1、围产期解脲脲原体感染 与早产儿慢性肺部疾病,背景,支原体是一类没有细胞壁的原核微生物，解脲脲原体（Uu） 是12 种有致病性的支原体之一 上世纪60 年代末，人们便发现Uu是定植在人类泌尿生殖系统的常见微生物, 尤其在孕妇下生殖道中定植率更高 80 年代以后, 已表明Uu是引起围生期母婴感染的重要病原体 孕母Uu感染可导致胚胎发育停止、流产、早产，是早产儿慢性肺部疾病重要病因之一,解脲脲原体的生物群、血清型,解脲脲原体分为两个生物群(Biovar)和l4个血清型，这两个生物群可从表型和遗传上进行鉴定 Ureaplasma Parvum (命名为微小脲原体，Biovar 1/B群，包括血清型l、
2、3、6、l4) Ureaplasma urealyticum (Biovar 2/A群，包括血清型2、4、5、7-13，保留原来的名称中国微生态学杂志2004年4月第16卷第2期,妇女生殖道解脲脲原体感染现状及不良妊娠结局 妊娠期解脲脲原体感染对新生儿影响 新生儿解脲脲原体感染与BPD 新生儿解脲脲原体感染及合并BPD的治疗,2589例健康已婚女性宫颈解脲脲原体感染调查,2589例健康已婚女性（广东、湖南）子宫颈管分泌物（PCR和培养），Uu阳性例数为1530例，阳性率为59.1,中国医药指南2012.10（11）175,妊娠期妇女泌尿生殖道解脲脲支原体与人支原体感染调查 512例妊娠期妇女，
3、解脲脲支原体（Uu）和人支原体（Mh）感染培养和药敏检测分析 结果：512份 培养阳性率为45.1，其中单纯Uu阳性率为31.3，单纯Mh阳性率为6.3，Uu和Mh混合感染阳性率为7.6明岩（萧山一院 中华医院感染学杂志, 2010,The Prevalence of Vaginal Microorganisms in Pregnant Women with Preterm Labor and Preterm Birth,Seong Jin Choi ， Ann Lab Med 2012;32:194-200,Vaginal swab specimens from 126 pregnant w
4、omen with preterm labor解脲脲原体感染：62.7%,生殖道解脲支原体感染与胚胎停育和反复自然流产关联的meta分析,国内关于Uu感染对于胚胎停育和自然流产关联的研究文献始末时间为1994年4月2010年1月 最后共纳人meta分析文献21篇，总的研究对象为4165例 结论：妇女生殖道解脲支原体感染与胚胎停育和反复自然流产之间存在关联，其强度随着复发次数的增加而逐渐加强,中国计划生育学杂志2011年6月第l9卷第6期,宫颈解脲支原体感染与不良妊娠结局关系的MATA分析,收集国内公开发表的所有关于Uu感染与妊娠结局关系的研究，检索年限1991.1-2011.5 11研究结果
5、Uu+ 1952例 Uu- 3280例 结果：孕妇Uu感染可造成胎膜早破、早产、胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿肺炎、低出生体重儿、增加剖宫产率和产褥病率等不良妊娠结局李蔓 - 中国妇幼健康研究ISTIC, 2012,Detection of Ureaplasma urealyticum in second-trimester amniotic fluid by polymerase chain reaction correlates with subsequent preterm labor and delivery,254 无症状孕妇 孕15-17周 羊膜腔穿刺(PCR)监测UuUu+ 29
6、例 (11.4%) 发生早产 17 例 Uu+ (58.6%) 10例 Uu- 10 (4.4%) (P.0001) Uu+有早产史(20.7%) Uu- (2.7%) P=.0008孕中期羊膜腔穿刺监测Uu可以预测早产发生的风险J Infect Dis. 2003 Feb 1;187(3):518-21. Epub 2003 Jan 24,妊娠期解脲脲原体感染对新生儿影响,先天感染性肺炎 Congenital Pneumonia 血行感染 Bacteremia 中枢感染 Infections of the CNS 慢性肺部疾病 BPD 白细胞总数伴中性粒细胞数增加，CRP常正常,Congen
7、ital Pneumonia,Uu引起先天性肺炎的证据包括： 出生后14小时内羊水、羊膜、新生儿肺部（下气道分泌物）同时培养出UuObstet. Gynecol. 68:280282Sex. Transm. Dis. 10:294302 培养阳性的新生儿和胎盘，同时有肺炎和绒毛膜炎的组织学改变 Prenat. Diagn. 12:111117Pediatr. Infect. Dis. 5:S247S252,Congenital Pneumonia,培养阳性的患儿有呼吸窘迫的肺部症状Lancet ii:240245Acta Paediatr. 87:10751078 培养阳性的患儿胸片有典型的肺
8、炎表现Clin.Infect. Dis. 17(Suppl. 1):S122S130 免疫荧光、电镜技术在肺组织找到Uu Pediatr. Infect. Dis. 5:S247S252Pediatr.Infect. Dis. 4:538543 培养阳性的患儿有特异性的IgMPediatr. Infect. Dis. 4:538-543,Congenital Pneumonia,临床特点 羊膜早破、早产 出生24小时内NRDS表现或无呼吸窘迫症状 表面活性物质治疗效果欠佳 生后3-5天出现气急、需氧支持或频发呼吸暂停，听诊肺部很少啰音 胸片：间质性肺炎,胸片变化,Uu+ Day 1 胸片A,U
9、u- Day 1 胸片B,胸片变化,Uu+ Day 5 胸片A,Uu- Day 5 胸片B,胸片变化,Uu+ Day 10 胸片A,Uu- Day 10 胸片B,Bacteremia,Cassell 报道：气道分泌物Uu（+）的早产儿26%血培养Uu（+） Lancet ii: 1988 240245血培养阳性者常合并严重先天性肺炎伴肺动脉高压 Pediatrics 1989 83:7985.临床可以表现为WBC增高，中性粒细胞增高，核左移，部分病人类白血病反应Archives of Disease in Childhood 1995; 73: F37-F40,Infections of th
10、e CNS,八十年代以来，Uu导致的中枢感染在早产儿和足月儿均见个例报道 生后不久死亡的早产儿脑组织分离出Uu 一例新生儿脑脓肿中分离出Uu66例怀疑败血症的早产儿，6/66（9%）CSF Uu(+),未给于特殊治疗，未提及结局J Trop Pediatr 1999 45: 143-145,Perinatal Correlates of Ureaplasma urealyticum in Placenta Parenchyma of Singleton Pregnancies That End Before 28 weeks of Gestation,866例 28 周Uu感染者易发生 PPR
11、OM、早产、胎儿及孕母的炎症Uu阳性增加脑白质损伤、中度IVH的发生，进行性脑积水，但不增加早期新生儿死亡60% Uu阳性合并细菌感染Pediatrics. 2009 May ; 123(5): 13291336Uu阳性者3度以上IVH的发生增加2-3倍J Perinatol. 2008 Nov;28(11):759-65,Intrauterine infection with Ureaplasma species is associated with adverse neuromotor outcome at 1 and 2 years adjusted age in preterm inf
12、ants,114 例 23-33 周 羊水检测Uu： 67例阴性 47例阳性；生后24月PMA Bayley 发育量表（PDI）和神经系统检查 Results: Uu阳性者 PDI 评分低下 (OR 3.1, CI 1.3-7.1) 异常神经系统检查 (OR 4.8, CI 1.7-13.8)脑瘫发生率 (OR 4.8, CI 1.4-16.4) ts Conclusions: 羊水检测阳性者不良神经预后发生率高是否有中枢感染？J Perinat Med. 2009;37(1):72-8, 28周 下气道分泌物Uu培养 结果：Uu+ NRDS发生率下降，纠正胎龄36周仍需 氧支持（BPD）发生
13、率增加,Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F162F167,Maternal genital colonization with Ureaplasma urealyticum promotes preterm delivery: association of the respiratory colonization of premature infants with chronic lung disease and increased mortality,孕母阴道定植易发生早产 1500 g出生体重者有较高垂直传播率50% 呼吸道定植平均胎龄28
14、.5周，平均体重1135g，易发展为BPD（27%），增加死亡率Clin Infect Dis. 2004 Oct 15;39(8):1113-22,BPD,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2005, p. 757789,外周血白细胞总数和中性粒细胞数明显增加 类白血病反应,Archives of Disease in Childhood 1995; 73: F37-F40,Infection with Ureaplasma urealyticum: is there a specific clinical and radiological course
15、 in the preterm infant?,60例 30周 机械通气气道分泌物Uu阳性 羊膜早破 羊膜炎 自然分娩Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004 89 163-167,Infection with Ureaplasma urealyticum: is there a specific clinical and radiological course in the preterm infant?,早期WBC 中性粒细胞 早期对氧要求低，呼吸机MAP相对低Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004 89 163-167
16、,Infection with Ureaplasma urealyticum: is there a specific clinical and radiological course in the preterm infant?,撤机后24h再次上机 生后10天仍使用呼吸机，对氧要求高，呼吸机MAP相对高 较早有BPD表现Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004 89 163-167,Uu感染,Day 2 Day 14,Day 14,2004-2006年（本院） 144例胎龄32周羊膜早破、阴道分娩的早产儿 气道分泌物Uu-DNA检测 Uu+ 61例，阳性率
17、42.4 Uu定植而无任何症状者23例（37.7%），先天肺炎38例（26.4%）其中BPD6例（15.7%） WBC增高大于2.5*109 22例（最高8.7*109（57.9%），平均2周左右恢复正常,围生期Uu感染传播途径,宫内感染（垂直感染）： 上行感染：Uu 从宫颈或阴道上行感染羊膜、羊水及胎儿；血行感染：Uu 经母体血液由胎盘传播给胎儿 产时感染：由于Uu主要在女性下生殖道中定植, 故新生儿经阴道分娩时吸入感染Uu 水平或医源性传播：Sanchez 动态观察了新生儿生后Uu定植情况, 发现有少数新生儿出生时Uu 分离阴性, 出生后2 4 周转为阳性, 提示有水平或医源性传播的可能,
18、持续定植或感染positive specimens by culture or PCR throughout their hospitalization 早期暂时性定植或感染 at least 1 specimen positive by culture or PCR at 21 days of age with all subsequent specimens negative 晚期获得性感染 negative cultures and PCR specimens until day of age 21 with subsequent positive specimensPediatrics
19、 2002;110;45,Uu感染导致BPD的机理,Old BPD New BPD,相对较大早产儿 通气要求相对高 严重大气道损伤 间质及肺泡水肿 广泛小气道病变，过度通气和纤维化 肺动脉中层增生，有肺高压发生 呼吸机相关肺损伤,极低或超低体重儿 通气要求相对较低 大气道病变轻微 肺泡发育停止 小气道病变轻很少伴有肺炎症和纤维化 肺动脉病变少见 感染相关肺发育停止,BPD,From Embryology.ch,Old,New,BPD的诊断,BPD的诊断,我国多采用以下BPD诊断标准：机械通气的新生儿28d后仍依赖氧气且胸部线片有异常表现校正胎龄36周后仍需吸氧。极低出生体重儿多根据校正胎龄36
20、周后仍需吸氧进行诊断 针对胸部线片的不典型性表现，胸部可早期发现肺部的各种间质性病变，对BPD的早期诊断具有重要价值,BPD预后,生后第1年内10-20%死亡率，死亡原因为感染或猝死远期预后主要是肺、心脏、神经系统及生长落后,BPD预后,肺： 50%喘憋，33%持续到学龄前期， 50%因反复呼吸道感染而再住院，50%有活动后气急，支气管哮喘发生率增加 肺顺应性35-50% at 2-4 m, 60% at 10m 功能残气量 12-24m 残气容量 8-10 year 气道阻力增加持续到成年 J Pediatr 2005;81(2)99-110,BPD 合并PH,BPD 合并PH的诊断：临床症
21、状隐匿，与肺部疾病难以鉴别，监测和筛查极为重要 心导管检查（金标准）：肺动脉压（平均压）25mmHg，而肺毛细血管压力15mmHg 超声心动图检查：目前主要手段（动态）肺动脉压力体循环压力50% BPD伴肺高压发生率：8-25% Korean J Pediatr 2010;53(6):688-693,BPD预后,体格发育： 18月达到正常速度，10岁赶上正常人 智力发育： 在24月时0-60%有认知，感觉，运动，语言落后J Pediatr 2005;81(2)99-110,新生儿Uu感染治疗,Uu定植和感染？ 病原学诊断： Uu培养 Uu-DNA Uu-IgM 抗生素选择红霉素 erythro
22、mycin阿奇霉素 Azithromycin克拉霉素 clarithromycin there are no established guidelines, limited clinical experiencewith neonates and other persons with systemic infections dueto U. urealyticum suggests that a minimum of 10 to 14 days oftreatment is bestCLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2005, p. 757789,成人解脲
23、脲原体感染诊断,解脲脲原体感染与正常携带在量值间的区分 采用培养鉴定药敏定量一步法和荧光聚合酶链反应(PCR)定量测定 培养鉴定药敏定量一步法培养48 h阳性或荧光PCR定量106 拷贝可作为界定感染者标准 培养48 h阳性或荧光PCR测定量106 拷贝作为正常携带，可以不接受抗菌药物治疗中国感染控制杂志2004年4月第3卷第2期,1 200例解脲脲原体感染及其药敏试验分析 2 532例受检者 1 200例解脲脲原体培养阳性（47.4%），女性感染者851例（62.1% ） 药敏结果,国际检验医学杂志2008年2月第29卷第2期（广东）,结果：红霉素不降低肺部的炎症反应，BPD发生率无下降,A
24、rch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;78:F10F14,红霉素治疗Uu感染,Failure of erythromycin to eliminate airway colonization with ureaplasma urealyticum in very low birth weight infants,红霉素治疗Uu 10mg/kg.d q8h*5-10d 红霉素不能降低Uu气道定植 不能降低BPD的发生BMC Pediatr. 2003 Sep4;3:10. Epub 2003 Sep 4.,呼吸窘迫加重，气道定植及红霉素治疗不能降低BPD发生
25、J Perinatol. 2003 Oct;23(7):541-4.,The incidence of CLD did not differ between patients who did or did not have cultures available to review for the study (82% (82/100) versus 68.4% (13/19) respectively, p=0.29). N=100例,Use of Azithromycin for the Prevention of Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm
26、Infants: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial,人选标准：出生体重1250 g ，日龄 3 天，生后12h 机械通气 随机分成二组：治疗组和对照组 治疗组：阿奇霉素 10 mg/kg.d * 7d 5 mg/kg.d 最长6周 气道分泌物监测Uu 评价指标：死亡率和BPD（36周PAM）发生率Pediatric Pulmonology 46:111118 (2011),Uu+ 43例,Uu+ 33例,死亡率18%&22%（P=0.45） ，BPD发生率76%&84% （P=0.2） ， Uu+亚组BPD发生率73%&9
27、4%（P=0.03）,Clarithromycin（10mg/kg.d*10d) in Preventing BPD Ureaplasma urealyticum Positive Preterm Infants,Ramazan Ozdemir（日本） Pediatrics 2011;128;e1496,BPD 29%&36.4% P 0.01,Uu合并BPD激素治疗,Time-Related Changes in Steroid Use andBronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants新生儿数据库1997-2006年 243 NICU 胎龄23
28、-32周 N=77520，比较DEX, HC的使用与BPD关系Pediatrics 2009;124;673,地塞米松或氢使用,地塞米松使用率下降 氢考使用率上升,地塞米松使用率下降 BPD发生率上升,Policy StatementPostnatal Corticosteroids to Prevent or Treat Bronchopulmonary Dysplasia,7项 RCTs of Dexamethasone to Prevent or Treat BPD Reported Since 2001 10项 Neurodevelopmental Follow-up of Dexam
29、ethasone RCTs Reported After 20014项 RCTs of Early Hydrocortisone to Prevent BPD（年龄48h应用）Pediatrics 2010;126;800,结论,high-dose dexamethasone cannot be recommended. 0.5 mg/kg.d（远期神经系统预后） there is insufficient evidence to make a recommendation regarding treatment with low-dose dexamethasone 0.2 mg/kg.d（
30、有效性） early hydrocortisone treatment may be beneficial in a specific population of patients 1mg/kg.d the first 2 weeks existing data are insufficient to make a recommendationregarding treatment with high dose hydrocortisone3 6 mg/kg.d,Systemic Hydrocortisone To Prevent Bronchopulmonary Dysplasia in p
31、reterm infants (the SToP-BPD study); a multicenter randomized placebo controlled trial,胎龄30 wks 出生体重1250g，机械通气7-14 days ， 用呼吸指数为标准：（RI）=MAP*FiO2 激素使用指征：RI 3.5 大于12h/day 并持续超过48h，SpO2 85-95% PaCO2 5.0-7.5 kPa 氢化考的松： 5mg/kg.d Q.I.D for 7days3.75 mg/kg.d T.I.D for 5 days3.75 mg/kg.d one every 5 day 总疗程
32、22 days 总剂量72.5 mg/kg 安全性和有效性：BPD（36周PAM）死亡率，呼吸机使用时间，2岁神经系统评估 BMC Pediatrics 2011, 11:102 （全球16 医院） Trial registration number: Netherlands Trial Register (NTR): NTR2768,激素使用？,激素使用指征 使用时机 剂量和疗程 选择何种激素（氢考&地塞泌松）,BPD的激素治疗,严重BPD激素治疗推荐方法（地塞米松）激素疗程 Day DoseShort 1 0.1mg/kg.q12h2 0.075mg/kg.q12h3 0.05mg/kg.
33、q12hMay repeat weekly, if necessaryLong 1 and 2 0.1mg/kg.q12h If no response after 48-72h of this dosing, stop If response: 3 and 4 0.075mg/kg.q12h5 6,and 7 0.05mg/kg.q12h8 OFF9 0.05mg/kg.q12h10 ENDManual of Neonatal Care 2008 ( 379),BPD激素治疗,2012年Manual of Neonatal Care 激素治疗： 进行性呼吸衰竭，呼吸机依赖2-3周，其他治疗无
34、效 氢化可的松5mg/kg.d*3天，治疗无反应即停用，最长可用7-10天理由：激素应用对肺的长期预后无明显影响用氧时间、住院时间、病死率,BPD 合并肺高压治疗,肺高压监控：美国方案 高危因素：胎龄25周，出生体重600g；SGA；需长期呼吸机支持；氧依赖；持续生长落后（能量提供合适） 中、重度BPD每月心超检查评估肺动脉压 Pediatrics 2007;120:1260-9.,BPD合并肺高压治疗,BPD合并肺高压随BPD改善肺动脉压力下降，预后良好纠正胎龄在36周仍需呼吸机支持、吸入氧浓度30%才能维持血氧饱和度，PaCO260mmHg者合并肺高压可考虑治疗降低肺血管压力药物：NO吸入、前列环素吸入、西地那非、内皮素拮抗剂（波生坦、安立生坦）,小结,妇女生殖道和孕期女性解脲脲原体感染高 妊娠期解脲脲原体感染将导致胚胎停育、反复自然流产胎膜早破、胎儿窘迫、早产、窒息 出生新生儿可发生先天性肺炎、血液、中枢感染、易发生慢性肺部疾病（BPD） 新生儿解脲脲原体感染早期有效的抗生素治疗可能有降低BPD的发生率,谢谢！,
