1、芳酸类药物的分析,第一节 概 述 一、分类 羧基直接与苯环相连接的药物。,根据结构分为:水杨酸类 苯甲酸类 其它芳酸,1、水杨酸类 代表药物有,阿司匹林,水杨酸（钠）,对氨基水杨酸（钠）,2、苯甲酸类 代表药物,苯甲酸（钠）,氨甲苯酸,泛影酸,3、其它芳酸 代表药物,止血敏,布洛酚,二、性质 1、性状： 大多数是结晶性固体少数为液体（水杨酸甲酯、苯甲酸苄酯）2、溶解性： 游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂 芳酸碱金属盐易溶于水,3、酸性：芳酸类药物分子中具有COOH，所以显弱酸性药用芳酸pKa在36之间。具有酸性，可以与碱成盐。4、紫外吸收：具有苯环，所以具有紫外吸收。,一、呈色反应
2、 1、FeCl3反应,紫堇色,第二节 鉴别反应, 苯甲酸的碱性或中性溶液与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色 沉淀。,2、茚三酮反应 具有类似-氨基酸结构如氨甲苯酸，可与茚三酮反应，产生蓝紫色的缩合物,+,二、阿斯匹林水解产物的反应,三、重氮化-偶合反应对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基结构，在盐酸酸性溶液中，与亚硝酸钠试液发生重氮化反应，生成重氮盐，与碱性萘酚偶合产生橙红色沉淀。,四、溴代反应 酚羟基邻位、对位的氢比较活泼，很容易被溴取代。五、紫外光谱法六、红外光谱法,第三节 水杨酸类药物的分析,一. 阿斯匹林中的杂质检查 1、 炽灼残渣 2、 重金属 3、 易碳化物,4、溶液的澄清度检查：检查碳
3、酸钠试液中不溶物不溶物杂质有未反应的酚类，或水杨酸精制时温度过高，产生脱羧副反应的苯酚，以及合成工艺过程中有副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。,生产工艺：杂质产生过程：杂质在碳酸钠试液中不溶，而阿斯匹林溶于 碳酸钠试液。,5、水杨酸,来源：生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中水解产生。 水杨酸对人体有毒性，而且分子中酚羟基在空气中被逐渐氧化成一系列醌性有色物质，如淡黄、红棕色甚至深棕色，使阿司匹林成品变色。,氧化途径,检查的原理： 利用阿司匹林结构中无酚 羟基，不能与高铁盐作用，而水杨酸则可与高铁盐反应生成紫堇色，与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，从而控制游离水杨酸的限量。,
4、(二)、对氨基水杨酸钠中的杂质检查,以间氨基酚为原料的生产路线较为普遍。因此在成品中可能有未反应完全的间氨基酚，对氨基水杨酸钠又很不稳定，在潮湿的空气中，露置日光或遇热受潮时，失去二氧化碳，生成间氨基酚，色渐变深，再被氧化成二苯醌型化合物。,检查方法: 双相滴定法 HPLC,双相滴定法与原理：利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，而间氨基酚易溶于乙醚的特性，使二者分离后，在乙醚中加入适量的水，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定溶液来控制其限量。该法为双相滴定法，所产生盐酸盐在乙醚中不溶，而转溶于水相中。,二、含量测定,(一) 阿斯匹林含量测定酸碱滴定法,1 直接滴定法,原理：阿司匹林具有游离羧基，
5、具有酸性，以标准碱滴定液直接滴定。,方法: 取本品0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性) 20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定.每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02的C9H8O4。,中性乙醇：溶解供试品防止酯水解。,2. 水解后剩余滴定法原理:阿斯匹林酯结构在碱性溶液中易于水解,加入定量过量的氢氧化钠滴定液,加热使酯水解,剩余的碱用酸回滴.,需做空白试验校正. 目的：NaOH在加热时易吸收CO2用酸 回滴定会影响结果,3.两步滴定法适用于阿斯匹林片剂 片剂稳定剂:酒石酸或枸橼酸 分解产物:水杨酸和醋酸 所有这些都会消
6、耗碱,第一步:中和,第二步:水解和测定,(二) 对氨基水杨酸钠含量测定亚硝酸钠滴定法对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基,能在盐酸存在下与亚硝酸钠定量地发生重氮化,生成重氮盐.,第四节 苯甲酸类药物的分析,一） 代表药物苯甲酸 氨甲苯酸 丙磺舒,二）鉴别试验 .三氯化铁反应苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀 .分解产物的反应（1）苯甲酸盐可分解成苯甲酸升华物，分解产物可用于鉴别 。 苯甲酸钠+稀硫酸，经加热，试管内壁上端会凝结成白色升华物（2）含有卤素或硫的药物可分解后鉴别 。 .紫外吸收与红外吸收光谱,三）含量测定,. 酸碱滴定法（1）直接滴定法（苯甲酸和
7、丙磺舒）（2）水解后剩余滴定法（羟苯乙酯）,.双相滴定法,原理：苯钾酸钠溶于H2O苯甲酸 不溶于H2O，溶于乙醚 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定，但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终点的PH突跃不明显，不利于终点的正确判断。因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质在水相中加入与水不相混溶的有机溶剂，并置于分液漏斗中进行滴定反应，将滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，减少苯甲酸在水中的浓度，使滴定反应完全，终点清淅，同时可降低苯甲酸的离解。,滴定前：苯甲酸钠 甲基橙指示剂，,滴定中： 苯甲酸钠+盐酸,苯甲酸,滴定终点：过量HCl， 使指示剂变橙红色
8、,水相,乙醚相,紫外分光光度法丙磺舒在盐酸乙醇溶液中，在249nm波长处有最大吸收高效液相色谱法,第五节 其它芳酸类药物的分析,一）酚磺乙胺（止血敏）的分析 .鉴别试验 （1）三氯化铁反应 （2）加热分解反应 （3）氧化反应,.酚磺乙胺的特殊杂质检查 有关杂质主要指生产中引入的原料苯醌，采用薄层色谱法，以苯醌为对照品控制供试品中含杂质量 .含量测定 （1）高效液相色谱法：酚磺乙胺原料药采用高效液相色谱法内标法定量测定 （2）紫外分光光度法：酚磺乙胺注射液的含量测定，采用紫外分光光度法,二）氯贝丁酯的分析,.化学结构与鉴别试验 氯贝丁酯分子中具有酯结构，碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸性
9、条件下加三氯化铁即生成紫色异羟肟酸铁。此外，紫外特征吸收光谱和红外光谱均可用于氯贝丁酯的鉴别,.杂质检查 氯贝丁酯的生成是以对氯酚为起始原料，生产过程的主要中间体为对氯苯氧异丁酸。由于成品中可能存在中间体对氯苯氧异丁酸，放置过程中也可能分解产生对氯苯氧异丁酸；另外加入的试剂盐酸、硫酸等均可影响酸度。因此，在检查项下应控制其酸度。 对氯酚为氯贝丁酯合成的起始原料，在成品中常有微量存在，因其毒性大，各国药典均采用气相色谱法检查对氯酚。合成过程中试剂等挥发性杂质的检查也采用气相色谱法。,.含量测定 采用两步滴定法 原理同阿司匹林片剂含量测定 第一步：碱中和（至酚酞指示剂显粉色） 第二步：碱水解 盐酸回滴（定量过量的碱，空白试验）,
