1、54 广州化工 2011年39卷第8期HMGCoA还原酶抑制剂一瑞舒伐他汀的合成研究刘毓宏，戴连华(中山奕安泰医药科技有限公司，广东 中山528437)摘 要：以4一(4一氟苯基)一6一异丙基一2一(N一甲基一N一甲磺酰基氨基)嘧啶一5一甲醇为起始原料，经缩合、水解去保护、酯化、水解、成钙盐等反应，重新设计并优化了缩合工艺和纯化工艺，制得降血脂药瑞舒伐他汀钙，合成的目标化合物，总收率为343，纯度达到995以上。并通过质谱、核磁共振氢谱和碳谱对目标产物进行r结构表征。本工艺操作简单，成本较低，收率和纯度较高，适合T业化生产。关键词：HMGCoA还原酶抑制剂；瑞舒伐他汀钙；瑞舒伐他汀；合成HMG
2、CoA Reductase InhibitorsStudy for Synthesis of Rosuvastatin Calcium+LIU Yu一7m，29，DAI Lianhua(Enantiotech Co，Ltd，Guangdong Zhongshan 528437，China)Abstract：Starting with N一(5一(diphenylphosphoryl)methyl)一4一(4一fluorophenyl)一6一isopropylpyrimidin一2一yI)一Nmethylmethanesulfonamide(C28 H29 FN3 03 PS)，rosuvast
3、atin calcium was prepared through condensation，hydrolysis and deprotection，esterification，hydrolysis，saltingThe process was redesigned and the optimum technologicalconditions were investigatedThus，the total yield reached 343，HPLC purity 99The structure was determined byMS，CNMR and HNMRThe process ex
4、hibits simple，costefficient，high purity and yield，easy to scale upKey words：HMGCoA reductase inhibitors；rosuvastatin calcium；rosuvastatin；synthesis瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。之后，A争traZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内开发的新一代3一羟基一3一甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，于2003年2月首次在加拿大上市，通用名为Rosuvastatincalc
5、ium根据INN谐音，将其命名为瑞舒伐他汀钙，商品名为Crestor。本品具有降低LDCC、升高HDLC的作用，优于已上O、，O O+OHOMBu坐警25l水解2成盐市的其他他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。近日，AstraZeneca公司的瑞舒伐他汀钙获FDA批准新的适应症，可用于降低患者脑卒中、心房纤颤(房颤)和动脉血管再生的风险。瑞舒伐他汀钙2009年全球的销售达到了62亿美元，较去年有32的增长，已经成为r国内外争相进行仿制的对象2 J。因此，对其生产技术的研究与开发具有重要的经济和社会效益。3Rosuvast atin calciumSchemelOX)-I2Ca”基
6、金项目：中tll市健康产业专项资金；中山市科技璋!中小企业技术创新基金(基金编号：2007CX002)。作者简介：刘毓宏(1976一)，男，制药I：程师，主要从事药物合成研究与开发。Email：liuyuhong_0418163eom4C02H万方数据2011年39卷第8期 广91N化工 55瑞舒伐他汀钙的合成已有多篇专利和文献报道【3。6 J，但存在合成路线长，使用的部分试剂比较昂贵，有机溶剂的毒性比较大，并且在支链的羰基手性还原过程中，活性对映异构体的纯度低，产率偏低的不足；或者在合成过程中，反应温度极低、反应过程操作非常复杂，产物的产率和纯度也需进一步提高。本文从工业生产角度出发主环1和
7、侧链2在2，2，6，6一四甲基哌啶、正丁基锂作用下进行缩合，得到中间体3，水解得到中间体4，然后再进行酯化(5)、水解、成盐，实现高纯度瑞舒伐他汀钙的制备(Scheme 1)o1 实验部分11仪器与试剂BRUKERDRX一400型核磁共振仪；SHIMADZUGCMSQPSOSOA型质谱仪；AgilentHPl020型f岛效液相色谱仪(HPLC)。主环1和侧链2自行制备旧1；其余为市售试剂，均为工业纯，未经纯化直接使用。12合成(1)3的合成在20 L反应釜中加入25 L四氢呋喃、2 kg(1418 t001)2，2，6，6一四甲基哌啶，在氮气保护下降温至一30，加入正丁基锂一己烷溶液，分批加入
8、16 kg(2980 t001)化合物1和1 kg(3676 m01)侧链2，保温反应2 h，在室温下加入冰醋酸溶液5L，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入甲苯搅拌分层，收集有机层，有机层水洗，干燥，减压蒸馏得O86 kg油状化合物7，收率50。(2)4的合成在20 L反应瓶中加入8L lmoLL氢氧化钠溶液，加热至50，加入116 kg(234 t001)中间体3，搅拌反应5 h，冷却至0，滴加盐酸调节溶液pH至3，搅拌、过滤，干燥，得到白色固体，直接投入下步反应。(3)5的合成在20 L反应瓶中加入二氯甲烷12 L，加入1 kg(208 t001)中间体4和适量的无水碳酸钾，加热至溶解，加入1一溴
9、正丁烷860 mL，回流反应20 h，减压蒸馏除去23溶剂，冷却至5，搅拌l h，过滤，干燥得到白色固体101 kg，收率9032。(4)Rosuvastatin calci哪的合成在20 L反应釜中加入536 g(1213 m01)中间体5、乙腈lO L，室温滴加l molL盐酸15 L，反应2 h，TLC检测反应完全；冷却至5 oc，滴加2 L 1 moVL氢氧化钠溶液，控温10，30 min滴完，反应1 h，TLC检测反应完全，冷却至一5，慢慢滴Jlll molL盐酸将反应液pH调至34，控温一5，加入氯化钠固体，搅拌10 min，溶解，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，滤液中加入30甲胺一
10、乙醇溶液，25反应3 h，减压浓缩去23溶(上接第“页)5竹学友，俞志刚，刘洲亚，等一种新型席夫碱及其铜配合物的合成与抑菌活性的研究J化学与生物工程，2008，25(4)：43466张军军，乐学义诺氟沙星一铜()一多吡啶配合物的超氧化物岐化酶活性及电化学研究J化学通报，2008，10：7827867胡波磷光三核cu(I)吡唑配合物光学性质的理论研究【J分子科学学报，2006，22(4)：256258剂，冷却至0，搅拌l h，抽滤，所得固体在45减压干燥得到白色同体甲胺盐；在20 L反应釜中加入12 L蒸馏水及甲胺盐固体，搅拌，在15时加入氢氧化钠溶液，反应进行l h，再滴加氯化钙水溶液，室温反
11、应3 h，冷却至5，搅拌l h，抽滤，固体用冷水洗涤，在40减压干燥得0427 kg白色同体，收率759，HPLC纯度995。mp：16061622(文献为16l一162)，a2D5=+630(C=2011，MeOH)。ESIMS mz：482(M+H)+。1HNMR(DMS0一d6)8：768(2H，m)，72l(2H，n1)，661(1H，d，J=161)，554(1H，dd，J=54，161)，428(1H，m)，392(1H，m)，352(3H，s)，346(3H，s)，341(1H，m)，217(1H，d，J=32，151)，200(1H，dd，J=64，152)，151(1H，m)
12、，134(1H，m)，119(6H，d，J=63)。”CNMR(DMSOd6)8：1774，1742，1635，1626，1581，1416，1362，1322，1216。1203，1150，672，643，442，415，332，215，215。2结果与讨论Scheme l工艺原料易得，反应条件温和，缩合反应的温度可以提高至一30，可以避免深冷操作，减少了设备的投资；采用水解后重新酯化再水解的工艺，中间体5可以有效地以固体形式进行纯化，产品质量大大提高，而收率仍保持了较高的水平，每一步的收率都较高，总收率达343。最后的分析检测表明，产品的纯度町以达到995。Scheme 1工艺经过生产放大
13、，同样获得了成功，成本相对较低。最后的分析检测也表明，产品质量较好，纯度高，杂质少。参考文献1侯立飞降血脂药罗舒伐他汀【j药学进展，2004，28(1)：48492Rick MullinBattening The HatchesJCYoshitaka Araki Practical Synthesis of Chiral Synthons for the Preparation of HMG-CoA Reductase Inhibitors 1994(25)4.Watanabe M;Koike H;Ishiba T Synthesis and biological activity of me
14、thanesuffonamide pyrimidine-andN-methanesulfonyl pyrrolesubstituted 3,5-dihydroxy-6-heptenoates,a novel series of HMGCoA reductaseinhibitors 1997(02)5.Hirai K;Ishiba T;Koike H Pyrimidine derivatives 19936.Dandala R;Mallela S;Nandi S An improved process for preparation of rosuvastatin calcium 2008本文读
15、者也读过(6条)1. 刘国庆.蒋成君.陈光顺.LIU Guo-Qing.JIANG Cheng-Jun.CHEN Guang-Shun 瑞舒伐他汀合成路线图解期刊论文-中国医药工业杂志2005,36(9)2. 邵飞.孙笑宾.魏启华.SHAO Fei.SUN Xiao-bin.WEI Qi-hua 瑞舒伐他汀中间体的合成工艺改进期刊论文-精细化工2006,23(2)3. 蔡伟.张国英.赵文镜.罗永慧 瑞舒伐他汀钙的合成期刊论文-江苏药学与临床研究2005,13(4)4. 梅光耀 瑞舒伐他汀钙的合成学位论文20065. 蔡伟 瑞舒伐他汀钙合成工艺研究学位论文20066. 唐伟方.尤启冬.李志裕.张陆勇.孙丽新.TANG Wei-fang.YOU Qi-dong.LI Zhi-yu.ZHANG Lu-yong.SUN Li-xin 吡咯类HMG-CoA还原酶抑制剂的合成及生物活性期刊论文-中国药科大学学报2008,39(5)本文链接：http:/
