1、不对称合成化学期末试卷（2016 至 2017 学年度第一学期）题 目 不对称合成化学 学 号 2016211575 姓 名 张鑫园 专 业 物理化学 入学年月 2016 年 9 月 简短评语成绩： 授课教师签字：动力学拆分进展1 引言化学动力学拆分是将外消旋体中的两个对映异构体分离得到光学活性产物的一种方法。其动力学原理是 1: 一对对映体和手性试剂作用生成非对映异构体，由于反应的活化能不同，反应速度就不同，当外消旋体与不足量的手性试剂作用，反应速度快的对映体优先完成反应，而剩下反应速度慢的对映体在未反应底物中占优势，分离纯化便可得到具有光学活性的化合物( 如图 1) 。图 1 动力学拆分原
2、理早在 1848 年 Pasteur 就进行了手性化合物的拆分实验，在显微镜下分离了酒石酸钾铵盐晶体的两个对映异构体，使人们认识到化合物手性和拆分方法，被认为是化学史上第一个动力学拆分的例子 2。1874 年，Label 第一次提出了利用对映异构体反应速度的不同进行动力学拆分的设想 3。到 1899 年，Marckward 和 Mckenzie4首次报道了用纯化学手段对扁桃酸进行动力学拆分。直到 1981 年， Sharpless 等人 5报道了不对称环在氧化反应的条件下，对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分，回收未反应底物的光学纯度达到 90% 以上，使得动力学拆分在有机合成中具有了实际意义。
3、由于动力学拆分方法显示出的经济省时的优势，在现代工业生产上得到了广泛的应用，同时也得到了广大学者的深入研究。本文对目前众多的动力学拆分方法进行了分类，并综述了动力学拆分在有机合成中的应用，展望了解其发展的趋势，旨在为动力学拆分技术的进一步开发利用和工业化生产提供依据。2 动力学拆分的分类2.1 根据拆分方法分类动力学拆分根据拆分方法的不同，可分为经典动力学拆分、动态动力学拆分和平行动力学拆分。2.1.1 经典动力学拆分经典动力学拆分基于两个对映异构体对于某一反应的动力学差异。在不对称反应环境中，当反应进行到一定程度时，可得到由快反应底物转化而来的产物 P或 PS，同时可回收慢反应底物 SS 或
4、 SR 。随着反应的进行，反应底物的对映体过量( 以下均用 e.e. 表示) 会达到一个最大值，然后又会趋于零 6( 如图 2) 。因此，在动力学拆分中，反应时间很关键，即选择一个合适的转化率，将会以较高的 e.e.回收底物。理想情况下， krel 趋向于无穷大，转化率会达到 50%，回收底物的 e.e. 会达到 100%。一般认为 krel 大于25 时，会得到较好的拆分结果 7。图 2 对映异构体不同反应速率示意图2.1.2 动态动力学拆分通过经典动力学拆分得到的光学纯产物的最高产量只有 50%，纯化得到的产物和回收的底物的光学纯度还要受反应转化程度的影响 8。为了克服以上缺点，人们开始尝
5、试采用动态动力学拆分方法，即在拆分过程中伴随着底物的现场消旋化，从而使消旋的起始原料更多地转化为单一对映体 9( 如图 3) 。此拆分方法要求消旋化过程的速率( kinv) 至少与快反应对映体过程的速率( kR)相等或更快，否则动态动力学拆分过程最终会转化为经典动力学拆分。所以，一个成功高效的动态动力学拆分需要拆分过程中反应慢的底物不断进行消旋化。图 3 外消旋化合物的动态动力学拆分原理2.1.3 平行动力学拆分平行动力学拆分是 Vedejs 和 Chen 在 1997 年发展的一种拆分方法 10。此方法使用两个具有互补立体选择性的手性试剂( 催化剂) Z1 和 Z2，对两个消旋底物 SR 和
6、 SS 具有相似的反应活性，而立体选择性恰好相反，从 Z1 可得到对映体产物 P1(R) 和 P1(S) ，从 Z2 可得到另一对对映体产物 P2(R) 和 P2(S) ( 如图 4) 。在理想的情况下，Z1 和 Z2 使底物的两个异构体在竞争反应中保持最合适的比例( 1 1) ，从而得到最大 e.e.值和转化率的两个对映体产物。图 4 外消旋化合物的平行动力学拆分2.2 根据拆分催化剂分类根据反应中所使用的手性试剂或催化剂的不同，可将动力学拆分反应分为化学催化拆分( 化学动力学拆分法)和生物催化拆分( 生物动力学拆分法) 。2.2.1 化学动力学拆分法化学动力学拆分法是在拆分的过程中使用化学
7、手性试剂或化学手性助剂，使得反应中生成的过渡态( 非对映体) 不同而导致对映异构体反应速率不同，这样就可以通过选择手性试剂和控制反应进程使其中一个对映体转化成产物，而另一个对映异构体则不发生反应，从而达到分离的目的11。2.2.2 生物动力学拆分法生物动力学拆分法是在拆分的过程中使用酶催化反应，某些酶能选择性地作用于对映异构体中的某一构型而对另一构型不起作用，从而起到拆分的效果，酶促动力学拆分反应通常采用水相酯水解和有机相醇酯化两个策略( 如图 5) 。由于酶无毒、环境污染小，且催化的副反应少、产率高，所以酶催化拆分外消旋体成为人们理想的选择 12。3 动力学拆分在有机合成中的应用在有机合成中
8、，光学纯化合物的制备一直是人们研究的重点。目前，获得的手性化合物大部分还是来自外消旋体的动力学拆分。使用少量的手性试剂催化反应，就能得到理想的拆分结果，无论在理论上，还是在实际应用中都很有意义。在动力学拆分中，用到的手性试剂包括金属配合物催化剂、有机小分子催化剂和生物酶催化剂。下面将分别列举一些实例加以叙述。图 5 酶促动力学拆分反应3.1 金属配合物催化的动力学拆分反应3.1.1 钛配合物催化的动力学拆分反应1981 年 Sharpless 等人 13报道了利用环氧化动力学拆分的方法制备手性烯丙醇类化合物，利用此方法得到 e.e.大于 96% 的单一异构体，此报道成为非酶催化拆分的标志。此后
9、，Sharpless 不对称环氧化反应就成为拆分外消旋烯丙醇类化合物并合成手性烯丙醇和相应的环氧化合物的重要方法( 如图 6) 。其中，经拆分得到的(-)-1( R = H) 可作为合成阿片拮抗剂LY255582 3 的光活性原料 14。图 6 钛配合物催化环氧化动力学拆分外消旋烯丙醇3.1.2 钌配合物催化的动力学拆分反应Masague14报道了手性二胺-RuII8 可有效地催化 6、7 位上含不同取代基的 3-羟甲基 -1-四氢萘醇的氧化拆分( 如图 7) ，其中对 9 和 10 的拆分，得到的氧化产物和回收未反应的醇的 e. e. 值均达到 99.9%。3.1.3 铑配合物催化的动力学拆
10、分反应手性 BINAP Rh( COD) C12 络合物可催化分子内环异构化反应对烯炔进行动力学拆分 15( 如图 8) 。图 7 钌配合物催化氧化动力学拆分四氢萘醇图 8 手性 BINAP Rh( COD) C12 络合物催化动力学拆分烯炔3.1.4 其他金属配合物催化剂其他金属配合物催化剂，如钒、铁络合物催化剂，PdII 络合物催化剂，Salen-MnII 络合物催化剂， Salen-Y 络合物催化剂， Jacobsen 开发的Salen-CoIII、Salen-Cr III 络合物催化剂，手性钼催化剂，手性锆催化剂，手性铝试剂，手性镁试剂，手性锂试剂等，在动力学拆分反应中的应用都有报道1
11、6-18 。典型的如中山大学的汪军( J Wang) 老师 17报道了通过手性铁催化剂催化不对称氮烯转移外消旋亚砜的反应，高选择性地获得高光学活性的亚砜和亚磺酰亚胺。3.2 酶催化的动力学拆分反应酶是一种天然的手性催化剂，不仅能够催化生物体内的化学反应，而且能够在生物体外催化许多天然或非天然底物的反应。随着分子生物学技术和化学修饰技术的发展和进步，酶催化反应作为一种有效手段被广泛用于有机合成中，特别是不对称合成医药、农药、天然产物等高光学纯化合物及其中间体 19-21 。光学活性的氰醇是一类重要的有机合成中间体，堪称为万能手性中间体，Xu 等人20设计了在有机介质中脂肪酶催化酰化拆分芳香族和脂
12、肪族氰醇的反应，在优化的条件下，反应的对映体比率( E)可高达 314。3.2.1 在不对称合成中的应用利用酶催化拆分反应可制备光学纯的胺类化合物。如 Kanerva22等人报道的利用脂肪酶 CAL-A 催化酰化拆分仲胺 31 的反应 ( 如图 9) 。图 9 脂肪酶 CAL-A 催化酰化拆分仲胺利用酶催化不对称酯化或转酯化拆分反应可制备高光学纯的醇类化合物。如 Bornscheuer 等人 23报道的脂肪酶 CAL-A 催化酰化拆分叔醇 33( 如图 10) 。另外，脂肪酶催化的动力学拆分在大分子手性化合物的合成中也得到了一定的应用: 如 Tanaka 等人 24,25报道了用脂肪酶 PS
13、对螺烯 38 的酰化拆分( 如图 11) ，反应回收 e.e.值达 98%的对螺烯 38 可作为一种手性配体用于不对称合成中。图 10 脂肪酶催化酯化拆分叔醇图 11 脂肪酶催化动力学拆分大分子伯醇3.2.2 在药物制备中的应用Kim26用脂肪酶 PS 对 dl-40 进行酯化拆分，反应得到的两种光活性化合物都可用于抗癌药物紫杉醇( taxol) 侧链的合成( 如图 12) 。图 12 脂肪酶 PS 催化酯化动力学拆分二醇Piperno 和 Sanfilippo 等 27报道了首次应用酶催化的动力学拆分反应获得手性噁唑烷基类的核苷 (-)-51 和 (+)-51( 如图 13) 。图 13 酶
14、催化酯化拆分伯醇3.3 有机小分子催化的动力学拆分反应有机小分子催化剂因具有无金属污染、对环境友好、价格低廉、反应条件温和、易于储藏、催化活性高等优点，一直受到化学家们的高度重视。Deng 等 28首次报道了应用金鸡纳生物碱醇解外消旋环内酰胺酯，可制备手性的 -氨基酸及其衍生物。如金鸡纳生物碱(DHQD) 2AQN 对消旋体 22 的醇解拆分反应( 如图 14) ，回收的(S)-22 进一步水解可得到氮保护 氨基酸(S)-24 。图 14 金鸡纳生物碱催化醇解拆分环内酰胺酯图 15 手性双环氧乙烷催化环氧化动力学拆分反应手性的双环氧乙烷可作为不对称环氧化试剂，高对映选择性地氧化拆分烯丙醇。如
15、Yang 等人 29报道的由联萘酮 21 原位生成的双环氧乙烷可氧化拆分烯丙醇硅醚，其反应通式如图 15 所示。利用有机小分子催化剂催化的动力学拆分外消旋仲醇的反应，已成为制备手性仲醇的重要方法之一，近年人们开发出了多类酰基转移催化剂可以高对映选择性地催化不同类型仲醇的酰化动力学拆分反应。如 Xu 等人 30报道了以 2,3-二氢咪唑为核心的酰基转移催化剂催化酰化拆分三氟甲基仲醇的反应，研究表明，当底物含苯环( 或苯环上带有供电子基团) 或萘环( 扩展的苯环) ，拆分的对映选择性因子(s) 可高于 20。Jiang 等人 31报道了 Np-PIQ 酰基转移催化剂催化酰化拆分 -芳基取代烯丙基醇
16、的反应，拆分具有温和良好的选择性因素( s = 12-37) 。4 总结与展望现今，利用金属配合物催化的动力学拆分反应在有机合成中发展得较好，该方法工艺简单，催化效率高，但底物适用范围有限，要使用金属手性试剂，因此通常成本较高，在工业应用上受到了一定的限制。有机催化剂催化的动力学拆分反应近年来在手性天然产物和手性药物的合成中取得了很大的进展，但该领域研究发展得仍不够成熟，进一步发展应用有机小分子催化剂催化的动力学拆分反应制备具有广泛用途的光学纯的醇类化合物的研究就显得非常重要。酶催化的动力学拆分反应，可以得到纯度很高的单一对映体，目前工业应用在不断发展，但酶的成本高，且许多酶催化拆分外消旋化合
17、物的反应立体选择性不理想。因此，探索更廉价、催化活性和选择性更高的酶源是这个领域亟待解决的问题。参考文献:1马红敏，邵瑞链，马治华，等 动力学拆分法的研究进展J 有机化学， 2000， 20( 4) : 454-4632E Vedejs，M Jure Efficiency in nonenzymatic kineticresolutionJ Angew Chem，Int Ed，2005，44 ( 26 ) :3974-40013D E J E obinson，S D Bull Kinetic resolution strategies using non-enzymatic catalysts
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