1、AD治疗新进展,A D 发病机制和谷氨酸假说,N,神经原缠结,炎性斑块,A42生成增加或清除减少,弥散斑块,A40,Tau,PHF-tau,改变的激酶/ 磷酸酶活性,神经元功能 异常和死亡,痴呆,AD 淀粉样蛋白瀑布反应假说,A42 寡聚和沉积,A 沉积,细胞外过程,细胞内过程,氧化应激慢性炎症,治疗,神经递质发生变化,兴奋性神经递质-谷氨酸,谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑皮层和海马锥体神经元 谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知 谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞。（70%神经元表达谷氨酸受体） 谷氨酸的过度激活引起神经毒性,Kandel ER, et
2、 al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000,谷氨酸-谷氨酰胺循环,谷氨酸能锥体神经元,低背景噪音,星形胶质细胞,突触后锥体神经元,VGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter),谷氨酸的作用,有利的作用 长时程增强 (LTP), NMDA and AMPA 信号传导 神经保护 (间接作用)有害的作用 兴奋性毒性,Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000,AD患者的脑萎缩,AD的谷氨酸-谷氨酰胺循环,
3、谷氨酸能锥体神经元,星形胶质细胞,突触后锥体神经元,高背景噪音,谷氨酸,谷氨酰胺,NMDA受体,谷氨酸/谷氨酰胺转运体,VGluT:囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporter),大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量 没有明显减少,0,20,40,60,80,100,120,GLT,GLAST,对照,AD,Relative expression (%),Data taken from Beckstrom et al, 1999,谷氨酸转运体,谷氨酸/门冬氨酸转运体,谷氨酸/谷氨酰胺 转运体,谷氨酸的再摄取功能,Values represent mean SD
4、D-aspartate uptake (fmol/mg prot/min) *p0.05; *p0.001 compared to non-AD, Students t-test,Procter et al, Acta Neuropath 1994; 88: 545-552,顶叶皮层的VGluT 1&2 和突触素 的变化,Kirvell, Esiri, Francis, J Neurochem 2006; 98 (3): 939-950,小结,额、颞叶谷氨酸的重吸收功能降低 有选择性的VGluT（囊泡膜谷氨酸转运体 ）缺失 海马的NMDA受体数目减少- NMDA受体功能降低 A的病理改变和谷氨
5、酸的兴奋性毒性作用,降低的信噪比，损伤认知功能 大脑皮层和海马的信号传递功能降低,谷氨酸能锥体神经元,星形胶质细胞,突触后锥体神经元,美金刚治疗AD， 重建信噪比,美金刚可以恢复LTP,Stimulation (100 Hz),与其他 NMDA拮抗剂的区别,易倍申 (美金刚),易倍申是一个中等亲和力，非竞争性的NMDA受体拮抗剂在病理条件下阻断NMDA受体，但允许生理激活可以恢复 LTP ，使学习记忆正常进行降低背景噪音，改善信噪比防止Ca2+ 过度内流，保护神经元易倍申是目前治疗阿尔茨海默病的一类新药，在NMDA 拮抗剂中，是目前第一个也是唯一的治疗中重度AD的药物,Parsons et a
6、l, Neuropharmacology 1999; 38: 735-767; Parsons et al, Neuropharmacology 2007; 53: 699-723,易倍申 使中重度AD患者全面获益 治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析 Evidence-based,6个安慰剂对照、持续6个月、门诊AD 患者的美金刚III期临床试验,美金刚治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析显示 在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善,0.03 0.01,-0.12 -0.22, -0.01 -0.13 -0.22, -0.03,790:670 909:8
7、11,NPI OC LOCF,行为,0.0007 0.002,-0.18 -0.08, -0.28 -0.15 -0.06, -0.25,791:670 933:842,ADCS-ADL23/19 OC LOCF,功能,0.0001 0.0001,-0.22 -0.11, -0.32 -0.20 -0.11, -0.30,789:669 930:838,CIBIC-Plus OC LOCF,总体,0.00001 0.00001,-0.26 -0.16, -0.37 -0.28 -0.18, -0.37,778:664 932:845,ADAS-Cog/SIB OC LOCF,认知,P-valu
8、e,Standardised effect size 95% CI,N MEM:PBO,评分,主要指标,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,认知指标的荟萃分析 (MMSE20, OC),ADAS-Cog/SIB, 24/28周 (OC) 中到重度 AD,SMD=standardised mean difference; CI=confidence interval,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,总体指标的荟萃分析 (MMSE20,OC
9、),CIBIC-Plus, 24/28周 (OC) 中到重度 AD,SMD=standardised mean difference; 标准化均数差值 CI=confidence interval可信区间,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,日常功能指标的荟萃分析 （MMSE20,OC）,ADCS-ADL23/19, 24/28周 (OC) 中到重度 AD,SMD=standardised mean difference; 标准化均数差值 CI=confidence interval可信区间,Dementia and
10、 Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,精神行为指标的荟萃分析(MMSE 20, OC),p=0.03,NPI, 24/28周 (OC) 中到重度 AD,SMD=standardised mean difference;标准化均数差值 CI=confidence interval可信区间,安慰剂优势,美金刚优势,Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27,6项研究的荟萃分析总结 (MMSE20),对中度至重度的AD患者(MMSE 20)来说, 统计显示美金刚对总体、认知、功能
11、和行为指标具有显著改善作用,易倍申有效控制痴呆症状 对特殊症状的作用更能反映真实的临床体验, 使帮助医生及照料者锁定目标治疗结果,痴呆各项的总体评分可以作为评价药物治疗AD的整体利益的指标但对各单项症状治疗的评估更能明确一种药物区别于其他治疗方法的特点以及对AD治疗的特殊意义了解药物对特殊症状的作用能帮助医生和照料者在真实的医疗实践中更好地锁定目标达到预期的治疗结果,对治疗AD特殊症状进行评估的意义,最令看护者严重困扰的AD症状 （欧洲五国调研结果）,Georges. Poster at EFNS 2006; Alzheimer Europe, 2006,Mecocci et al. Post
12、er presented at EFNS 2005,易倍申突出改善 语言、记忆、定向力等认知症状,SIB 单项分析 24/28周 (OC),恶化,改善,*,*,*,*,*,*p0.05; *p0.01; *p0.001,*,美金刚 安慰剂,三项中度至重度研究的汇总分析,易倍申显著提高生活自理 能力 三项中度至重度研究的汇总分析,Doody et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2004,美金刚改善重度AD患者的日常功能 (护理中心) D-test 单项分析（9403-Winblad, OC）,D-test 单项改善的AD患者比率, p0.05 MMSE 10,美金
13、刚治疗患者28周后可3倍提高AD患者的独立性Odds Ratio = 3.03 ；95% CI = 1.38 ，6.66照料者的看护时间每月减少52小时,Odds Ratio(比值比)：3.03,易倍申增强患者的独立生活能力 明显减少照料者看护的时间,P=0.006,Rive et al. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19 (5): 458464; Wimo, et al. Pharmacoeconomics 2003; 21 (5): 327340,易倍申对于中重度AD患者的特殊症状改善包括 认知：语言、记忆、定向力、应用能力和视空间感功能：基本能力（自理能
14、力、个人卫生）复杂活动（交谈、看电视、包括爱好）,易倍申对AD患者认知、功能特殊症状 疗效的小结,易倍申 - 管理AD的精神行为症状,内容,AD患者行为问题的概述病因药物治疗,内容,AD患者行为问题的概述病因药物治疗,精神症状幻觉 妄想 错认,情感症状抑郁 淡漠 欣快 焦虑 脱抑制,行为症状异常行为 易激惹 攻击性 激越 睡眠紊乱 刻板症 口部探索 进食紊乱 性欲亢进,AD的神经精神症状,AD不同阶段神经精神症状的发生率,1Mega et al, Neurology 1996; 46 (1): 130135; 2Gauthier et al, Int Psychogeriatr 2002; 1
15、4 (4): 389404,随着AD病情进展神经精神症状的发生率明显增高,精神行为症状对AD患者照料者的生活有很大影响,精神行为症状是AD患者和照料者最难处理的问题激越/攻击等行为症状是令照料者最苦恼的症状，也是把患者送到看护中心决定性因素30%的AD患者被精神症状严重困扰、折磨精神症状的困扰是和AD患者病情的严重程度、精神症状的发生率密切相关看护者出现抑郁与AD患者的精神症状有关，尤其长期照顾有精神症状的患者的看护者更容易出现抑郁,Donaldson et al, 1997; Ballard et al, 1999,内容,AD患者行为问题的概述病因药物治疗,1、基因 2、神经递质的变化 3、
16、神经病理性损害,神经精神症状的病因,多种病原学因素,神经生理,心理,发病前人格 对压力的反应,环境改变 看护者因素,社会因素,Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261,1、如 ApoE 等,2、主要神经递质： Ach 、谷氨酸,3、神经纤维缠结（NFTs）,遗传因素与AD病理变化,从1987年至今已发现4个与AD基因相关的染色体，即第21，19，14和1号染色体。1号、14号染色体编码的蛋白质为早老蛋白（PS-2，PS-1），它参与老年斑和神经纤维缠结的形成， 21号染色体编码的蛋白质为淀粉样前体蛋白（ APP），它参与老年
17、斑的形成，从而促进老年性痴呆的病理损伤。19号染色体编码的蛋白质为载脂蛋白E(ApoE),ApoE4可加速淀粉样蛋白的沉积及tau蛋白过度磷酸化。 17号染色体编码的蛋白质为tau蛋白，其过度磷酸化可导致神经纤维缠结的形成。,神经递质对AD神经精神症状的影响,胆碱能系统 有精神症状的AD患者M（毒蕈碱）受体 数量增多1 乙酰胆碱转移酶的水平降低2其他神经递质对BPSD患者的影响 5-HT 去甲肾上腺素 谷氨酸,1Lai et al, Neurology 2001; 57: 805-811; 2Minger et al, Neurology 2000; 55: 1460-1467,淡漠症状与胆碱
18、能系统有关,内侧前额叶、扣带皮层前部和前颞叶边缘区域的损伤结果会出现淡漠1这些区域的胆碱能神经支配和神经标记的水平降低2局部血流量到内侧额叶皮质3,1Damasio et al, Arch Neurol 1983; 40 (12): 715719; 2Cummings 53 (11): 11161120,淡漠病人的表现,喂, 请告诉医生快来,我的丈夫 已经失去了讨论问题的兴趣,无激越症状患者,有激越症状患者,Tekin et al, Ann Neurol 2001; 49: 355361,神经纤维缠结（ NFTs）的密度与激越症状的有关,NFTs 密度高,Tekin et al, Annals
19、 of Neurology 2001; 49: 355-361,神经纤维缠结（NFTs）的数量越多与AD患者激越症状（NPI评分）越严重,左眶额叶,左扣带,神经纤维缠结的密度,NPI 激越评分,纤维缠结的形成: Tau蛋白的过度磷酸化,p,PP2A,PP2A=蛋白磷酸酶 2A; GSK-3=糖原合成激酶-3,内容,AD患者行为问题的概述病因药物治疗,AD患者神经精神症状的药物治疗 - 针对神经递质的变化,抗精神药物治疗抗痴呆药物治疗 胆碱酯酶抑制剂 美金刚,AD患者神经精神症状的药物治疗 - 针对神经递质的变化,抗精神药物治疗抗痴呆药物治疗 胆碱酯酶抑制剂 美金刚,非典型抗精神病药物的疗效 C
20、ATIE-AD 研究设计,一项双盲、安慰剂对照研究，评价非典型抗精神病药物对AD精神行为症状的疗效：421例伴有精神、激越和攻击性症状的门诊AD患者患者随机分配到 奥氮平 (平均剂量 5.5 mg/天), 喹硫平 (平均剂量 56.5 mg/天), 利培酮 (平均剂量1.0 mg/天) 或安慰剂组疗效评估： 1、从研究开始到中止治疗时持续用药的时间 2、从12周开始CGI-C 评分改善的患者比率（总体病情）,Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538,非典型抗精神病药物的疗效、副反应评价 CATIE-AD 无效、副反应到中止用
21、药所维持的治疗时间,#Could not be estimated because there were too few events; Hazard ratios are based on proportional-hazards regression model; *KM=KaplanMeier estimate,Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538,疗 效,副 反 应,非典型抗精神病药物的疗效评价 CATIE-AD CGI-C评分的改善无统计学差异 （总体病情）,Schneider LS, et al. New E
22、ngl J Med 2006; 355: 15251538,总体 P=0.22,P=0.05,P=0.37,P=0.21,非典型抗精神病药物的疗效、安全性小结 CATIE-AD,疗效： 因无临床疗效中止用药的维持治疗时间，抗精神病药组优于安慰剂组(p=0.002) CGI-C评分与安慰剂组比较无统计学差异 (p=0.22)，总体病情 安全性 因不能耐受的副反应而中止用药的维持治疗时间安慰剂组优于抗精神病药 (p=0.009) 因不能耐受的副反应或死亡的比率，安慰剂组明显低于抗精神病药组（P=0.001）,Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355
23、: 15251538,抗精神病药物对大脑的损害: 神经纤维缠结（NFTs）的数量增多,Ballard et al. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 872875,专业药物评价机构、FDA提出警告：,17个使用抗精神病药物治疗AD的荟萃分析显示：抗精神药物增加患者的死亡率1.7倍 Schneider et al, JAMA 2005 ；Wang et al, NEJM 2005,药物评价机构早已出版了关于非典型抗精神病药（包括奥氮平、利培酮）治疗老年的痴呆患者的精神行为时，会增加其中风的危险和死亡率 2004: European Agency for the
24、 Evaluation of Medicinal Products (EMEA) 2005: US Food and Drug Administration (FDA),抗精神病药物增加了AD患者的死亡率,反对使用抗精神病药物治疗年龄偏大的痴呆患者,抗精神病药物治疗行为症状小结,抗精神病药物对AD的精神行为症状有一定疗效 但荟萃分析显示，抗精神病药物增加了患者中风的危险和死亡率、更加速认知的衰退 病理研究表明，使用抗精神病药物，患者大脑的神经纤维缠结（NFTs）的密度增加 建议： 使用非典型抗精神病药物产生的不良反应抵消了其对精神、激越、攻击性行为的疗效，需要权衡利弊，慎重抉择恰当的治疗方法：
25、短期、小剂量,Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538,AD患者神经精神症状的药物治疗,精神药物治疗抗痴呆药物治疗 胆碱酯酶抑制剂 美金刚,多奈哌齐对NPI单项的情感症状的有所改善 (MMSE 511),Feldman et al, Int J Ger Psych 2005; 20 (6): 559569,改善,恶化,p=0.0348,p=0.0380,p=0.0116,焦虑,欣快,淡漠,脱抑制,易激惹/不稳定,异常行为,夜间行为,食欲/进食,妄想,幻觉,激越/攻击,抑郁/烦躁不安,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0
26、.0,0.5,1.0,相对基线LS的均值改变,24周 (LOCF),多奈哌齐 (n=72),安慰剂 (n=73),多奈哌齐对行为症状无效： NPI评分,Winblad et al. Lancet 2006,多奈哌齐对激越症状无效： CMAI评分,CMAI：Cohen-Mansfield Agitation Inventory - 对激越症状评估问卷,N ENGL J MED 357;14 Oct.,2007,既往的药物不能满足临床对神经精神症状治疗的需要,易激惹、激越、攻击症状是AD常见的精神行为症状AD患者的行为症状会对看护者产生负面影响，而且是把AD患者送到看护中心的重要原因 对抗精神病药
27、的质疑：安全性、加重神经纤维缠结的病理损害胆碱酯酶抑制剂只能治疗AD初期出现的情感症状（淡漠、抑郁、焦虑）,AD患者神经精神症状的药物治疗,精神药物治疗抗痴呆药物治疗 胆碱酯酶抑制剂 美金刚,美金刚：第一个治疗中重度AD 的NMDA受体拮抗剂,能满足临床对 症状治疗的需要吗 ？,精神行为,美金刚对精神行为症状的疗效,6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析: 美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20) Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT 研究的汇总分析:
28、BDP (behaviourally disturbed population ) 在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。 美金刚从第12周开始有效改善NPI评分,Winblad et al.Poster present at EFNS 2006,美金刚对精神行为症状的疗效,6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析: 美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20) Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT 研究的汇总分析: BDP (behav
29、iourally disturbed population ) 在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。 美金刚从第12周开始有效改善NPI评分,Winblad et al.Poster present at EFNS 2006,汇总研究显示美金刚对行为症状有显著疗效 6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20),NPI, 访谈 中重度AD (MMSE 20),Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007,LS 相对基线的平均变化 ( SE),治疗周数,改善,恶化,汇总研究显示美金刚对妄想、激越/攻击、易激惹的行
30、为症状有显著疗效 6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20),Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007,*p0.01; *p0.001; Dp=0.10,美金刚对精神行为症状的疗效,6个中到重度的AD患者RCT研究的汇总分析: 美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20) Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT 研究的汇总分析: BDP (behaviourally disturbed popul
31、ation ) 在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。 美金刚从第12周开始有效改善NPI评分,Winblad et al.Poster present at EFNS 2006,BDP (behaviourally disturbed population )定义,中重度AD (3个临床研究的汇总数据) 在基线时用NPI评分患者具有任意以下三个症状之一，且评分1 :激越/攻击性妄想幻觉症状必须出现在诊断AD之后，或至少持续时间超过4周。,Wilcock et al. Poster at EFNS 2006,基线时BDP患者 激越/攻击、妄想、幻觉 症状的发生率,Wilc
32、ock et al. Poster at EFNS 2006,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,相对基线的均值改变,NPI 评分, 24/28周, LOCF,美金刚有效控制BDP患者的激越/攻击、妄想、幻觉的行为症状 NPI 评分 (LOCF),美金刚,安慰剂,*p0.001,*,Wilcock et al. Poster at EFNS 2006,美金刚同样可以改善BDP患者的认知、总体病情和日常功能 (LOCF),H. Lundbeck A/S, Data on file,Total population：3个RCT研究中所有入组病人 Behaviourally dis
33、turbed：3个RCT研究中所有BDP病人,美金刚有效延缓AD患者出现激越/攻击、妄想、幻觉行为症状的时间 (LOCF),基线时的非BDP出现行为症状的患者比率明显低于安慰剂组 （ NPI评分）,12周,24/28周,p0.05,p0.01,Wilcock et al. Poster at EFNS 2006,不同的药物对AD精神行为症状的疗效有很大差异,1、基因 2、神经递质的变化 3、神经病理性损害,神经精神症状的病因,多种病原学因素,神经生理,心理,发病前人格 对压力的反应,环境改变 看护者因素,社会因素,Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Su
34、ppl. 3): 259261,1、ApoE 等,2、主要神经递质： Ach 、谷氨酸,3、神经纤维缠结（NFTs） - P-tau,不同药物对病理 损害的影响不同 ?,42,Tau,蛋白的磷酸化和去磷酸化,www.,emdbiosciences,.com,Protein,kinases,e.g., GSK,3B,Destabilised,microtubules,Paired helical,filaments,Phosphatases,e.g., PP2A,NFTs AD,GSK-3 : 糖原合成激酶-3,PP2A : 蛋白磷酸酶 2A,对照组,AD11,(AT8 Ser 202/205)
35、,美金刚可以减少tau蛋白过度磷酸化 （AD11 小鼠的动物实验）,Egebjerg et al. Poster presented at AD/PD 2005,AD11:有抗神经生长因子（NGF）抗体的小鼠,*P0.05 VS对照组 * # P0.05 VS AD11,临床研究：美金刚可以降低脑脊液的P-tau水平,最近，一项11例AD病人的临床研究显示，美金刚治疗1年后，病人脑脊液中p-tau显著降低（p =0.018）现有的临床研究尚未显示AChEI能影响 p-tau,Degerman GM, Kilander L, Basun H, Lannfelt L. Reduction of P
36、hosphorylated Tau during Memantine Treatment of Alzheimers Disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24(4):247-252,易倍申（美金刚）可以降低AD激越症状病理损害,有激越症状的患者发生神经纤维缠结病理损害的程度较重Tau 蛋白的过度磷酸化与大脑神经纤维缠结的退行性变有关美金刚可以恢复tau蛋白的磷酸化和去磷酸化的平衡- 降低AD激越症状病理损害,易倍申的安全性,易倍申的安全性,为期6个月、安慰剂对照的AD研究 包括单药治疗和在乙酰胆碱酯酶抑制剂的基础上加药 两项为期6个月、安慰剂对照
37、的VaD研究 Orgogozo et al MMM-300, MRZ-9202, Wilcock et al MMM-500, MRZ-9408, Winblad家庭护理研究, MRZ-9403,安全性资料来自所有轻度至重度痴呆患者，包括1784名使用美金刚的患者和1595名使用安慰剂的患者：,安全耐受：不良事件发生率与安慰剂相当,两种治疗出现副反应的频率都4%,Ebixa EPAR 2006,易倍申 唯一的NMDA受体拮抗剂,机制独特，拮抗谷氨酸兴奋性病理毒性，改善认知和记忆 更多证据证实，易倍申对中、重度患者疗效确切 显著减缓AD患者的日常功能、认知衰退；其中对语言/记忆的改善尤为突出 维持患者独立生活能力，每天减少1.5小时看护时间 对令人困扰的妄想、激越等精神行为症状有特殊疗效 副作用小，药物相互作用小,
