普洛安3040万U溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水中，静滴，2-3次/日。据病人情况，可作适当调整。,UTI与ALI/ARDS
35、,UTI与创伤,概念：创伤是指机械性致伤因素作用于人体所造成的组织结构完整性的破坏或功能障碍。,UTI与创伤,病理生理：在致伤因素的作用下，机体迅速产生各种局部和全身性防御性反应。局部反应是由于组织结构破坏，或细胞变性坏死、微循环障碍，或病原微生物人侵及异物存留等所致。主要表现为局部炎症反应，其基本病理过程与一般炎症相同。全身反应是指致伤因素作用于人体后引起的一系列神经内分泌活动增强并由此而引发的各种功能和代谢改变的过程，是一种非特异性应激反应。其表现呈综合性的复杂过程，不仅包括神经内分泌系统和物质能量代谢，还涉及凝血系统、免疫系统、重要的生命器官和一些炎症介质及细胞因子等。 并发症：感染、休
36、克、脂肪栓塞综合征、应激性溃疡、凝血功能障碍、器官功能障碍。,乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价,浙江大学医学院附属第二医院,对象： 63例收治的MODS患者，随机分为乌司他丁治疗组(n=30)和对照组(n=33) 方法：采用组间对照方法。对照组治疗原则：原发病治疗基础上给予个器官支持和对症治疗。治疗组在上述治疗基础上加用天普洛安 。,中华急诊医学杂志. 2003. 12(9): 628-629,乌司他丁组和对照组治疗后血TNF-、IL-1、IL-6参数变化(xs),注：表与对照组相比 P0.05, * P0.01,两组成活率与病死率比较 治疗组30例，成活21例，成活率70.0%
37、，对照组33例，成活20例，成活率为60.6。 两组患者住ICU时间比较 治疗组住ICU时间为12.043.47d，对照组为19.833.36 d。两组比较差异非常显著(P0.01)。,天普洛安能有效抑制过度炎症反应，阻断SIRS进程。 天普洛安降低病死率，缩短住院时间。,UTI与创伤,参考用药方案：,天普洛安3040万U溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水中，静滴，2-3次/日。据病人情况，可作适当调整。,UTI与创伤,Have a Break,UTI与烧伤,热力烧伤：由热力所引起的组织损伤统称烧伤(burn)，如火焰、热液、热蒸气、热金属等等。,烧伤治疗常规,积极抗休克，同时注意保护心肺功能 加强
38、抗感染 保护肾脏功能 外科处理,乌司他丁在热烧伤中的作用,材料和方法：32只除去70表面积表皮的小鼠，随机分为UTI组和对照组，UTI组去皮后立即注射乌司他丁，10万U/kg，将去皮小鼠浸入37水中。,结 果：对照组72小时后死亡率50，14天后为90；UTI组72小时后死亡率为0，14天后为20（P0.01）UTI组表皮乳酸/丙酮酸比值与去皮前相比保持在同一水平，而对照组有升高（P0.05）。所有组去皮皮肤水含量在损伤后逐渐增加，在3小时时，UTI组水分含量低于对照组（P0.05）。,结 论：乌司他丁可能对热烧伤有治疗作用。,Arch Surg 1995，130（9）,乌司他丁对严重烧伤后多
39、脏器功能保护作用的临床研究,对象：40例烧伤患者，均为烧伤后6h内烧伤面积5070深， 30%的患者，既往无严重原发心、肝、肾、内分泌等疾患。正常对照组均为青壮年志愿者16例。入选的烧伤患者随机分为常规治疗组(16例)和乌司他丁治疗组(24例)。 方法：入院后两组病人均进行常规抗休克、创面处理和营养治疗。乌司他丁治疗组病人入院后经静脉滴注乌司他丁40万U，2次/d，常规治疗组病人给予等容量生理盐水，连续用药7d。,北京积水潭医院,中华医学杂志. 2005. 85(41)：17,临床研究患者伤后48h生命体征变化：,乌司他丁组伤后48h补液总量为(14267 231)ml，尿量为98 13ml/
40、h；常规治疗组 48h补液总量为 (15368 326)ml， 尿量为78 15ml/h。乌司他丁组患者全部治愈，无一例并发症；常规治疗组2例脓毒症，1例因多器官功能衰竭而死亡。,正常值,* 常规治疗组与乌司他丁治疗组比较P 0.05,* 常规治疗组与乌司他丁治疗组比较P 0.05,正常值,* 常规治疗组与乌司他丁治疗组比较P 0.05,Ulinastatin,天普洛安能有效抑制过度炎症反应，阻断SIRS进程。 天普洛安保护脏器功能，降低MODS发生率。,UTI与烧伤,吸入性肺损伤,吸入性损伤习惯称“呼吸道烧伤”，是较危重的部位烧伤。“吸入性损伤”其致伤因素不单纯由于热力。燃烧时的烟雾含有大量
41、的化学物质，可被吸人至下呼吸道，这些化学物质有局部腐蚀和全身中毒的作用。 在相对封闭的火灾现场，死于吸入性窒息者多于烧伤，合并严重吸人性损伤者仍为烧伤救治中的突出难题。,,对烟雾吸入肺损伤的保护作用,中华损伤与修复杂志(电子版),2008,3(4):433-438,,血清TNF-、IL-6水平比较，U组显著低于M组； 肺组织匀浆中SOD含量比较，U组显著高于M组；MDA水平比较，U组显著低于M组,治疗吸入性损伤的临床观察,目的 观察乌司他丁对吸入性损伤后患者肺功能改善和支气管黏膜愈合情况的影响。 方法 分别设乌司他丁治疗组和对照组各16 例, 治疗组每次给予乌司他丁10 万单位, 每天3 次,
42、 连续静脉点滴10 日。观察两组治疗前后呼吸频率(RR)、氧合指数、动脉血氧分压( PaO2) 、动脉血二氧化碳分压( PaCO2) , 以纤维支气管镜形态学观察两组气管黏膜愈合情况, 评估支气管黏膜愈合时间。记录两组患者肺感染发生率。 结果 与对照组比, 治疗组患者RR、氧合指数、PaO2 均有显著改善, 支气管黏膜愈合时间缩短, 肺感染发生率无显著性差异。 结论 乌司他丁有助于改善吸入性损伤患者的氧合功能和支气管黏膜愈合, 对吸入性损伤有一定的治疗作用。,,天津医科大学学报,2008,14(3):285-287,318,参考用药方案：,天普洛安3040万U溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水中，静
43、滴，2-3次/日。据病人情况，可作适当调整。,天普洛安 与烧伤,对重症AOPP患者的全血胆碱酯酶、肌酸激酶同工酶、动脉血气及血流动力学的影响优于对照组； 提高肺及肺外器官功能改善率； 降低机械通气相关肺炎、心肌缺血和心律失常发生率； 显著降低因MOF导致的ICU病死率，提高痊愈率。,天普洛安 与中毒,乌司他丁干预能明显降低重度患者血清TNF-、IL-6水平, 从而降低并发MODS的重度AOPP患者的病死率。,天普洛安 与中毒,UTI在危重症中的应用,休克（失血性、感染性、创伤性、心源性） 严重创伤、多发伤、脑外伤 肺损伤（包括ARDS、ALI） 脓毒症、严重感染 中毒（有机磷、毒鼠强、 H2S
44、中毒、三光气、蛇毒） 大中型手术后高危病人 急性重症胰腺炎 烧伤,,UTI在危重症中的应用,阻断SIRS 保护脏器,ICU 麻醉科 急诊科 外科 消化科 烧伤科 呼吸科,抑制多种水解酶活性 抑制炎症介质过度释放 改善微循环，改善组织灌注,天普洛安有效阻断全身炎症反应进程 控制促炎因子过度释放，上调抗炎因子，阻断SIRS/MODS进程 天普洛安保护重要脏器功能 调节应激，减轻缺血再灌注损伤，保护肝肾功能； 抑制中性粒细胞浸润，减轻肺损伤，保护肺功能； 减轻脑水肿 保护脑细胞； 改善微循环 保护胃肠道粘膜； 减轻免疫抑制 改善免疫功能,UTI在危重症领域临床应用的核心要点,ICU,天普洛安能改善S
45、IRS的临床症状，抑制促炎性细胞因子的过度释放，可较早控制SIRS的发展，降低MODS的发生率 天普洛安能够改善脓毒症患者的病情，降低患者的死亡率，同时具有良好的安全性。 天普洛安用于脓毒症抗炎和保护脏器治疗，2万U/kg剂量优于1万U/kg剂量。,临床应用小结：,与中药注射剂血必净的比较,危重症领域学术团体介绍,中华医学会重症医学分会 中国病理生理学会危重病医学专业委员会（中国医师协会） 全军重症医学专业委员会 各省/地区重症医学专业委员会,ICU,中华医学会重症医学分会第二届委员会主 任 委 员： 刘大为预备主委： 邱海波副主任 委员： 汤耀卿、于凯江、管向东、严 静学会秘书： 马晓春,I
46、CU,中华医学会重症学组常委18人,华北：马朋林、王辰、安友仲、许媛、杜斌、 林洪远、王春亭、胡振杰、秦英智 西北：康焰、曹相原、黄青青、周发春（重庆） 浙江、华东：方强、曹同瓦 华南：黎毅敏 华中：李建国,全国委员名单58人,华北：席修明（北京）、王勇强（天津）、刘慧林（河北）、孙运波（青岛）、孙容青（郑州）、朱曦（北京）、吴大玮（济南）、宋青（北京）、李昂（北京）、李树声（？）、杜斌（北京）、周建新（北京）、姜丽（北京）、贾建国（北京）、解建（济南） 华东：王树云（上海）、孙仁华（上海）、孙华（南通）、刘宝（安徽）、张翔宇（上海）、李维勤（南京）、李刚（南京）、陈德昌（上海）、诸杜明（上海
47、）、俞康龙（上海）、曹权（南京）、 华南：艾宇航（湖南）、汤展宏（广西）、何振扬（海南）、肖正伦（广州）、周立新（佛山）、钱传云（云南）、覃铁和（广州）、张民伟（福建）、王迪芬（贵州）、陈勉（海南）、 浙江：王瑞兰（江西）、钱克俭（江西）、林建东（福建）、林锡芳（温州）、崔巍（浙江）、 西北：石斌（兰州）、于湘友（新疆）、王雪（陕西）、许航（新疆）、陈林（重庆）、陈绍洋（陕西）、杨正平（青海）、周丽华（内蒙）、 东北：万献尧（大连）、王育珊（吉林）、赵鸣雁（哈尔滨）、秦秉玉（哈尔滨）、李元忠（大连）、 博盛：胡克（武汉）、袁世荧（武汉）、刘虹（山西）、黄陵生（湖北）、,病生理学会重症医学分会主任委员：席修明 学会秘书：杜斌、马朋林,会 长： 陈德昌 预备会长： 席修明 副 会 长：杜 斌、马朋林、覃铁和周建新、方 强、王春亭,中国医师协会重症医学分会第一届委员会2009,第一届全军危重症学会,ICU,关注急诊,最先接诊病人 推广概念：早期控制SIRS的进程、尽快恢复机体平衡、保护重要脏器功能 适应病例：休克病人复苏（感染、中毒、出血、外伤休克等）、急性胰腺炎等 推荐使用：早期大剂量应用,
