1、甘草酸粗提混合物,以体单铵盐为主的混合复方制剂,体甘草酸为主,体甘草酸单铵,强力宁,甘利欣,异甘草 酸 镁,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸二铵脂质复合物,天晴甘平,甘草酸制剂的研发历程,缓解妊娠反应,最为著名的例子就是在欧洲风行一时的反应停事件。研究证明，反应停的(R)-(+)-异构体具有镇静作用，但反应停的(S)-()-异构体却有很强的胚胎毒素和致畸作用。,手性药物研究的兴起,反应停（沙利度胺）,R对映体,孕妇,S对映体,强致畸,甘草酸中的一对同分异构体,甘草酸 甘美,甘草酸 美能 强力宁,2001年诺贝尔化学奖得主,威廉诺尔斯 野依良治 巴里夏普莱斯,由于他们在手性物质催化和氢化领
2、域的贡献，如今许多手性化合物的单一异构体可以方便的合成或者拆分出来，这成为化学领域几十年来最重要的发现之一。,手性药物研究的兴起,研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房,20,睾丸,0,40,60,80,肺,脑,心,肝,胰,脾,胃,小肠,肾,肌肉,皮肤,脂肪,%,天晴甘美体,甘草酸苷体,a体甘草酸肝脏靶向性高,体和体甘草酸的构效关系,体结构中/环为反式构型，不但可以抑制肝脏4 -5-还原酶；而且可直接与类固醇激素的靶细胞结合； 而体只能抑制肝脏4 -5-还原酶，不能直接与类固醇激素的靶细胞结合； 导致： 体抗炎作用远大于体.,Ref：李开龙 唐应忠
3、 张建国 甘草酸与肾脏和肾脏疾病 国外医学泌尿系统分册2001年第21卷1期30-2,体甘草酸对肝脏4 -5-还原酶的抑制作用明显高于复方甘草酸苷,两种甘草酸对皮质醇代谢的影响,体甘草酸比体甘草酸具有更强的抗炎保肝作用,甘草酸的主要不良反应来源于对肾11-羟基类固醇脱氢酶（11-OHSD）的抑制作用甘草酸对肾11的作用很弱临床应用甘草酸制剂出现的不良反应率低于甘草酸制剂,Ref: Van-Rossum TG, De-Jong FH, Hop WC, etc. Pseudo-aldosteronism induced by intravenous glycyrrhizin treatment o
4、f chronic hepatitis C patients. J Gastroenterol Hepatol,2001,16(7):789 俞进,林康,楼宜嘉 甘草酸对豚鼠肾11 羟基类固醇脱氢酶活性的影响 中国现代应用药学 2003年03期181,甘草酸的主要的不良反应来源,体对11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于体,反应系统包括0.5mmol/L NAD,80uL微粒体酶,144umol/L皮质醇20uL,Krebs-Henseleit缓冲液,甘草酸0.8mmol/L,总体积0.5mL.每次实验三组之间经F检验,P0.05,平均值t检验, P0.05,体甘草酸的优势,体内分布合理：体
5、肝脏分布较体更高，更适宜对抗肝脏炎症；体肾脏分布低于体，不良反应风险更低 抗炎强度高：体抗炎强度优于体 不良反应风险低：体水钠潴留风险低于体,天晴甘美单一构型的体制剂,单一的体甘草酸针剂，量效关系简单化 分布更快，起效更迅速 消除半衰期24小时，真正一天一次给药 肝脏靶向性高，抗炎效果强，真正对抗肝脏炎症,病例数,443例病人符合入选标准进入本研究，其中A组162例， B组170例，C组111例。 16例病人脱落，脱落率为3.61%，其中A组6例、B组4例、C组6例。 15例病人被剔除，剔除率为3.39%，其中A组4例、B组6例、C组5例。 故共有412例病人按方案完成研究。,天晴甘美显著改善
6、肝功能，起效快于复方甘草酸苷,Ref：异甘草酸镁药效学试验资料,用药2周、4周和停药2周的显效率,天晴甘美使用2、4周，停药2周的总有效率均高于复方甘草酸苷,Ref：异甘草酸镁药效学试验资料,天晴甘美不良反应少且轻微，安全性好,Ref：异甘草酸镁药效学试验资料,研究时间： 2006年1月2007年2月 参与单位： 北京地坛医院、解放军302医院、上海东方肝胆医院等40家。 入选病例： 1069例，其中药物性肝损伤437例，慢乙肝肝损伤632例。 研究设计： 开放、多中心、自身对照 研究分组： 药物性肝损伤组：天晴甘美150mg，qd，用药2周 慢乙肝肝损伤组：天晴甘美100mg，qd，用药3周
7、,天晴甘美期临床研究,天晴甘美显著改善慢性肝病患者的肝功能 n=1069,甘美临床实验小结,天晴甘美改善肝功能的速度优于复方甘草酸苷 用药2、4周及停药后2周的有效率均高于复方甘草酸苷 随着治疗时间延长总有效率在90%以上 不良反应发生率低且轻微，罕见水钠潴留反应,磷脂酶A2对细胞的破坏作用,1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素,由磷脂酶A2调控的非特异性炎症是各种肝病共有的病理表现，临床便于检测的指标是肝生化指标异常 治疗各种原因导致的肝损伤都绕不开抗炎,双重抑制磷脂酶A2 阻断炎症进展,抑制磷脂酶A2，阻断炎症反应的启动 镁离子可阻止钙离子内流，进一步增强抑制磷脂酶A2的作用,不同浓度异甘草酸镁作用于肝细胞 具有促肝细胞增殖的作用,曾民德等 异甘草酸镁对培养肝细胞增殖影响的实验研究 肝脏2006年2月第11卷第1期,天晴甘美具有更高的LD50，安全性更高,清除半衰期（t1/2 ） 24小时，真正做到了一日一次给药,单剂量及多剂量静滴异甘草酸镁注射液100mg后平均药时曲线,Ref: 异甘草酸镁新药申报资料,天晴甘美真正一日一次给药,
