1、China Pharmaceuticals年月日 第卷第期Vol. 2, No. 2, june 2, 2药物临床试验质量影响因素分析及保障措施凌 柏，张 婷（江苏省盐城市第一人民医院药剂科，江苏 盐城22）摘要：目的 探讨保障药物临床试验质量的措施。方法 查阅法规资料、合同研究组织（RO）公司标准操作规程（SOP）、进行临床试验访视，对受试者、研究者和监察员在新药临床试验中的作用和职责进行分析，分析影响药物临床试验质量的相关因素，总结质量保障措施。结果与结论 加强受试者教育、完善监察员培训、强化研究者及监察员职责是保证药物临床试验质量的关键措施。关键词：药物临床试验；研究者；监察员；受试者中
2、图分类号：9 文献标识码： 文章编号：191(21)121药物临床试验质量管理规范（good clinical practice fordrugs，GP）是关于药物临床试验全过程（包括方案设计、组织、实施、监察、稽查、记录、分析总结和报告）管理的标准，目的是为了保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠，以保护受试者的权益并保障其安全。2世纪6年代的“反应停事件”在医学界引起了极大震动，使人们对必须加强新药临床试验管理有了进一步认识，各国政府开始重视加强对新药临床试验的法规管理。在临床试验过程中，研究人员通过主动干预或完全不干预对受试者进行治疗效果及安全性评价等检测，通过数据分析、症状观察，获取相
3、关信息，为药品上市销售提供依据。为此，笔者通过查阅临床试檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨和在药店中的地位等同于一般销售人员，削弱了执业药师的身份认同。这进一步影响了执业药师的工资水平，反过来又影响了药学专业人员的从业期待，减缓了执业药师数量增长的速度。 建议 药店亟需转变经营理念在如今平价药房遍地开花、药品价格已经触底、价格优势很难建立的情况下，零售药店要保持自身的活力与竞争力，就应当转变经营理念，真正以消费者为中心，实现从“卖药品”到“卖服务”的转型，以药学服务为目标对药店的软硬件进行升级。零售药店核心竞争力的体现是能否提
4、供优质的药学服务。药学服务的广泛开展可以提高零售药业的整体竞争水平，避免低水平的价格竞争，促进整个行业的健康发展。药品作为一种特殊商品，直接关系消费者的生命健康，只有提供优质的药学服务，才能更好地为消费者的健康服务，这也是药品零售企业的法律责任与社会责任。 探索建立可行的药学服务管理模式零售药店应当逐步建立和完善一套科学的、符合自身特点的药学服务体系，并形成一个与之配套的药学服务质量评估标准与管理制度。服务具有无形性和可变性的特点，有了一个系统性的管理模式，才能保证服务的有效性和稳定性。药学服务并没有固定的管理模式可以照搬，药店可以在借鉴发达国家药店药学服务模式的基础上，结合自身的发展定位，所
5、在城市经济文化发展状况、环境条件，常见疾病的区域性流行病学特点等，探索建立一套有效的药学服务管理模式。国内的研究人员也应当积极地借鉴国外的先进经验，同时对药学服务的相关问题进行更深入的研究，为药品零售企业的实践提供理论支持。 提高药店从业人员的药学服务能力在药店从业人员中，执业药师是药学服务的提供者与把关人，但由于我国执业药师素质存在缺陷，影响了零售药店药学服务的开展。要提高执业药师的药学服务能力，从宏观上看，需要药学高等教育制度，执业药师考试、注册、继续教育制度，执业药师协会建设等方面的改革，这需要一个较长的时间。而药品零售市场的竞争与发展容不得等待，零售药店不可能等到制度改革以后，执业药师
6、整体水平上升了，再开展药学服务。药店在国家全面推动药学服务的新形势下，犹如逆水行舟，不进则退。因此在提高执业药师能力的问题上，零售药店应当积极主动采取措施。通过组织本店执业药师进行多种形式的业务学习、提供进修机会，尽快使本店执业药师的药学服务水平达到要求，这样才能占得先机，避免被淘汰。另外，在药店从业人员中，销售人员是与消费者接触最频繁的群体，培养和提高销售人员的药学服务能力，可以更广泛地保障消费者的用药安全，在一定程度上解决执业药师数量不足的问题，还可以帮助消费者认识和理解药学服务的重要性。对销售人员药学服务能力的要求不需要提到执业药师相当的高度，只要掌握基本的医药学知识，可以简单向消费者介
7、绍药物的功能主治、用药时间、不良反应等情况，提醒消费者注意合理安全用药就基本合格。消费者如果需要进一步的药学服务，销售人员可以转交执业药师来进行。作者简介：金朝辉（9 ），男，硕士研究生，主管药师，研究方向为医院药学与药事管理；赵淼（99 ），男，硕士研究生，讲师，研究方向为药事管理与法规，本文通讯作者，(电话)2 626。参考文献： 谢晓慧，曹 猛，王小川，等. 我国药学服务文献分析j. 中国药学杂志，22，（2）： 66 69.2 包美玲，王 蕾. 贵州省执业药师执业现状及对策研究j. 中国医药导报，2，（）：29 . 王 萍 . 药品零售企业药学服务现状j. 中国医药指南，22，（5）：
8、29 295. 国家食品药品监督管理局药品审评中心，四川美康医药软件研究开发有限公司. 临床药物信息参考M. 成都：四川科学技术出版社，2：569.5 朱功新，郑本忠. 我院2年门诊西药处方不合理用药分析j. 中国医院药学杂志，2，2（）： 5.6 国家食品药品监督管理局. 国家食品药品监督管理局执业药师注册网络服务平台B / OL. 2 . http：/ / zyys. sfda. gov. cn /zyysweb / app / zqlpweb / registselect. jsp. 国家食品药品监督管理局. 2 年度统计年报B / OL.（22 ）2 . http：/ / www. s
9、da. gov. cn / WS / L /5. html. 边 明，陈洪志. 零售药店执业药师配备影响因素分析j. 首都医药，2，（22）：.9 宁冬雁. 对我国执业药师制度存在的缺陷分析j. 中国医药现代远程教育，2，()：.(收稿日期：21)食品药品监管 China Pharmaceuticals年月日 第卷第期Vol. 2, No. 2, june 2,2验的相关法规及书籍资料，了解各期临床试验的特点及相关法规要求；查阅合同研究组织（RO）公司的标准操作规程（SOP），熟悉临床试验中的标准操作规范；进行临床试验访视，进入临床监察部门，以监察员身份对试验项目进行访视，分析在访视中遇到的关
10、于受试者、监察员、研究者的问题，并在解决问题的过程中总结对策。1 药物临床试验分期及研究目标 期临床试验在新药开发过程中，将新药初次用于人体以研究其性质的试验，称为期临床试验。期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观察并测定人体对新药的耐受程度和药代动力学参数，为制订给药方案提供依据。人体耐受性试验（clinical tolerance test）是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其引起的不良反应，是人体的安全性试验，为确定期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。人体药代动力学研究（clinical pharm
11、acokinetics）是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物的体内含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（ 例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者（对肿瘤药物而言，通常为肿瘤患者），然后认真监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益作用或不良反应，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，
12、每天对其进行2 h的密切监护。随着对新药安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 期临床试验通过期临床研究，在健康人身上得到了为达到合理血药浓度所需的药品剂量信息，即药代动力学数据。但是，通常在健康人体上是不可能证实药品的治疗作用的。期临床试验阶段，将对少数患病志愿者（一般为 5例）给药，重新评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的，那些影响肠、胄、肝和肾的药物尤其如此。以一个新的关节炎止痛药的开发为例，期临床试验将确定该药缓解关节炎患者的疼痛效果，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。期
13、临床试验是对治疗作用的初步评价阶段，目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，了解患病人群的药代动力学情况，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 期临床试验在期、期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的患病志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价受益与风险的关系，称为期临床试验。期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。期临床试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验（random contr
14、oltrial，RT），临床试验将对试验药物与安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较2，试验结果应当具有可重复性。期临床试验的目标是，增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；评价试验药物在治疗目标适应证时的总体疗效和安全性。 期临床试验一种新药在获准上市后，仍然需要进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为“期临床试验”。在上市前进行的前期临床试验是针对较小范围、特殊群体的患者的药品评价，患者是经过严格选择和控制的，因此有很多例外。而上市后，许多不同类型的患者将接
15、受该药品的治疗，故很有必要重新评价药品对大多数患者的疗效和耐受性。在上市后的期临床研究中，数以千计的经该药品治疗的患者的研究数据被收集并进行分析，上市前的临床研究中因发生率太低而没有被发现的不良反应就可能被发现。这些数据将支持临床试验中已得到的数据，可以使药厂让医生能更好地和更可靠地认识到该药品对“普通人群”的治疗受益风险比。正规的期临床试验是药品监管部门所要求的，其研究结果要求向药品监管部门报告。2 药物临床试验质量的影响因素 受试者试验依从性低受试者的个体差异、受教育程度等均可对试验依从性产生不同程度的影响。若研究者缺乏正确的科研作风，对待受试者的态度恶劣或者冷漠，极易导致受试者对试验不依
16、从；即使研究者的态度好，却不能解答受试者提出的各种问题，或解答问题不清楚，也会动摇受试者的依从性。受试者对试验过程的不了解，对药物疗效的不信任，是导致试验不依从的重要因素，若受试者的住所距研究中心距离很远，也很容易引起试验不依从；如果受试者周围人群（如家人、朋友等）认为他所接受的药物或治疗不恰当，或大众媒体不恰当的引导等，均会影响其试验依从性，所以必须考虑社会环境与受试者的依从行为之间的相互关系。治疗环境也对依从性有影响。药物的效果不明显、不良反应较多，试验方案设计不合理导致的给药方法不方便及每日须多次、多量服药均是引起试验不依从的重要原因。一般地，每日用药的次数越多、疗程越长，试验不依从的发
17、生率也越高。另外，如果治疗要求受试者的生活习惯或嗜好有较大的改变，与其生活方式不协调或相矛盾，受试者往往因不能坚持而导致试验不依从。 监察员培训不到位监察员是申办者与研究者之间的主要联系人，其人数及访视的次数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目。监察员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。监察的目的是为了保障临床试验中受试者的权益，保证试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。但目前监察员没有接受过系统的GP培训以及RO公司SOP的学习。在临
18、床试验中，因为监察员培训不到位，试验前没有做好充分准备，导致试验在通过伦理审查时被无限期延长；试验中也无法确保受试者权益，不能准确稽查原始数据，发生不良反应事件时无法在规定时间上报有关部门；试验结束后不能完整收集试验材料，对后续结果统计造成影响。 研究者职责不明确现阶段，研究者往往在临床试验之前没有接受具体的GP食品药品监管 China Pharmaceuticals年月日 第卷第期Vol. 2, No. 2, june 2, 2培训，没有明白自己的职责。具体体现在，试验开始前没有熟读方案和申办方提供的研究者手册，对受试者筛选没有严格按照标准操作；对试验没有做到让受试者充分知情，给以后试验过程
19、中受试者依从性带来隐患；对受试者态度冷漠，没有认真回答受试者所提问题；试验实施过程中没有保存好原始数据，没有按要求录入病例报告表；具体试验负责人员分工不明确，没有坚持谁记录、谁负责的原则；对发生的不良反应没有及时按要求报告；试验结束后没有按要求保管试验相关资料，对受试者的隐私也没有做到严格保密。 质量保障措施 提高受试者的依从性保证充分知情：让受试者对该试验药物和治疗过程做到完全了解，增加受试者完成试验的信心，是提高受试者依从性的重要措施。制订合理的治疗方案：尽量选择简单、易行的治疗方案和给药方法，使治疗方案与患者的日常生活相适应，并向受试者讲解治疗过程。可制作随访卡片，研究者和受试者均能按照
20、卡片标记日期进行及时访视，提高试验依从性。及时处理受试药物的不良反应：受试药物的不良反应是导致受试者试验不依从的一个重要原因，但对受试者不能隐瞒，相反应详尽地告知受试者有关服药注意事项、可能出现的受试药物不良反应、服药与日常饮食有无冲突，以及药物合用时可能出现的变化等所有信息，并告知不良反应的一般处理方法，尽量争取受试者的理解与合作。合理选择受试者：在依据试验方案选择受试者的同时，研究者要考虑环境因素给试验带来的影响。为提高试验依从性，应尽量选择住所距研究中心较近的受试者。其他：试验开始后，对受试者需经常电话随访，对未按时随诊者要有补救措施并进行追踪，对老年人、易忘事者尤其要有提醒措施等。 加
21、强监察员的管理与培训监察员应专业化：一名合格的监察员必须具备一定的药学、医学背景知识，熟悉医院的工作环境，懂得相关医学术语。监察员培训应系统化：监察员的培训需从临床试验的实施开始到试验结束，使其严格掌握各流程规范操作，并对特殊环节进行针对性培训，如受试者如何签署知情同意书、如何上报发生的不良反应事件等。监察员应合理管理自我时间：监察员在工作过程中往往频繁出差，且不断地处理试验过程中产生的问题，常感到力不从心。因此，监察员应充分做好监察前准备、明确监察目的、及时撰写监察报告，遇到问题从根本上解决。重视资料分类整理工作：对从试验中心收取的资料应分类管理，在电脑中建立电子分类文件夹，及时收取并归档试
22、验资料。做好对原始数据的稽查并分类，如有必要最好是装订成册，做好目录索引，以便以后查阅。 密切关注监察工作的重点在对临床试验进行监察时，应密切关注的重点包括：数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性；安全性数据及记录，确认有无严重不良事件发生；入选、排除标准，有无违反试验方案；是否按访视日期分发受试者随机号码；是否按规定要求进行受试者访视；记录前后的一致性，有无矛盾或遗漏；实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和反馈情况。 强化研究者的职责应熟知试验方案：研究者可以不参与试验方案的设计，但必须对整个试验的流程了如指掌，做到筛选患者时无差错、且安排好随访。应熟悉试验药物：研究者应掌握试验药物的性质、
23、作用、疗效及安全性，包括其临床前研究的有关资料，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药品有关的新信息。应做好知情同意：在做知情同意工作时，必须是在受试者未接受任何与试验相关的检查或治疗之前，并且研究者要充分回答受试者所提问题，给受试者一份知情同意书的复印件。对于受试者的隐私，研究者要做到严格保守，任何可能暴露受试者个人信息的文件均不得带离试验中心。必须保存好原始资料：原始资料是作为临床试验资料统计的凭证，每一份试验所得的临床资料必须有原始资料相对应，以备原始资料稽查。应及时完善病例报告表：研究者应保证将数据准确、完整、及时、合法地记载入病例报告表，确保将任何观察结果与发现均正确、完整地记
24、录于病例报告表，记录者应在表上签名。应按要求保管试验资料：临床试验完成后，研究者应写出总结报告，签名并注明日期后送申办者。临床试验中的资料均须按规定保存与管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后5年，以便今后国家药品监管部门随时查阅。应及时报告不良反应：对于临床试验中出现的不良反应要积极治疗、追踪观察，较危重者按照应急预案立即采取相应的急救措施，同时向相关部门报告。其他：研究者应当加强沟通、协调，及时解决有关问题。要通过沟通和交流让受试者理解临床试验，了解试验的整个过程，达到完全知情。要与同事进行充分的沟通交流，包括研究团队中的所有人员以及相关辅助科室，以便更好地协作。要避免中途断药、标
25、本无人接管、结果丢失等，避免直接影响新药的临床研究。 结语建立药物临床试验部门的目的是快捷、高效、优质地完成临床试验及监察工作，使受试药物通过国家有关部门审评，获得新药证书和生产批件，将研制的药物推向市场、服务社会、创造财富5。在临床试验过程中，加强受试者教育，提高受试者的试验依从性，完善监察员的培训，强化研究者及监察员的职责，是保证临床试验质量的关键。作者简介：凌柏，男，主管药师，主要研究方向为临床药学，（电子信箱）92 qq. com；张婷，女，主任药师，主要研究方向为临床药学，本文通讯作者，(电话)55 5。参考文献： 马凤余，聂久胜，章登飞 . 实施 GP管理规范存在的问题与对策探讨j
26、. 中国药业，26，5（5）： .2 田少雷，邵庆翔. 药物临床试验与GP实用指南M. 第2版. 北京：北京大学医学出版社，2： . 刘 川. 药物临床试验方法学M. 北京：化学工业出版社，2： ，22 25. 陈 亮 . 我院药物临床试验监查工作实例j. 中国药业，2，9（）：5.5 王妙新 . 药物临床试验团队运作模式分析j. 中国药业，22，2（）：2 .(收稿日期：21911；修回日期：21121)食品药品监管 药物临床试验质量影响因素分析及保障措施作者： 凌柏， 张婷作者单位： 江苏省盐城市第一人民医院药剂科,江苏 盐城,224001刊名： 中国药业英文刊名： China Pharmaceuticals年，卷(期)： 2014(12)参考文献(5条)1.马凤余;聂久胜;章登飞 实施 GCP 管理规范存在的问题与对策探讨 2006(05)2.田少雷;邵庆翔 药物临床试验与 GCP 实用指南 20103.刘川 药物临床试验方法学 20114.陈亮 我院药物临床试验监查工作实例 2010(10)5.王妙新 药物临床试验团队运作模式分析 2012(18)引用本文格式：凌柏.张婷 药物临床试验质量影响因素分析及保障措施期刊论文-中国药业 2014(12)
