1、细菌耐药新时代 与抗菌药物合理使用,目录,细菌种类&耐药变迁新时代,抗菌药物的合理使用,3,新时代的思考,1,2,3,细菌耐药忧虑、困惑、挑战！,耐药菌和耐药性病原微生物增加,过去100年经历细菌耐药的三个阶段19401960：青霉素时代链球菌和葡萄球菌的耐药性70年代：头孢菌素时代革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药90年代：糖肽类时代革兰阳性菌耐药问题的再次出现MRSA、肠球菌,厚 德,博 爱,精 医,卓 越,对所有抗生素耐药,精 医 卓 越, PDR ( 泛耐药),非MDR,MDR,XDR,PDR,厚 德,博 爱 Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008
2、;41:848-54.,耐药特征的定义 MDR (多重耐药)对 3类抗生素耐药 XDR (广泛耐药)对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗生素耐药,超级细菌 ES-KAPEE：肠球菌 VRES：金黄色葡萄球菌（MRSA VISA hVISA）K：克雷伯菌属 CRKA：鲍曼不动杆菌 CRAB PDRABP：铜绿假单胞菌 CRPA PDRPAE：肠杆菌 CRE,产超广谱-内酰 胺酶(ESBL)细菌铜绿假单胞菌不动杆菌属,厚 德,博 爱,精 医,卓 越,厚 德,博 爱,精 医,卓 越,10年内不会有对NDM-1有效的新的抗生素出现,担心！忧虑 ！ NDM-1 多重抗药性细菌：一旦在全球散播抗生素
3、作废的时期将拉开序幕！,厚 德,博 爱,精 医,卓 越,细菌种类&耐药变迁新时代 耐药高发，超级细菌出现，进入新时代 ,2012年中国CHINET细菌耐药性监测 非发酵菌、肠杆菌科细菌是主要的感染致病菌,2012年13所综合性医院、2所儿童医院全年菌株数剔除同一患者相同部位的重复菌株以及呼吸道、伤口等标本中的凝固酶阴性葡萄球菌后共72397株。,革兰阳性菌,革兰阴性菌,革兰阴性菌中以非发酵菌和肠杆菌科细菌为主,分离菌占革兰阴性菌比例（%）,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,中国13家大型教学医院HAP临床调查显示 非发酵菌所占比例高,多中心、前瞻性研究，人选2008年8月至2010年1
4、2月国内13家大型教学医院呼吸科病房和呼吸科监护病房(RICU)所有确诊为HAP的患者。探讨我国HAP的临床与致病微生物特点，为临床合理治疗提供依据。,刘又宁,等.中华结核与呼吸杂志.2012,35(10):739-746.,非发酵菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升,耐药率（%）,08年-11年中国CHINET细菌耐药性监测 不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率,肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升,耐药率（%）,08年-12年中国CHINET细菌耐药性监测 肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率,08-12年中国CHINET细菌耐药性监测,超级细菌的出现 细菌耐药已成为全球关注的焦点,超级细菌：对大多
5、数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。 目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPE”,陈代杰.细菌耐药性21世纪全球关注的热点。2010；31（11）,耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌已出现暴发流行,耐碳青霉烯类药物的肠杆菌科细菌（CRE）已在很多国家出现和报道。我国局部地区也已报道CRE的暴发流行1。,美国疾控中心指出，CRE感染者死亡率高达50%2。除了对-内酰胺类/碳青霉烯类抗菌药物耐药，CRE同时携带其他耐药机制，也对其它抗菌药物耐药。临床治疗CRE感染面临极大困难2。,2013年中国CRE流行病学和防控策略专家共识 2012年美国耐碳青霉烯类肠杆菌管理指南,CRE暴发流行国外,国外CRE发
6、生率,超过半数耐药细菌为 产碳青霉烯酶的菌株 55%碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREc）产碳青霉烯酶 72%碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKp）产碳青霉烯酶,数据来源于2007-2009年的SENTRY细菌耐药监测，从美国30个中心、欧洲10个中心和拉丁美洲43个中心收集了10,432株大肠埃希菌和5,516株克雷伯菌,Castanheira M. J Antimicrob Chemother. 2011;66(6):1409-1411.,肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药机制,郑瑞,王玉明等. 现代检验医学杂志. 2012,2: 7-14.,将抗菌药物排出到菌体外，降低细菌细胞内的药物浓度，减弱抗
7、菌药物的抗菌作用,导致药物进入细菌细胞内的数量降低,使碳青霉烯类药物的MIC升高,CRE感染病死率增加,一项对照研究显示， CRKp感染增加住院期间病死率1,Correa L. BMC Infect Dis. 2013 ;13:80. Hussein K. J Hosp Infect. 2013 ;83(4):307-13.,一项菌血症的回顾性病例对照研究显示， CRKp组30天病死率明显高于CSKp组2,P=0.01,碳青霉烯类抗生素使用的思考,非发酵菌 非发酵菌对碳青霉烯类抗生素耐药率较高，且临床上某些细菌对碳青霉烯天然耐药，如嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌科细菌 对碳青霉烯类抗生素耐药率快速增加
8、,头孢哌酮/舒巴坦可兼顾肠杆菌与非发酵菌， 适合作为经验性治疗的一线选择,郑韧，浙江中西医结合杂志, 2009 年06月14日,肠杆菌科细菌与非发酵菌对舒普深的耐药率仍低于30%,耐药率（%）,2012年中国CHINET细菌耐药性监测 肠杆菌科细菌及不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,卫生部84号令指出： 耐药率超过30%的抗菌药物，应当及时将预警信息通报本机构医务人员； 超过40%的抗菌药物，应当慎重经验用药。,目录,细菌种类&耐药变迁新时代,抗菌药物的合理使用,3,新时代的思考,1,2,新时代的思考,感染领域新热点,“碳青霉烯暴露”的定义,“碳
9、青霉烯暴露”的影响,新时代下对碳青霉烯类药物的 策略性使用、保护性使用,“碳青霉烯暴露”（Carbapenem Exposure） 感染领域新定义,既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南多项研究显示碳青霉烯暴露是诱发高度耐药细菌的独立危险因素,Infection Control and Hospital Epidemiology. 2011, vol. 32, no. 9,碳青霉烯诱发CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）,碳青霉烯的使用： 增加铜绿假单胞菌肠道定植导致内源性感染 筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA（耐碳青霉烯铜绿菌）感染风险,碳青霉烯
10、类暴露 显著增加鲍曼不动杆菌耐药的风险,多变量分析：既往应用碳青霉烯类抗生素显著增加耐碳青霉烯类不动杆菌（CRAB）感染风险（OR=14.8，95% CI 2.76-79.5，P=0.002)，而既往使用头孢菌素类与CRAB感染没有显著相关性（OR=1.85，95% CI 0.61-5.61，p=0.27）,Kim YJ. J Korean Med Sci. 2012 May;27(5):471-5.,OR,既往应用抗生素发生CRAB的风险比（OR）,P=0.27,P=0.002,碳青霉烯筛选或诱导SM （嗜麦芽窄食单胞菌）,碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子,碳青霉烯暴露后
11、对个体生态的影响,菌群失衡导致疾病筛选诱导出高耐药的菌种如CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）、CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌） 、MDR-SM（多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌）这些高耐药细菌定植，感染，播散，带来严重的危害 这10年来耐药变迁正说明了这一点耐药新时代细菌发生了改变，治疗方案也应因顺作出调整， 策略性保护性使用碳青霉烯类。,经验性初始治疗的最佳选择流程图,成为最佳选择的考虑因素,病原菌评估,革兰氏(+)或(-)？,耐药性评估,肠杆菌或非发酵菌？,肠杆菌是否产ESBLs、AmpC?,非发酵菌的耐药情况？,ESBLs(超广谱 -内酰胺酶)、AmpC(AmpC内酰胺酶),碳青霉烯类是否适
12、合作为经验性治疗用药,病原菌判断 为革兰氏(-),ESBLs(-)、AmpC(-),ESBLs(+),AmpC(+),碳青霉烯耐药,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽,碳青霉烯耐药率,ESBLs(超广谱 -内酰胺酶)、AmpC(AmpC内酰胺酶),耐药率4.4%-6.3%,耐药率 44.2%-45.1%,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,碳青霉烯治疗有效的可能致病菌,肠杆菌科：很少碳青霉烯耐药 碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌 碳青霉烯敏感的不动杆菌 敏感的革兰阳性菌,碳青霉烯策略性使用的思考,初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，选择药物强调个体化 治疗无效后经验性替换：
13、充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌在临床的快速增加 目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌筛选压力,经验性治疗， 是否有较碳青霉烯类 更佳的选择？,目录,细菌种类&耐药变迁新时代,抗菌药物的合理使用,3,新时代的思考,1,2,卫生部84号令发布 抗菌药物临床管理办法,抗菌药物临床应用实行分级管理 分为非限制使用级，限制使用级和特殊使用级,非限制使用级,经长期临床应用证明安全、有效对细菌耐药性影响较小价格相对较低,经长期临床应用证明安全、有效对细菌耐药性影响较大或者价格相对较高的,具有以下情形之一的抗菌药物： 1.具有明显或者严重不
14、良反应，不宜随意使用的抗菌药物； 2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物； 3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物； 4.价格昂贵的抗菌药物。,限制使用级,特殊使用级,卫生部84号令第六条 抗菌药物临床应用实行分级管理。 根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级 抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。,不同资格的医师处方权不同,授予特殊使用级抗菌药物处方权,授予非限制使用级抗菌药物处方权,经培训并考核合格后，方可获得抗菌药物调剂资格,授予限制使用级抗菌药物处方权,医疗机构应当根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物,临床微生物标本
15、检测结果未出具前，医疗机构可以根据当地和本机构细菌耐药监测情况经验选用抗菌药物 临床微生物标本检测结果出具后根据检测结果进行相应调整,医疗机构应当开展细菌耐药监测工作，建立细菌耐药预警机制， 并采取下列相应措施,舒普深属于限制使用级抗菌药物,卫生部抗菌药物分级管理目录(2011征求意见版),2012CHINET数据显示 舒普深是唯一总体耐药率低于40%的药物,经验性用药最佳选择,2012年中国CHINET细菌耐药性监测,耐药率超过40%，应当慎重经验用药； 超过50%，应当参照药敏试验结果选用,22964株大肠埃希菌对 常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌
16、耐药监测(In press),8998株产ESBL大肠埃希菌 对常见抗菌药物的耐药率,Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测(In press),耐药率(%),14485株肺炎克雷伯菌对常见抗菌药物的耐药率,Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测(In press),耐药率(%),14533株铜绿假单胞菌对 常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测(In press),18359株鲍曼不动杆菌对 常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测(In press),3771株嗜麦芽窄食单胞菌对 常见抗菌
17、药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测(In press),头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对 非发酵菌不同MIC值时%TMIC,耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L,从头孢哌酮舒巴坦不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC计算结果看，；3gq6h在敏感时%TMIC=225%，远远高于细菌的MIC。对中敏的细菌（MIC48、MIC32）TMIC占到给药间隔的百分比可以达到75%-109%；而3gq8h在细菌中敏状态（MIC48）时%TMIC为56%,头孢哌酮/舒巴坦(2:1） q8h,疗程14天治疗鲍曼不
18、动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12),舒普深3gQ8h或3gQ6h 可以保证更好的临床疗效,TMIC90(%),舒普深推荐剂量3g Q8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效,舒普深推荐剂量3g Q6h，细菌 清除率在耐药时也可取得疗效,舒普深的不良反应发生率低，安全可靠,包括1200余例病人的临床试验证实，舒普深不良反应发生率较低，耐受性好，中途停药率低。,不良反应发生率为4.3*,*最常见的副作用：腹泻、皮疹和发热,中途停药率为2,舒普深抗菌谱广， 覆盖主要革兰阴性菌和革兰阳性菌,注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书,舒普深在多种组织、体液中浓度高,舒普深适用于治疗 由敏感
19、菌所引起的下列感染,1)上、下呼吸道感染； 2)上、下泌尿道感染； 3)腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染； 4)败血症； 5)脑膜炎； 6)皮肤和软组织感染； 7)骨骼和关节感染； 8)盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖道感染。,舒普深（头孢哌酮/舒巴坦钠）说明书,舒普深对各种院内感染均达到很高的临床有效率,两组大规模非比较性多中心临床研究结果证实了舒普深的治疗效果 临床有效率高达92%,舒普深对各种感染的有效率,临床有效率,感染部位（病例数）,舒普深与碳青霉烯类相比： 治疗鲍曼不动杆菌菌血症疗效相当,27/35,9/12,9/15,8/10,4/4,1/2,p=1.000,p=0.40
20、2,p=0.333,良好应答率（%）,治疗72小时的临床应答率比较,Jun Yong Choi et al.Yonsei Med J. 2006 February 28; 47(1): 6369.,一项回顾性研究，纳入47例鲍曼不动杆菌菌血症患者，其中35例接受头孢哌酮/舒巴坦治疗，12例接受亚胺培南/西司他丁治疗，比较患者的临床结局和死亡率。,舒普深与亚胺培南/西司他丁治疗 重症医院获得性肺炎疗效相近,两组临床疗效评价,患者例数,组间比较无显著差异 P0.05,严正. 抗感染药学.2004,1(2):79-81.,国内一项回顾性分析，共入组60例重症HAP患者，比较头孢哌酮，舒巴坦(舒普深)
21、与亚胺培南，西司他丁(泰能)对重症医院获得性肺炎(HAP)的疗效,权威指南、共识推荐 舒普深是临床经验性治疗G-的一线药物,2012中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识指出： 舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦,2012中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识指出： 嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药临床一线治疗药物为头孢哌酮/舒巴坦,61,中度、重度急性胆管炎首选抗菌药物,腹腔感染的首选抗生素之一,权威指南、共识推荐 舒普深作为临床经验性治疗G-的首选药物,ATS推荐的经验性抗生素治疗,Am J Respir Crit Care M
22、ed, 2005;171: 388416.,ATS：初始经验性抗生素治疗的选择 伴有MDR病原体感染高危因素的迟发性HAP、VAP和HCAP患者,可能存在的病原体：肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G杆菌MDR病原体 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+) 不动杆菌属 MRSA嗜肺军团菌,Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.,推荐的抗生素：抗假单胞菌头孢菌素或 抗假单胞菌碳青霉烯类或 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 抗假单胞菌氟喹诺酮类 或 氨基糖甙类 利奈唑胺 或万古霉素,亚太共识：初始经验性抗生素治疗
23、的选择 伴有MDR病原体感染高危因素的迟发性HAP患者,可能存在的病原体：肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G杆菌MDR病原体 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+) 不动杆菌属 MRSA嗜肺军团菌,推荐的抗生素：抗假单胞菌头孢菌素或 抗假单胞菌碳青霉烯类或 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂/- 氟喹诺酮类 或 氨基糖甙类 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦+氟喹诺酮类或氨基糖甙类+氨苄西林/舒巴坦或 氟喹诺酮类+氨基糖甙类 利奈唑胺 或万古霉素 阿奇霉素或氟喹诺酮,ARFID,Asian HAP Working Group. Am J Infect Co
24、ntrol 2008;36:S83-92.,舒普深为什么能保持敏感性？细菌耐药机制及概述,-内酰胺类抗生素,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制,抗生素的渗透障碍 12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生-内酰胺酶 80%,酶灭活作用图解,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制,被降解的药物,-内酰胺类抗菌素,-内酰胺酶,青霉素结合蛋白,对抗-内酰胺酶的策略, 研制对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类药物 -内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂的联合应用,舒普深独特的作用机制,舒普深(舒巴坦/头孢哌酮)是由-内酰胺酶的抑制剂-舒巴坦和三代头孢菌素-头孢哌酮组成的世界上第一个,也是目前唯一的三代头孢复方制剂。,-
25、内酰胺酶抑制剂的联合制剂,阿莫西林克拉维酸 替卡西林克拉维酸 哌拉西林三唑巴坦氨苄西林舒巴坦（优立新）头孢哌酮舒巴坦（舒普深）,酶抑制剂与-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制-内酰胺酶，酶抑制剂的的保护作用使-内酰胺环逃逸-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性,旺复，张婴元.使用抗感染治疗学.2004版.,1. 头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜,2. 酶抑制剂灭活b内酰胺酶,3. -内酰胺类与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用,舒普深应对MDR非发酵菌机制之一 灭活-内酰胺酶,舒普深应对MDR非发酵菌机制之二 多通道深入菌体,头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白(OprC、OprD2、Opr
26、E)，而碳青霉烯类主要通过OprD2,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深应对MDR非发酵菌机制之三 有效抑制外排,舒巴坦可使头孢哌酮对产AmpC酶和外排泵的铜绿假单胞菌的MIC是下降8倍,Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.,头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌,舒普深3.0 Q8H，增加临床疗效 较好的药物经济学 药物轮换策略 对CRAB、CRE、CRPA筛选压力小,CRAB治疗-含舒巴坦制剂
27、,对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,舒普深3g，q6h（4g舒巴坦）,相当于舒巴坦1g，q6h,头孢哌酮舒巴坦应对不动杆菌,舒巴坦对不动杆菌的高亲和力 对ESBLs、
28、VRE的抗生素选择性压力小 舒巴坦对染色体天然携带AmpC酶没有诱导性,CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.,嗜麦芽窄食单胞菌的药敏数据,2010年CHINET数据除对下表中所列药物进行监测外，其他药物如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶，以及碳青霉烯类药物均无数据。,中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年）,头孢哌酮/舒巴坦在目标治疗的地位,不动杆菌的首选 铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一 产ESBLs肠杆菌科细菌的最佳选择之一 嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一 重症患者混合感染的最佳选择,加强综合治疗措施, 去除病灶 排痰 引流 拔管 除异
29、物 营养支持 蛋白 能量 维生素 电解质 免疫支持 细胞免疫 体液免疫 重视基础疾病处理 维持体内微生态平衡肠泰口服液 (培养基) + 含菌制剂 (益生菌),抗生素实际上是一把双刃剑,往往强调：对敏感菌的杀灭或抑制（治疗作用）,这是相对的、暂时的,往往忽视：对耐药突变株的选择（致病作用）,这是必然的、永恒的,总结,耐药新时代下，G-菌种分布出现转变，非发酵菌比例日益增加。非发酵菌对舒普深的耐药率低于碳青霉烯类，低于30%。非发酵菌对碳青霉烯类药物的耐药率明显升高，且对嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药。舒普深属于限制级，而碳青霉烯类属特殊使用药物，对碳青霉烯类应策略性保护性使用。舒普深抗菌谱广，为众多指南与共识推荐，组织浓度高，安全性好，性价比高，是中重度院内感染经验性治疗的一线选择。,谢 谢,
