1、生堡凼坌塑代谢杂志2015年3月第31卷第3期Chin J Endocrin01 MetabMarch 2015V0131No32014年欧洲甲状腺学会关于孕妇与儿童亚临床甲状腺功能减退指南的解读李春睿徐书杭刘超亚临床甲状腺功能减退(SCH)在全球孕妇中的发病率为2一25，在中国孕妇则为4，显著高于其他国家和地区，且亦存在于2左右的儿童。既往20年中的多项研究均表明，SCH对妊娠结局和母婴健康可能存在不良影响，故需要临床医生给予高度关注。但是，孕妇和儿童的SCH处理原则与其他人群之间有所不同，各个学会或组织推出的指南之间亦存在较大差异。因此。欧洲甲状腺学会(European ThyroidAs
2、sociation，ETA)在总结过去相关研究的基础上在2014年7月推出了新的指南1以便为孕妇和儿童人群SCH的临床诊断和治疗提供参考。一、妊娠期SCH的危害妊娠期甲状腺功能减退(甲减)可导致多种不良结局，包括先兆子痫、妊娠期高血压、呆小症、死胎、自然流产等。但SCH是否亦然，甚至还引起其他可能的不良后果，如胎盘早剥、围产儿死亡、新生儿重症监护、低新生儿阿普加评分、低出生体重等，尚无一致结论。指南认为，妊娠期(尤其是妊娠早期)SCH可使妊娠糖尿病、流产、死胎、早产、妊娠高血压和先兆子痫等发病风险增高2。我国学者对妊娠期SCH女性的最新研究结果显示SCH可显著增加妊娠4至8周的流产率，如合并自
3、身免疫性甲状腺疾病，该风险将进一步增加3。但限于伦理问题，目前缺乏好的临床随机对照研究来评估其对妊娠的不良影响，故对大部分相关性研究或meta分析结果应审慎对待。妊娠期SCH对胎儿神经心理发育存在不良影响，包括视力发育受损、神经发育延迟和智商降低等。但其结论尚不统一，而且，部分研究并未发现上述差异4。故指南指出，母体妊娠期发生SCH与子代神经系统发育受损的结果仍然存在不一致性。未来还需要更多有说服力的研究明确SCH对妊娠结局和后代神经系统及智力发育的影响。DOI：103760cmajissn1000-6699201503002作者单位：261000潍坊市直机关医院内分泌科(李春睿)；21002
4、8南京中医药人学附属中西医结合医院，江苏省中医药研究院，中国中医科学院江苏分院，内分泌科(徐书杭，刘超)通信作者：刘超，Email：liuchaojsatcmcorn指南与共识指南还认为，母体的低甲状腺激素(T。)血症与子代神经系统发育受损存在相关性。部分临床、病例对照和人群队列研究都显示，当妊娠早期母体游离甲状腺激素(n1。)水平下降至其特异性参考范围的第10百分位以下，出生后的儿童存在精神运动发育异常。此外，妊娠期母体低T。血症与出生后儿童的注意力缺陷多动症和自闭症也存在关联5。二、妊娠期SCH的诊断受妊娠的影响，妊娠期甲减和SCH的症状都不十分典型，不易早期发现，故妊娠期SCH的诊断依赖
5、于实验室检查。指南建议妊娠期原发性甲减的诊断建立在促甲状腺素(TSH)水平显著高于其妊娠期特异性参考值范围。但考虑到不同地区的人群血清中TSH、总甲状腺激素(Tr。)和n的正常参考值范围存在差异。因此，不同地区应建立该地区不同妊娠期甲状腺功能的正常参考值范围。如果无法或尚未建立推荐将不同妊娠期的TSH参考值上限界定为：早期25mUL，中期30 mUL，晚期35 mUL。如条件允许，妊娠开始时就应测定TSH。如发现TSH升高，应进一步检测巩和甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)，这有利于尽早发现SCH和临床甲减，也可区别其为单纯的低T4血症还是中枢性甲减。单纯的低T4血症表现为兀14降低，但TSH正
6、常；而中枢性甲减则表现为n和TSH的同时降低。另外，如果TSH升高、TPOAb阴性，应测定甲状腺球蛋A抗体(TgAb)。甲状腺超声检查可发现甲状腺低回声或回声不均等改变。有助于诊断的确立。在此基础上。SCH的诊断标准规定为：血清TSH浓度超过该地区和孕期特异性正常参考值上限，且血清L浓度在正常参考范围内。值得一提的是，尽管既往对妊娠期TT。和丌4的检测方法和作用有争议，但指南仍推荐二者皆可用妊娠期甲状腺功能的评估。由于受人绒毛膜促性腺激素(hCG)增加和TSH下调、肾脏碘清除率、T。结合球蛋白和胎盘内T4脱碘增加的影响，体内T。水平受到明显干扰。目前，较之于标准的巩免疫检测法，固相萃取液相色谱
7、串联质谱法测定Frd的结果更为可靠，可重万方数据202 中华内分泌代谢杂志2015年3月第3l卷第3期垦丛!里!堕!丛!尘：丛!塑!Q!i：!：!：!复性强，应作为检测的金标准，但价格昂贵，技术要求太高，难以普遍开展。由于妊娠期SCH的诊断基于n水平正常，故后者在妊娠期的特异性参考范围显得尤为重要。有效数据显示，妊娠早期免疫法测定的凡下限(第25个百分位)为080 ngdl。鉴于目前嘎免疫法测定结果的不确定，rITI。亦可用于妊娠期甲状腺功能的评估。相对非妊娠状态，妊娠后巩水平可增加05倍，但目前尚缺乏其妊娠期特异性参考范围。尽管未作为明确推荐，FTr。指数已被指南认为是妊娠期甲状腺功能可靠的
8、指标。通过三碘甲状腺原氨酸(L)树脂摄取和巩的免疫检测结果，可以计算该指数。但后两者的检测准确性低，且由于巩指数临床应用较少。妊娠期特异性参考范围尚未建立，故尚无法明确推荐用于临床实践之中。三、妊娠期SCH的治疗目前，对于妊娠期SCH是否需要补充治疗还存在争议。但指南认为，对SCH孕妇进行补充治疗利大于弊建议孕前或妊娠期出现的SCH患者应使用左旋甲状腺素(LT。)治疗。但对甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性之孕妇该指南不推荐亦不反对治疗。鉴于妊娠早期的低1rd血症可能对出生后儿童的精神运动系统产生不良影响指南推荐，对发生于妊娠早期的低T4血症可考虑给予LT。治疗，但在妊娠中期和晚期发现者可不治
9、疗。值得注意的是，仍无研究能证实，低L血症的治疗可改善产科并发症。该指南推荐，妊娠期甲减及SCH妇女均进行LT4补充治疗。补充的方式可以采用口服的方法，不建议使用L或干甲状腺素片治疗。对于晨吐症状明显的孕妇，可改为晚上服用LTd。治疗的目标是使TSH恢复到其妊娠期特异参考值范围内。怀孕前已接受巩治疗的甲减妇女。怀孕后其药物剂量需要增加25一50，药物剂量主要根据甲减病因和TSH水平决定。若SCH或临床甲减患者备孕，需补充LT4，直至TSH5 mUL，可考虑为甲状腺功能异常。此后随年龄的增长血清TSH和甲状腺激素水平均逐步下降。至儿童和青少年期时万方数据壁!华内分泌代谢杂志2015年3月第3l卷
10、第3期Chin J Endocrinol MetabMarch 2015V0131No3凡水平仍轻度高于普通成人，故界定各年龄期特异参考值非常必要。目前，各个研究组对儿童SCH的定义不一致，部分研究组对TSH范围上限值界定稍高(510 mUL)，而其他则更加严格。指南指出，在普通人群中，若将TSH5510 mUL作为儿童和青少年SCH的诊断标准，随后的5年中逾70者会转为正常，其余多保持不变，极少数者可能进展为临床甲减。2儿童SCH的病程：新生儿出现SCH多见于早产儿、小胎龄儿、试管婴儿和21三体综合征(唐氏综合征)患儿，偶可见于甲状腺发育异常、甲状腺激素合成基因异常和TSH受体基因突变者。指
11、南指出，无论新生儿筛查时或儿童时期发现非自身免疫性的特发性SCH，是一类异质性的疾病，在随访8年后可发现，58可转为正常或持续不变，接近10者可能进展为甲减。甲状腺自身抗体阴性的幼儿和儿童中。超过70者甲状腺功能将转为正常。在超过8岁的儿童和青少年中，SCH多因慢性自身免疫性甲状腺炎(CAT)所致。为期4年的随访显示，在CAT所致的SCH儿童中，接近34者甲状腺功能转为正常，42者维持现状，而24者加重。另外，在唐氏综合征患儿中SCH发病率可升高10倍。3儿童SCH的不良后果：绝大部分的SCH患儿无典型甲减的临床表现和体征。尽管甲状腺激素对儿童的大脑发育至关重要，但目前仍缺乏SCH对3岁以下患
12、儿神经发育影响的研究。有学者认为，SCH对3岁以上的儿童神经心理发育存在潜在不良影响，可能导致其认知功能和智力的下降，但多个此类研究的结论并不一致。另外，SCH并不影响患儿生长发育、骨骼健康，却可能影响脂代谢，增加心血管疾病风险等。值得注意的是指南提出，对于肥胖患者，TSH水平位于57 mUL可能是肥胖的后果，而非真正的甲减，亦不是肥胖的病因。4儿童SCH的治疗和随访：目前，仍缺乏高质量的研究证明LT。替代治疗对SCH儿童的作用。但基于现有研究指南建议，新生儿出生1个月后TSH未恢复正常者，需采取LT。补充治疗直至3岁。因为3岁时儿童脑发育不再依赖于甲状腺激素，可尝试停药，以观察甲减是暂时性还
13、是持续性。若患儿的TSH持续升高，需行甲状腺影像学检查判断是否存在甲状腺结构异常。如果存在，甲减可能是终身性。必要时，还可检测甲状腺激素合成的相关基因是否存在异常。3岁以上甲状腺自身抗体阳性的儿童，需定期检测血清TSH和TPOAb水平。由于病情进展缓慢，可每1年检测1次，若无进展，则延长复查周期。由于CAT引起的SCH易进展为临床甲减，故指南推荐此类患儿应每612个月监测TSH水平。如初始TSH10mUL且未接受治疗时，则需更频繁监测TSH的变化。既往研究已证实，如果接受照射治疗或环境暴露所致辐射，尤其是10岁以下的儿童，极易出现甲状腺功能异常和甲状腺癌，其中以SCH最为多见。研究表明，相比9
14、岁以上人群，9岁之前接受辐射的儿童SCH患病率显著增高。甲状腺照射后引起的SCH，其长期演变的过程如何目前仍不太清楚，但有部分研究显示有部分患者经长期随访后甲状腺功能有所改善。因此，该指南推荐，对此类照射后已出现SCH的患者，LT。治疗应该个体化。指南最后强调，不管治疗与否，或何种治疗措施，都必须首先与患儿父母仔细沟通告知风险与潜在获益后再共同决定。至少目前，尚无足够证据推荐对血清TSH10 mUL、FT。和n水平正常的SCH患儿进行治疗。七、总结目前已有多个组织或学会对妊娠期甲状腺疾病的临床应对推出指南，如美国甲状腺学会8和内分泌学会9等。但由于新的研究证据不断涌现，各指南之间存在不少差异。
15、新推出的ETA指南有以下几个突出的不同之处。首先，该指南强调了不同种族、人群各妊娠期TSH和FTr。参考值范围差异的重要性，不同国家、人群应进行当地妊娠妇女甲状腺功能正常参考范围的建立。其次，推荐进行甲状腺相关自身抗体的测定，不仅有助于确定妊娠期SCH病因而且。可以判断CAT所致的SCH是否出现病情进展。再次，明确提出对妊娠早期的单纯低T。血症行LT4治疗，而对妊娠中期、晚期则不需治疗。第四，指南还强调了甲状腺超声在SCH诊断中的意义。最后，指南详细地对儿童SCH的危害、病情演变、诊断和治疗给予了详细的描述，有助于临床医师早期、规范地处理儿童甲状腺功能和疾病，亦是该指南明显的特色。相信ETA的
16、新指南有助于临床医师进一步深入认识妊娠期和儿童期甲状腺疾病，减少争议，加强临床诊治的规范化，并进一步带动妊娠期和儿童SCH的循证研究。参考文献1Lazarus J，Brown RS，Daumefie C，et a12014 European thyroidassociation guidelines for the management of subclinical hypothyroidismin pregnancy and in childrenJEurThyroid J，2014，3(2)：76-942MannistCi T，Mendola P，Grewal J，et a1Thyroid
17、 diseases and adversepregnancy outcomes in a contemporary US cohortJJ Clin EndocfinolMetab，2013，98(7)：272527333“u H，Shan Z，Li C，ct a1Maternal subclinical hypothyroidism，thyroidautoimmunity，and the risk of miscarriage：a prospective cohort studyJThyroid，2014，24(11)：16421649万方数据史堡凼坌鳖垡塑盘查!i生!旦笙!鲞笙!塑垦!也垦
18、!竺互型丛!坐：丛!塑!Q!：!：!：堕!Julvez J，Alvarez-Pedrerol M，Rebagliato M，et a1Thyroxine levelsduring pregnancy in heMthy women and early child neurodevelopmentJEpidemiology，2013，24(1)：150157Romin GC，Ghassabian A，BongemSehokking JJ，et a1Association ofgestational maternal hypothyroxinemia and increased autism ri
19、skJAnn Neurol，2013，74(5)：733-742Trumpff C，De Schepper J，Tafforeau J，et a1Mild iodine deficiency inpregnancy in Europe and its consequences for cognitive and psychomotordevelopment of children：a reviewJJ Trace Elements Med Biol，2013，27(3)：174183Reid SM，Middleton P，Cossich MC，et a1Interventions for cl
20、inical andsubclinical hypothyroidism prepregnancy and during pregnancyJ89Cochrane Database Syst Rev，2013，5：CD007752StagnaroGreen A，Abalovich M，Alexander E，et a1Guidelines of theAmerican Thyroid Association for the diagnosis and management ofthyroid diseaseduringpregnancy and postpartumJThyroid，2011，21(10)：10811125De Groot L，Abalovich M，Alexander EK，et a1Management of thyroiddysfunction during pregnancy and postpartum：an Endocrine Societyclinical practice guidelineJJClin EndocrinolMetab，2012，97(8)：2543-2565(收稿日期：2014-09-22)(本文编辑：陈文辉)吲吲万方数据
