1、1,环境与健康关系-1 Living in the environment,环境卫生学系 周宏伟 61648327 ,2,一、“环境”的不同理解,3,内环境与外环境 (Inner versus outer environment),4,Three barriers between inner and outer environment,SkinGastrointestinal (GI) tractLung,5,三大途径特征,6,个人环境与外在环境 Personal versus ambient environment,Personal environment: the one over whi
2、ch they have control. Ambient (outdoor) and working environment, over which they may have essentially no control. The personal environment, influenced by hygiene, diet, sexual practices, exercise, use of tobacco, drugs and alcohol and frequency of medical chekups, often has much more, if not a domin
3、ating, influence on human well-being.,7,Relative importance of various causes of cancer, US,8,The gaseous, liquid, and solid environments,人,空气,水,土壤,食物,9,The chemical, biological, physical, and socioeconomic environments,Chemical: Toxic wastes and pesticides in the general environment Chemicals used
4、in the home and in industrial operations Preservatives used in foods. Pops, primary and secondary pollutants,Ten chemicals of major public health concern（WHO）,Air pollution Arsenic Asbestos Benzene Cadmium Dioxin and dioxin-like substances Inadequate or excess fluoride Lead Mercury Highly hazardous
5、pesticides,10,11,Biological: various disease organisms present in food and water; Be transmitted by insects and animals; Be transmitted by person-to-person contact,12,Physical Injuries and deaths caused by accidents Excessive noise Heat Cold Ionizing and nonionizing radiations,13,Socioeconomic,14,二、
6、自然环境、生态系统 与健康,15,什么是生态系统？ 什么是食物链？ 生态与人类健康有什么关系？,16,自然环境,（大气圈、岩石圈、水圈、生物圈）,17, 生物圈：生物生存的地球表层。范围：12km深地壳、海洋及15km以内的地表大气层,18,生态系统,个体(individual)种群(population)群落(community)生态系(ecosystem),19,生态系统： 在一定空间范围内，由生物群落及其环境组成，借助于各种功能流（物质流、能量流、物种流和信息流）所联结的稳态系统。 Community of different species interacting with one a
7、nother and with the chemical and physical factors making up its nonliving environment.,20,生态系统的功能,化学物质流 can be recycled many times in an ecosystem 能量流 flow through an ecosystem once, not recycled,生态系统健康,生态系统健康(ecosystem health)是指具有活力、结构稳定和自调节能力的生态系统，是生态系统的综合特性。 活力指生态系统的功能性，包括维持系统本身复杂特性的功能和为人类的服务功能；
8、结构稳定指具有平衡、完整的生物群落，多样的生物种群； 生态系统自调节功能主要靠其反馈作用，通过正、负反馈相互作用和转化，在受胁迫时出现维持系统的正常结构和功能，保证系统达到一定的稳态。,22,23,24,Niche 生态位,生态学中的一个概念，指物种在生物群落或生态系统中的地位和角色。它具有空间和功能多重含义。这就是说，如果某一生物种群的生态位一旦确定，其就只能生活在确定环境条件的范围内，也只能利用特定的资源，甚至只能在适宜时间里在这一环境中出现。,25,食物链和食物网,Food Chain: 一种生物以另一种生物为食物，后者再被第三种生物作为食物，彼此以食物链接起来的锁链关系。 （在生态系统
9、中不同营养级的生物逐级被吞食以满足生存需要而建立起来的链锁关系，称食物链。其本质是生物通过食物链使物质和能量在生物种群间得以循环和流动。） The sequence of organisms, each of which is a source of food for the next, is called a food chain. It determines how energy and nutrients move from one organism to another through an ecosystem.,26,优势种与关键种,27,标志种(Indicator species)
10、,Trophic level,28,生物富集/放大(Bioaccumulation),环境中某些污染物含量在生物体之间沿着食物链逐级增高，使生物体内浓度超过环境中浓度。,29,污染物在环境中被富集的条件:环境化学物质易为各种生物体吸收 进入生物体的环境化学物质较难分解和排泄 在生物富集过程中多通过食物链进行 污染物在生物体内富集和逐渐积累时，尚不会对该生物造成致命性的损害,30,三、环境与人的相互作用,31,剂量效（反）应关系 Dose-response (effect) relationship,剂量：进入机体的有害物质的数量。实际应用时常采用暴露剂量。 Dose-response rela
11、tionship: the relationship between the dose and the proportion of individuals in an exposed group that demonstrate a defined effect.,32,Dose-effect relationship,The relationship between the dose and severity of a health effect in an individual (or a typical person in the population).,33,三种化合物的剂量反应关系
12、,有阈值化合物无阈值化合物必需微量元素J curve,34,暴露间隔时间影响半减期影响 NOAEL,作用时间与蓄积效应,物质在体内蓄积的量与其摄入量、生物半减期和暴露时间有密切关系。 暴露量大、生物半减期长、暴露时间长，在体内蓄积量大，易发生慢性中毒。 对于具体某毒物来说，暴露浓度相对稳定、生物半减期为一常数，这时是否发生慢性中毒就取决于暴露时间。,作用时间与蓄积效应,功能蓄积(functional accumulation): 功能受损的累加（体内毒物量未见增加，但对机体的功能损伤作用累加）。 耐受性（解毒酶活性的诱导、代谢与排泄加速）。,健康效应谱和敏感人群,（一）健康效应谱（spectr
13、um of health effect）：指人群暴露于环境污染物时产生的不良反应在性质、程度和范围上所表现出的征象。它反映了环境污染引起的健康危害在人群中的分布情况。,39,生理反应的异常变动,机体代偿状态,生理反应正常范围内的变动,患 病,死亡,作 用 强 度,预防医生,临床医生,人群健康效应谱,受影响人群的比例,预防医学工作一个很重要的任务就是发现代偿状态（临床前期-preclinical phase）的早期敏感指标。 很多慢性疾病、传染病、地方病、职业病、公害病等在代偿状态时早期发现，对于预防这类疾病的发生非常重要。,41,人群易感性,易感人群vs 高危人群,易受环境有害因素影响的人群，
14、称为易感（敏感）人群 susceptive group 高危（险）人群（high risk group）： 敏感人群和高暴露人群。 如吸烟者是肺癌的高危人群；交通警察是汽车废气和铅危害的高危人群。,42,43,影响易感性的原因,机体对环境有害因素的反应，与人的健康状况、生理机能状态，以及遗传因素（易感基因）等有关。 一般说来，老、弱、病、幼和特殊体质者对环境污染物较为敏感。 如1952年伦敦烟雾事件期间，年龄在45岁以上的居民死亡人数为平时的3倍，1岁以下婴儿死亡数比平时也增加了1倍，在4000名死亡者中，80以上患有心脏或呼吸系统疾患,44,影响易感性的原因,遗传因素 敏感人群对环境污染物敏
15、感性异常增高，最重要的原因是基因对毒物危害易感性高（环境易感基因）。环境应答基因（environmental response gene）: 对环境因素的作用产生应答反应有关的基因。,如：先天性缺乏1-抗胰蛋白酶的个体，对刺激性气体非常敏感，易造成肺的损伤； 红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)缺陷者，对硝基苯类化合物及多种氧化物的损害异常敏感； 显性慢性乙酰化状态，在白种人和黑种人中约占60%,而在东方人中仅占1020%，由于该类个体乙酰化作用慢而增加芳香胺化合物诱导的膀胱癌发生的危险度。,45,表2-2 已知的易感基因多
16、态性及其环境暴露相关疾病,环境基因组计划简介：,1997年10月美国国家环境卫生科学研究所（National Institute of Environment Health Sciences，NIEHS）提出环境基因组计划（Environmental Genome Project，EGP），拟在美国人口中寻找环境相关疾病的遗传基因的多态性（gene polymorphisms）。收集、分析和确定200多个环境疾病易感基因。,拟研究的环境相关疾病和缺陷有7类：,1 癌症：肺癌、膀胱癌、乳腺癌及前列腺癌 2 呼吸系统疾病：哮喘、纤维囊性肿 3 退行性神经系统疾病：早老性痴呆、帕金森综合征、肌萎缩内
17、侧硬化症 4 发育紊乱：智力低下、注意力缺陷-多动症 5 先天缺陷：口面裂 6 生殖功能缺陷：不育、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟 7 自身免疫疾病：全身性红斑狼疮、多发性硬化症,提出的需鉴定的十类基因：,DNA修复基因 外源化合物代谢及解毒基因 激素代谢基因 信号转导基因 受体基因 免疫和炎症反应调节基因 参与氧化过程的基因 营养因素调节基因 细胞周期基因 细胞死亡控制基因,Welcome to the NIEHS SNPs Program,The NIEHS Environmental Genome Project is a multi-disciplinary, collaborat
18、ive effort focused on examining the relationships between environmental exposures, inter-individual sequence variation in human genes and disease risk in U.S. populations. The NIEHS SNPs Program at the University of Washington (UW) targets the systematic identification and genotyping of single nucle
19、otide polymorphisms (SNPs) in environmental response genes and has been expanded genome-wide, as described below (Phase 2).,50,Welcome to the NIEHS SNPs Program,Phase 1 - Candidate Gene Resequencing (completed) Phase 1 of the NIEHS SNPs program at UW focused on the targeted resequencing (typically a
20、ll promotor, intronic and exonic regions) of 647 candidate genes involved in apoptosis, cell cycle control, DNA repair, drug metabolism, oxidative stress and many other medically and biologically important pathways (see links under Pathway Image Maps in the navigation menu on the left). NIEHS SNPs a
21、re available in the national database resource, dbSNP.,51,Welcome to the NIEHS SNPs Program,Phase 2 - Exome Sequencing (in progress) To greatly expand the set of variant data within candidate genes and across the entire gene coding region, second-generation DNA sequencing technology is being used. P
22、hase 2 of the NIEHS SNPs program at UW will comprehensively scan all gene-coding regions (i.e., the exome) on the NIEHS reference panel of 95 individuals from diverse U.S. populations (i.e., EGP - Panel 2). All variation data are uploaded to the NIEHS SNPs Exome Variant Server, from which investigat
23、ors can access summary data of all coding variation and the uniquely aligned read data with the ability to interrogate any position within an exon.,52,Polymorphism Analysis,For Phase 1, automated DNA sequencing was used to identify and genotype SNPs in human candidate genes (see PolyPhred). Candidat
24、e genes were sequenced to identify common sequence variation for functional analysis and population-based studies. Candidate genes were formerly sequenced across a panel of 90 individuals representative of the U.S. population (see Sample Population Descriptions Panel 1). For Phase 1, a subset of can
25、didate genes were sequenced across a panel of 95 individuals of known ethniticies (see Sample Population Descriptions Panel 2). All SNPs have been identified using only high quality sequence data (Q 25) and each SNP reported from the NIEHS SNPs program has been confirmed in multiple individuals and/
26、or in multiple reactions.,53,Polymorphism Analysis,For Phase 2 exome sequencing, all variants are identified using an analysis pipeline consisting of various quality controls and genotyping software from the Genome Analysis ToolKit (GATK). The Unified Genotyper software (GATK) provides variant ident
27、ification, quality control and filtering to arrive at a final exome variant dataset. Only variants within the exome target are genotyped. Variants and coverage are analyzed, and final datasets are stored in the NIEHS Exome Variant Server. Panel 2 is currently being used for the Phase 2 exome sequenc
28、ing.,54,55,环境因素的联合作用,1.相加作用：多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和 2+3=5 2.协同作用：多种化学物同时存在时的毒效应超过各化学物分别作用时毒效应的总和 2+3=10 3.加强作用：一种化学物对某一器官或系统无毒作用，但与另一种化学物同时作用时使其毒作用增强 0+2=10 4.拮抗作用：多种化学物同时存在时的毒效应小于各化学物分别作用时毒效应的总和。其机制可以是功能拮抗、化学拮抗、配置拮抗或受体拮抗 2+3=4,任何一种化学物只要摄入足够大，进入途径异常，机体反应过强，都会对生物机体产生有害作用。 剂量是决定一种化学物毒性的最重要因素。,环
29、境流行病学,57,58,一般流行病学研究内容,疾病在时间、地点、不同人群中是怎样分布的？ 什么因素是该病的主要致病因素？ 怎样控制该病的流行？为了回答上述问题，人们通常采用描述、分析或实验的方法，从不同人群的发病率或死亡率的差异，探讨致病的因素及防治效果。,59,环境流行病学,不仅研究疾病的分布规律，而且还更经常地研究疾病前的状态，即包括无异常（健康），微弱的功能改变、疾病的前期（亚临床状态）等各种健康状况，揭示环境污染的健康效应。 研究的暴露因素主要是理化因素。 已知暴露因素，研究其对健康的影响。 出现健康异常，追究引起异常的暴露因素。 研究的最终目的是为消除污染，改造环境，保护居民健康。,
30、60,环境暴露健康效应二者关系,研究内容,61,暴露(Exposure)：,人体接触某一有害环境因素的过程。某一个体接触了一定浓度的某种环境物质并达到一定的接触时间，该过程叫暴露。包括先天、后天获得的因素以及社会经济等。,62,暴露分类：,外剂量(external dose)； 广义：实际存在于环境中的有害因子的量； 狭义：外环境中的有害因子进入体内的量，即摄入量； 内剂量(internal dose); 进入体内的物质实际上被机体组织吸收的量。生物有效剂量(biologically effective dose)。,63,暴露测量,调查对受试者的理化测量对环境的理化测量,64,健康效应测量,
31、健康效应的多层次性和多类型 性(健康效应谱)选取适当的调查对象和健康效应指标（敏感和特异的指标），以出现轻微生理生化代谢改变的指标为评价依据。健康效应测量的内容主要包括疾病率的测量及生化和生理功能测量。,65,健康效应测量,健康效应测量的对象1、高危人群可用小样本的特定人群;2、采用抽样调查的方法确定人群数量。 一个困难的工作：对照人群,66,暴露与健康效应评价,以暴露与健康效应测量的结果，采用正确的流行病学和卫生统计学的方法进行分析，作出健康效应评价及暴露与健康效应关系的评价。应注意克服混杂因素的影响混杂因素：当研究暴露于某一因素与病症的关系时，由于受到一个或多个既与病症有制约关系，又与暴露
32、因素密切相关的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的因素与病症的联系，这些因素称为混杂因素。,67,生物标志（biomarker),生物标志：生物体内发生的与发病机制有关联的关键事件的指示物，是机体由于接触各种环境因子所引起的机体器官、细胞、亚细胞的生化、生理、免疫和遗传等可以测定的变化。暴露生物标志(biomarker of exposure) 效应生物标志(biomarker of effect) 易感性生物标志(biomarker of susceptibility),68,69,如何选择生物标志物,（1）具有一定的敏感性，生物标志的敏感性应高于一般生物检测指标； （2）具备一定的特异性；
33、 （3）反应要有一定的稳定时间，同时要快速； （4）在分子和生化水平上的效应（效应生物标志物）与高级生物学水平上的效应（如生长、繁殖）联系在一起； （5）具有一定野外应用价值； （6）要求选取对受试生物损害较小的指标，技术易于掌握； （7）重复性和个体差异在可控范围。,70,生物标志物的应用,1、暴露的精确测量； 2、早期生物效应的显示； 3、宿主易感性的判定； 4、通过生物标志物的研究可以阐明各种污染物的作用机理，确定各种污染物与生物体之间已发生的相互作用； 5、生物标志检检测是有毒污染物的监督和管理、环境质量的监测和评价的有效工具； 6、生物标志物的检测还是风险评价的有效工具。,71,环境
34、毒理学,72,研究内容和主要任务,对未知毒性效应的化合物或环境因素，研究其毒作用大小、蓄积性、作用的靶器官和组织等基本毒理学特征，以及对其致畸、致癌、致突变性作出评价； 对特定的环境污染物或因素，研究其剂量反应关系，为卫生基准的制定及环境危险度评价提供依据； 毒作用机制研究，探索环境污染物或因素在机体反应中出现的特异、敏感的测试指标，即生物标志，为环境流行病学调查提供新的手段； 对已造成健康危害，并通过环境流行病学调查提出的可疑致病因素，建立动物模型予以证实，确定病因； 应用于环境生物监测。,73,环境化学物的体内过程,75,一、环境污染物的吸收,1. 消化道：水与食物中的有害物质 主要经小肠
35、吸收，脂溶性物质较快 扩散方式为主，也可经载体 可在肠肝循环过程中反复被吸收 消化道内酶和菌群的生物转化 胃肠道内容物多少、排空时间、蠕动状况,76,肺泡总表观面积大，壁薄， 毛细血管丰富：吸收迅速，仅次于静脉注射 不经肝，直接进入大循环 进入部位越深，扩散面积越大，停留时间越长，机体的吸收量越大。肺泡/血液浓度(分压)差大，吸收快 血/气分配系数大，易吸收入血 颗粒大小、分散度、溶解度 活动强度、肺通气量 环境气象因素,特点,影响因素,2. 呼吸道：气体、蒸汽、气溶胶、颗粒物,77,3. 皮肤吸收 一般而言，经皮肤吸收较为困难； 高脂溶性物质，如杀虫剂等。,78,其它,毒理学实验中有时采用腹
36、腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。,79,环境污染物在体内的分布（distribution),分布：环境污染物通过吸收后，随血液和淋巴液分散到全身各组织的过程分布不均匀器官或组织血流量大，灌注速率高，如肝脏化学物与器官亲和力：90%铅盐沉积在骨骼屏障作用(血脑、胎盘、血眼、血睾)：甲基汞易通过血脑和胎盘屏障,80,（二）贮存（Storage）,一方面通过减少到达作用部位的毒物量，对急性中毒有保护作用；另一方面又为体内提供毒物来源，具有潜在危害。靶部位：污染物在其贮存部位就是毒物直接作用部位，该部位称为靶部位，即靶组织或靶器官。如甲基汞积聚于脑，百草枯积聚于肺引起病变。,81,贮存库 有的部位化
37、学物含量虽高，但未显示中毒效应。这些部位称为贮存库(Storage depot)。如铅在骨骼积蓄，但主要损伤软组织。 血浆蛋白(白蛋白为主)是暂时贮存库肝、肾、脂肪组织是多数污染物的贮存库蓄积物质蓄积：进入机体的污染物或其代谢产物，不能完全排出而逐渐蓄积于体内功能蓄积：毒物进入体内后，用现代检测技术不能发现其在体内有明显贮留，但由该物质引起的功能改变却逐渐累积，导致机体对该毒物的反应性增强,82,(三)环境污染物在体内的生物转化,Biotransformation,生物转化：进入机体的环境化学物，在生物体内经过一系列的生物化学变化并形成其衍生物的过程。其所形成的衍生物称为代谢物。,83,生物转
38、化主要在肝进行。 肾、胃、胃肠道、胎盘、皮肤等组织器官也有一定的生物转化能力。 肠道菌群在某些环境污染物的生物转化过程中起着重要的作用。 各组织器官的生物转化酶在细胞内主要分布于内质网（微粒体）或胞质中，在线粒体、细胞核以及溶酶体中的分布较少。,84,生物转化主要包括氧化、还原、水解和结合四种反应类型。前三类统称为I相反应，结合称为II相反应。 通过I相反应，化学物分子上出现一个极性反应基团，可使其易溶于水，并可进行II相反应。,85,I相反应,氧化反应： 细胞色素P450酶，是最重要的代谢酶。体内约80的化学物代谢反应与其有关。 局限于微粒体内； 肝脏的P450活性非常高，其它脏器的活性仅为
39、其1/51/30; 有许多分子类型； 氧化脂溶性底物；专一性极低。 黄素单加氧酶、前列腺素H合成酶、醇脱氢酶、醛脱氢酶,86,第二阶段反应(II相反应)：结合反应,II相结合反应（Conjugative reaction）,II相反应生成易于从体内排泄的水溶性结合产物。是外源物与内源物结合的过程。结合反应主要在肝脏进行，其次是肾，在肺、脑、肠、脾中也可进行。,87,生物活化作用(bioactivation)经过生物转化，环境污染物毒物增强如对硫磷，乐果；苯并(a)芘、芳香胺,生物解毒作用(detoxication)经过体内的转化，环境污染物毒性降低如大多数毒物,88,影响生物转化的因素,个体差
40、异与基因多态性代谢酶的抑制和诱导营养状况年龄、性别,89,(四)环境污染物的排泄,经肾随尿排出：主要途径,污染物或其代谢物,肾小球被动过滤,肾小管,解离、水溶性,未解离、脂溶性,被动,扩散,尿,重吸收入血,不易排除,90,经肝、胆通过肠道随粪便排出,肝脏生物转化 代谢物,肝细胞,胆 汁,肠 道,随粪排出,肠肝循环,脂溶性高,91,经呼吸道排出气态或挥发性物质(CO、SO2、HS、C4H6)可经肺呼出以下因素可加速排出 血中溶解度低 肺泡分压小：移至空气新鲜环境 肺通气量大,92,其他毛发、唾液、乳汁、月经生物监测指标(生物标记物)血液、尿液、呼出气、毛发及脂肪组织等生物样品中某些化学物或其代谢产物的含量，可作为评价体内该化学物量的生物检测指标。,南方医科大学公共卫生与热带医学学院 环境卫生学系 周宏伟 ,93,小节,环境的不同理解生态与健康环境污染物作用于机体的一般特征环境流行病学与环境毒理学,南方医科大学公共卫生与热带医学学院 环境卫生学系 周宏伟 ,94,谢谢,
