1、敬请阅读末页的重要说明 证券研究报告 | 行业深度报告 日用消费 | 医药 推荐（维持） 肿瘤免疫治疗与干细胞治疗，具有广阔发展前景2014年7月6日 细胞治疗领域深度报告 上证指数 2059 行业规模 占比% 股票家数（只） 150 7.1 总市值（亿元） 13644 6.1 流通市值（亿元） 11653 6.1 行业指数 % 1m 6m 12m 绝对表现 4.0 -1.8 10.8 相对表现 1.6 3.1 12.8 资料来源：港澳资讯、招商证券 相关报告 本篇报告主要介绍肿瘤免疫治疗和干细胞治疗全球已获批产品、研发进展以及国内研发现状。肿瘤免疫治疗和干细胞治疗作为生物科技研发前沿，十分具
2、有前景。国内外相关企业加码产业布局与研发，相关概念及投资标的见正文。 q 肿瘤免疫治疗最具前景的研究方向之一。通过激发或调动机体的免疫功能，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的目的。具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显著优势，成为继传统疗法（手术、化疗和放疗）、靶向疗法后肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。2013 年 12月，美国Science杂志将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破之首。 q 肿瘤免疫治疗主要包括三大类：免疫检验点单抗疗法、过继细胞免疫疗法（ACT）和肿瘤疫苗。免疫检验点单抗疗法研究焦点在：调节 T 细胞不被过度刺激的负向共刺激CTLA4、PD1和P
3、DL1通路。2011年，FDA批准BMS的 CTLA-4 单抗 ipilimumab）用于治疗恶性黑色素瘤，2013 年销售收入 9.6亿美元，2014Q1收入4.06亿美元。2014年6月，施贵宝宣布其PD-1抑制剂nivolumab在一个黑色素瘤的三期临床因明显改进总生存期而被提前终止。多个CTLA4、PD1/PDL1产品处于后期见正文表3。 q 过继细胞免疫疗法（ACT）。包括嵌合抗原受体修饰（CAR）的T 细胞疗法、T细胞受体（TCR）疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，其中CAR和TCR是全球研究的主要重点。辉瑞、诺华、GSK、基因泰克等巨头与生物技术公司合作从事 CAR 或 TC
4、R 开发（见正文表 4）。国内涉足企业主要有：开能环保免疫细胞存储与治疗研究；姚记扑克以1.3亿元增资上海细胞治疗工程技术研究中心获得其 22%的股权涉足肿瘤免疫治疗；冠昊生物免疫细胞存储；香雪制药 TCR 临床前研究；康恩贝与肿瘤免疫治疗公司凯德药业(NASDAQ:KITE)；中珠控股与美国TNI生物公司合作。 q 肿瘤治疗性疫苗。2010年FDA批准全球首个肿瘤治疗性疫苗Provenge用于治疗前列腺癌，2013年收入2.84亿美元，2014年1月Biovest公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID获得了欧盟的上市许可申请。国内海欣股份 “抗原致敏的人树突状细胞(APDC)
5、期临床。 q 干细胞研究全球研发竞赛。截止到现在国外已有三款干细胞药物（韩国）和多款干细胞生物产品获批上市，另外还有大量的干细胞治疗产品在处于临床试验阶段（祥见正文表 6-9）。根据 Visiongain 提供的市场调研数据：2011年干细胞疗法的市场份额达27亿美元，市场主要由骨髓干细胞移植（BMT）构成。同时，干细胞储存库和配套产品的市场规模达26亿美元。预计到2016年，干细胞治疗市场规模将达88亿美元。目前我国干细胞产业链条分为上、中、下游3种不同的商业模式。根据科技开发报道：2012年我国干细胞医疗规模约62亿元，同比增53%。国内上市公司标的：主要以脐带血干细胞、脐带间充质干细胞等
6、的采集及贮存的中源协和。 李珊珊 S1090511040046 张同 0755-83287995 S1090513070003 徐列海 S1090511080001 李勇剑（研究助理） -10-5051015202530Jul/13 Nov/13 Mar/14 Jun/14(%) 医药 沪深 300行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 2 正文目录 一、免疫疗法成为肿瘤治疗的重要突破 4 1、肿瘤免疫疗法简介 4 2、免疫疗法是肿瘤治疗的重要突破 5 3、肿瘤免疫治疗的作用机制 . 6 4、肿瘤免疫治疗分类 7 4.1 肿瘤治疗性疫苗 7 4.2过继细胞免疫疗法（ACT） . 8 4.
7、3 免疫检验点单抗疗法 . 10 二、肿瘤免疫治疗市场现状 . 12 1、已上市产品. 12 1.1 Provenge为前列腺癌治疗性疫苗 . 12 1.2 Yervoy显著改善黑色素瘤患者生存 . 12 2、在研产品丰富，多个产品具备重磅品种潜力 . 13 2.1 多个PD-1/PD-L1抗体即将陆续获批 13 3、预计未来10年肿瘤免疫治疗达到350亿美元市场 . 16 三、干细胞治疗研究属于科技前沿 16 1、干细胞与干细胞治疗 16 2、干细胞治疗发展历程 17 四、干细胞治疗市场现状 18 1、国外多个干细胞产品获批 . 18 2、全球干细胞在研产品 19 五、中国加大干细胞产业研究
8、投入 20 1、我国的干细胞产业链条 20 2、国内干细胞产业政策将落地 . 21 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 3 图表目录 图 1：肿瘤免疫疗法发展历程 . 5 图2：免疫系统的抗肿瘤机制 6 图3：肿瘤的具有免疫逃逸功能 . 7 图4：肿瘤疫苗作用机制 8 图5：过继细胞免疫疗法（ACT）作用机制 9 图6：嵌合抗原受体修饰（CAR）的T细胞疗法作用机制 10 图7：肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）作用机理 . 10 图8：激活T细胞的双信号通路原理 . 11 图9：负向共刺激CTLA4、PD1/PDL1通路作用原理 . 11 图10：负向共刺激CTLA4、PD1/PDL1通
9、路作用原理 . 20 表 1：肿瘤传统疗法、靶向疗法与免疫疗法优缺点对比 . 4 表2：已上市的肿瘤免疫治疗的销售情况 12 表3：国外肿瘤免疫治疗产品在研情况 14 表4：国内外过继细胞免疫疗法（ACT）企业概况 15 表5：干细胞治疗优缺点 17 表6：目前已上市的主要干细胞产品 . 18 表7：目前已上市的与干细胞相关的产品 19 表8：目前处于临床后期的主要干细胞疗法在研产品 19 表9：针对其他疾病的在研干细胞产品 20 表10：我国干细胞产业链条代表企业分布 21 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 4 一、免疫疗法成为肿瘤治疗的重要突破 1、肿瘤免疫疗法简介 肿瘤免疫治疗
10、（主要指CTL细胞、DC细胞、CIK细胞、NK细胞、TIL细胞等）是通过激发或调动机体的免疫功能，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的目的。具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显著优势，成为继传统疗法（手术、化疗和放疗）、靶向疗法（小分子靶向药物和单克隆抗体）后肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。 2011 年 10月3日，将2011年诺贝尔生理学或医学奖授予美国、法国和加拿大的三位科学家，以表彰他们在人体免疫系统研究领域所作的贡献。其中加拿大科学家拉尔夫斯坦曼因在“树突状DC细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”取得的成就，获得2011 年诺贝尔生理学或医学奖的一半奖金。
11、斯坦曼工作过的洛克菲勒大学发布声明称：四年前斯坦曼被诊断为胰腺癌，一直以来他都用自已发明的基于树突状细胞（ DC细胞）刺激产生的细胞免疫疗法给自已治病，使得其生命得以延续，创造了奇迹。 2012年6月7日，新英格兰医学刊出文章“肿瘤研究200年”，明确提出肿瘤治疗方法已由手术、放疗、化疗三足鼎立转变成手术、放疗、化疗、生物免疫治疗四足鼎立。 2012年12月21日，美国科学（Science）杂志将“肿瘤免疫疗法“作为 2013 年六大科学领域最值得关注的领域之一。六大值得关注的科学领域是单细胞测序、“普朗克”探测微波背景辐射、人类连接组计划、探索南极冰下世界、癌症免疫疗法和基础植物研究。 表
12、1：肿瘤传统疗法、靶向疗法与免疫疗法优缺点对比 治疗方法 分类 作用机理 优点 缺点 传统疗法 手术 切除肿瘤组织 I.治疗过程简单 I.受限于癌细胞扩散或远端转移 放疗 利用高能电磁辐射线杀伤癌细胞 II.经济负担较轻 II.损伤正常组织 化疗 利用化学药物杀伤癌细胞 靶向疗法 小分子靶向药物 特异地选择致癌位点相结合，主要为酪氨酸激酶抑制剂 I.治疗具有选择性，对正常组织损伤较少 I.某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用，治疗范围较窄； 单克隆抗体 与肿瘤表面特异性抗原相结合，切断肿瘤发生信号通路，引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依赖性细胞毒性反应(CDC) II
13、.不良反应小、治疗效率有所提高 II.肿瘤基因突变产生耐药性导致长期的治疗效果下降； III.治疗效果有待进一步提高； 免疫治疗 肿瘤疫苗 调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞 I.治疗效果显著 I.有时会损伤正常细胞 免疫检验点单抗 II.有效阻止肿瘤复发转移 II.治疗过程复杂 过继细胞免疗法 III.对晚期癌症亦效果明显 III.费用较高 IV.改善患者的生命质量 V.副反应较少 资料来源：源正细胞、招商证券 2012 年12月29 号国务院关于印发生物产业发展规划的通知（国发201265号）明确将抗肿瘤药物、治疗性疫苗、细胞治疗等列为重要发展和重点支持
14、的产业。行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 5 20132015年，生物产业产值年均增速保持在20%以上。到2015年，生物产业增加值占国内生产总值的比重比2010年翻一番，工业增加值率显著提升。 2013年12月19日，美国科学（Science）杂志将癌症免疫疗法评为2013年十大科学突破之首。2013 年是癌症治疗的一个转折点，因为一个酝酿了数十年的策略终于确立了它的潜力。癌症免疫疗法的临床试验出现了令人鼓舞的结果，癌症治疗的标靶是人身体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。 2、免疫疗法是肿瘤治疗的重要突破 肿瘤免疫治疗最早可以追溯到1891年纽约一名外科医生William Coley用
15、化脓性链球菌菌(Streptococcus pyogenes)及黏质沙雷菌(Serratia marcescens)治疗肿瘤的试验,不过由于较差的安全性而被终止。 不过随着人们对肿瘤细胞、肿瘤微环境及二者之间的关联有了较为深入的了解，发现许多肿瘤特异性的抗原和细胞毒性T细胞，构成了其坚实的理论基础，使得肿瘤免疫治疗在临床上取得较大进展。 1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫罗森伯格(Steve Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫疗法带来一线曙光。 随后经过近 30 年的艰难发展，肿瘤免疫治疗领域终于取得了突破性的进展。2010 年FDA批准
16、了首个治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T(商品名:Provenge)，用于治疗晚期激素难治性前列腺癌，由此开创了肿瘤免疫治疗的新纪元。 2011 年 FDA批准了施贵宝的负向共刺激因子抑制剂CTLA-4的单克隆抗体Yervoy（又名ipilimumab），用于治疗转移性黑色素瘤，并取得良好地治疗效果。 图 1：肿瘤免疫疗法发展历程 资料来源：招商证券 肿瘤免疫疗法成为 2013 和 2014 年美国临床肿瘤学会 American Society of Clinical 1891年，用细菌治疗肿瘤，以失败告终 1984年，用IL-2治愈病人，给肿瘤免疫治疗带来曙光 2010年，首个治疗性肿瘤
17、疫苗上市 2011 年，首个 CTLA-4单抗上市 今天，有数十个肿瘤免疫在研产品 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 6 Oncology（ASCO）最耀眼的专题。 2014年5月14日，FDA已授予实验性PD-1免疫检查点抗体nivolumab突破性疗法认定，用于治疗自体干细胞移植和 brentuximab 失败的霍奇金淋巴瘤（HL）患者的治疗。 2014年6月，施贵宝宣布其PD-1抑制剂nivolumab在一个黑色素瘤的三期临床因明显改进总生存期而被提前终止。接受百时美施贵宝（BMS）免疫疗法nivolumab治疗后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。研究
18、人员称，这种持久效应，同时也反映在已停止接受nivolumab治疗的患者群体中。 3、肿瘤免疫治疗的作用机制 人体免疫系统不仅负责防御微生物侵犯，而且还能清除机体内发生改变的宿主成分，故具有抗肿瘤的免疫机制。 免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的过程为：肿瘤细胞产生特异性抗原；树突细胞吞噬凋亡肿瘤细胞，将肿瘤抗原呈递给 T 细胞；未受抑制并且激活的 T 细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。其中免疫调节T细胞（Treg cell）通过抑制 T 细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。 图2：免疫系统的抗肿瘤机制 资料来源：百度、招商证券 正常细胞与其周围的组织环境之间存在
19、动态平衡，两者共同调控细胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。在肿瘤发生恶变的过程中，这一平衡遭到破坏。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适合自己生长的外部组织环境，即肿瘤微环境。 在肿瘤微环境中，肿瘤浸润免疫细胞几乎囊括了宿主免疫系统的所有成分：T 淋巴细胞，B淋巴细胞，巨噬细胞，树突状细胞，肥大细胞等，形成一个肿瘤局部微环境下的免疫系统。其中的淋巴细胞成分被定义为肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocytes，TIL），巨噬细胞被定义为肿瘤相关性巨噬细胞（Tumor associated 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 7 mac
20、rophagel，TAM）。此时肿瘤细胞可通过多种作用机制使得 T 细胞免疫功能受到抑制，免于免疫系统的攻击，称之为肿瘤的免疫逃逸。因此肿瘤微环境的免疫抑制成为治疗肿瘤亟需克服的关键问题。 图3：肿瘤的具有免疫逃逸功能 免疫监视 平衡状态 免疫逃逸 资料来源：百度、招商证券 肿瘤免疫逃逸的机制：1、下调MHC类分子或其肿瘤抗原的表达水平；2、分泌免疫抑制性因子,如TGF、IL10、血管内皮生长因子(VEGF)等；3、可以产生多种表面分子(如PD-L1 或PD-L2)抑制T 细胞免疫功能；4、与活化 T 细胞表面的受体(PD-1)结合，导致T细胞失活或耗竭。 肿瘤免疫疗法就是通过解决肿瘤微环境的
21、免疫抑制问题、提高树突状细胞的抗原提呈功能及促进产生保护性T细胞等上述各个环节来加强免疫系统，从而达到识别与杀伤肿瘤细胞的目的。 4、肿瘤免疫治疗分类 近20年来，以肿瘤疫苗、过继细胞免疫疗法（ACT）和免疫检验点单抗疗法为代表的肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，其作为一种全新的肿瘤治疗方法在临床上凸显出广阔的应用前景。 4.1 肿瘤治疗性疫苗 肿瘤疫苗也称为肿瘤主动免疫疗法，其来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)或肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)。它可通过激发机体的特异性免疫功能来
22、攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿瘤。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、病毒疫苗和基因疫苗。 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 8 图4：肿瘤疫苗作用机制 资料来源：Nature、招商证券 2008 年俄罗斯批准的美国 Antigenics 公司研发的的肾细胞癌疫苗 Oncophage，是一种通过辐射灭活的肿瘤细胞，用于在肾癌的早期阶段。 2010年Dendreon公司上市了全球首个肿瘤治疗性疫苗Provenge(又名sipuleucel-T)，用于治疗前列腺癌。它是载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的神经
23、元树突细胞疫苗。2014 年 1 月 Biovest 公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID获得了欧盟的上市许可申请。 4.2过继细胞免疫疗法（ACT） 过继细胞免疫疗法（ACT）是把致敏淋巴细胞（具有特异免疫力的）或致敏淋巴细胞的产物（如转移因子和免疫核糖核酸等）输给肿瘤病人使其获得抗肿瘤免疫力，以达到治疗肿瘤的目的。目前过继细胞免疫疗法主要包括嵌合抗原受体修饰（CAR）的 T 细胞疗法、T 细胞受体（TCR）疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，其中 CAR 和 TCR是全球研究的主要重点。 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 9 图5：过继细胞免疫疗法（ACT）作用
24、机制 资料来源：Nature、招商证券 嵌合抗原受体修饰（CAR）的 T 细胞疗法的主要原理是提取肿瘤患者 T 细胞，通过基因工程嵌入特定的抗原受体（主要是 CD19）， 在受体 另 一端 嵌合激活 T 细胞的元件，并在嵌合蛋白中引入多个共刺激分子，使得T细胞的生存能力、增殖能力、记忆效应增强使其能够识别并攻击病人体内带有该特定抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗目的。有相关临床试验表明CAR在其他治疗方法无效的淋巴癌患者身上具有较好地治疗效果。 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 10 图6：嵌合抗原受体修饰（CAR）的T细胞疗法作用机制 资料来源：医药经济报、招商证券 而TCR疗法与CAR
25、疗法原理比较相似，通过基因修饰后使其表达能够识别肿瘤细胞抗原-MHC复合物的T细胞受体以及一些免疫因子，从而激活引导T细胞寻找杀死肿瘤细胞。其优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤，但是TCR与体内MHC特异性结合难度大，导致实际肿瘤特异性结合能力不强。 CAR和TCR共同缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，不过通过后续的改进如寻找正常细胞没有的肿瘤特异性抗原，加入嵌合共刺激受体能结合两种抗原的 TCR以减少对正常细胞损害，加入免疫检验点单抗或TCR联用。 肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）：从病人体内取出肿瘤组织，分离出其中的T细胞加入IL-2后扩增T细胞，然后回输体内扩大免
26、疫应答，多联合化疗使用，并限于在转移性黑色素瘤上有效。 图7：肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）作用机理 资料来源：百度、招商证券 4.3 免疫检验点单抗疗法 免疫检验点单抗疗法是将正向共刺激因子的激动剂或负向共刺激因子的抑制剂与免疫行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 11 功能被抑制的T细胞结合来激活该免疫细胞，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。 研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统 T 细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一是MHC-多肽的信号，另一个是共刺激分子的信号，主要有正向共刺激CD27、CD28、CD137、OX通路，以及调节T细胞不被过度刺激的负向
27、共刺激CTLA4、PD1和PDL1通路。 图8：激活T细胞的双信号通路原理 资料来源：百度、招商证券 其中T细胞负向共刺激分子的抑制性通路会被肿瘤利用来对抗免疫系统，使得其逃脱机体免疫系统的监控和攻击。而免疫检验点单抗就是通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂来激活T细胞的免疫功能，从而达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。 图9：负向共刺激CTLA4、PD1/PDL1通路作用原理 资料来源：百度、招商证券 免疫检验点单抗会出现“延迟效应”，也会有 T 细胞的过度激活和扩增有关的不良反应，一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。 目前已有Bristol-Myers Sq
28、uibb（百时美施贵宝）公司在2011 年上市的针对负向共刺激因子抑制剂 CTLA-4 的单克隆抗体，用于治疗转移性黑色素瘤，其期临床试验显示行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 12 25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过2年。 目前正在研究的正向共刺激因子的激动剂有CD27激动剂CDX1127。相比而言在研的负向共刺激因子的抑制剂就比较多，并主要集中在PD1、PDL1单抗，而且有相关临床试验显示PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。 二、肿瘤免疫治疗市场现状 1、已上市产品 目前美国FDA已批准了两个肿瘤免疫治疗的产品：一个是于2010年4月29日批准上市的由一家位于西
29、雅图的 Dendreon（中文名：丹德里昂）公司研发的 Provenge(又名sipuleucel-T)，用于治疗前列腺癌。另外一个是Bristol-Myers Squibb(中文名：百时美施贵宝)公司在2011年 4月上市的针对“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”(CTLA-4)的单克隆抗体Yervoy（又名ipilimumab）， 用于 治疗转移性黑色素瘤。 表2：已上市的肿瘤免疫治疗的销售情况 商品名 所属公司 类别 上市时间 历年销售额（百万美元） Provenge Dendreon 肿瘤疫苗 2010.5 2013 2012 2011 2010 283.7 325.3 213.5 48 Y
30、ervoy Bristol-Myers Squibb CTLA-4单抗 2011.4 2014 Q1 2013 2012 2011 406 960 706 360 资料来源：公司网站、招商证券 1.1 Provenge为前列腺癌治疗性疫苗 Provenge(又名 sipuleucel-T)是 Dendreon 公司于 2010 年上市的全球首个肿瘤治疗性疫苗，用于治疗前列腺癌。它由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞构成。PAP蛋白表达于绝大多数的前列腺肿瘤细胞，也表达于正常的前列腺组织中，只是以极低的水平存在于其他正常组织中。在治疗性肿瘤疫苗Provenge中
31、，PAP 抗原融合于作为佐剂的一种免疫刺激细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，树突细胞则将 PAP 蛋白消化为多肽而呈现于其表面,当其被重新回输入患者体内后,可被免疫系统T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。 临床试验数据表明Provenge可以延长病人生命4个月。Provenge 治疗一个病人开支约为9.3万美元，疗法为一个月内三次注射。 1.2 Yervoy显著改善黑色素瘤患者生存 Yervoy（又名ipilimumab）是Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝）公司于2011 年上市的针对“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”(
32、CTLA-4)的单克隆抗体，用于治疗恶性黑色素瘤。CTLA-4 是一种免疫负性调节分子，传递的负性信号抑制了 T 细胞的抗肿瘤活性，Yervoy抗体通过阻断CTLA-4来恢复T细胞的功能，增强病人自身抗肿瘤免疫应答。 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 13 临床III期数据显示，Yervoy能够延长病人生命3.5个月；此外，近20%的病人获得长期生存（大于2年）。 2 、在研产品丰富，多个产品具备重磅品种潜力 2.1 多个PD-1/PD-L1抗体即将陆续获批 目前国际上主要的肿瘤免疫治疗在研药物集中在免疫检验点单抗领域中，特别是负向共刺激因子的抑制剂CTLA4、PD1、PD-L1 等
33、单抗，是全球研发竞赛的焦点。2014年 3 月，国家重大新药创制科技重大专项 2015 年度课题申报工作的通知中，将PD-1/PD-L1和CTLA-4列为肿瘤免疫治疗研发重要新靶点。 其中CTLA4单抗处于III期的有：BMS的Ipilimumab（前列腺癌和非小细胞肺癌）、Pfizer的Tremelimumab（恶性黑素瘤)，II期的主要有AstraZeneca的Tremelimumab（恶性间皮瘤）。 PD-1单抗处于under review的有MSD的Lambrolizumab(实体瘤)，III期的有BMS的Nivolumab（用于恶性黑素瘤、肾细胞癌及非小细胞肺癌)，II期的有Cure
34、 Tech的CT-011（恶性黑素瘤,血液恶性肿瘤）。 2014年6月，施贵宝宣布其PD-1抑制剂nivolumab在一个黑色素瘤的三期临床因明显改进总生存期而被提前终止。接受百时美施贵宝（BMS）免疫疗法nivolumab治疗后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。研究人员称，这种持久效应，同时也反映在已停止接受nivolumab治疗的患者群体中。 PD-L1单抗处于III期的有AstraZeneca的MEDI4736（非小细胞肺癌），I 期的有Roche的MPDL3280A（非小细胞肺癌）。 肿瘤治疗性疫苗 另外还有一些在研的肿瘤治疗性疫苗，如处于 III 期的 Am
35、gen 的黑色素瘤疫苗Talimogene laherparepvec，Bavarian Nordic 的前列腺癌疫苗 PROSTVAC、BioVex的恶性黑素瘤及头颈部鳞状细胞癌疫苗OncoVEXGM-CSF等。 过继细胞免疫疗法（ACT） 目前有超过20项嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR）疗法的临床试验正在进行，包括Novartis与宾夕法尼亚大学ABRAMSON癌症中心合作，Pfizer与Cellectis公司合作，Michel Sadelain与Juno Therapeutics，Rosenberg与Kite Pharma，Buebird与Celgene等。 目前涉足T细胞受体（TCR
36、）疗法的企业有：Adaptimmunee与GSK合作，Immunocore 与GSK、Genentech结盟（Immunocore的TCR在研产品IMCgp100用于恶性黑色素瘤已进入II期临床）。 目 前肿瘤浸润淋巴（TIL）细胞疗法在研企业有Lion bioscience。 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 14 表3：国外肿瘤免疫治疗产品在研情况 分类 Phase Phase Phase Under Review Approved 肿瘤疫苗 WT1,乳腺癌疫苗（GSK) Oncophage，肾细胞癌疫苗（Antigenics，2008年俄罗斯上市） PRAME,非小细胞肺癌疫苗
37、(GSK） Talimogene laherparepvec，黑色素瘤疫苗( Amgen) Provenge，前列腺癌疫苗（Dendreon，2010) PROSTVAC,基于痘病毒的针对前列腺癌特异性抗原疫苗(Bavarian Nordic,前列腺癌 ) BiovaxID，非霍奇金淋巴瘤疫苗（Biovest，2014，欧盟上市） OncoVEXGM-CSF,基于单纯疱疹病毒的结合GM-CSF基因的肿瘤疫苗(BioVex,恶性黑素瘤及头颈部鳞状细胞癌) 免疫检验点单抗 RG7446, MPDL3280A,PD-L1单抗（Roche，非小细胞肺癌） Ipilimumab,CTLA4单抗（BMS,
38、其他类型肿瘤) Ipilimumab,CTLA4单抗（BMS,前列腺癌，非小细胞肺癌) Lambrolizumab,MK-3475,PD-1单抗(Merk,实体瘤) Yervoy,CTLA4单抗,恶性黑色素瘤(BMS,2011) AMP-224,PDl-2-IgG1(Amplimmune/GSK,实体瘤) Tremelimumab,CTLA4单抗(Pfizer,其他类型肿瘤) Tremelimumab,CTLA4单抗(Pfizer,恶性黑素瘤) MEDI0680 (AMP-514) ,PD-1单抗(AstraZeneca,实体瘤) Tremelimumab,CTLA4单抗(AstraZenec
39、a,恶性间皮瘤) Nivolumab,PD-1单抗(BMS,恶性黑素瘤,肾细胞癌,非小细胞肺癌) MEDI4736+tremelimumab，D-1单抗+CTLA4单抗(AstraZeneca,实体瘤) CT-011,PD-1单抗(Cure Tech,恶性黑素瘤,血液恶性肿瘤) MEDI4736,PD-L1单抗(AstraZeneca,非小细胞肺癌） MEDI6469,OX40单抗-正向刺激(AstraZeneca,实体瘤) 过继细胞免疫疗法（ACT） IMCgp100，TCR免疫疗法（Immunocore 与GSK、Genentech结盟，恶性黑色素瘤） 涉足CAR-T细胞免疫疗法的企业:N
40、ovartis Pfizer/Cellectis(法国），临床前研究 TCR免疫疗法:Adaptimmunee与GSK合作，临床前研究 TIL疗法：Lion bioscience，临床前研究 资料来源：各公司网站、招商证券 行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 15 根据创业家数据：2012年中国肿瘤免疫疗法的市场规模约为10亿15亿元，预计2013年这一数字将会翻倍至2030亿元。 目前国内国内肿瘤免疫细胞治疗龙头企业有上海柯莱逊和深圳中美康士，预计2013年收入均过4亿元。目前主要是以第三类医疗技术审批，与三甲医院合作成立符合GMP规范的生物治疗实验室，上海柯莱逊目前有30余家合作治
41、疗中心。 国内上市公司中涉足肿瘤免疫治疗的有：海欣股份、香雪制药、中珠控股、冠昊生物、姚记扑克及康恩贝。 海欣股份子公司海欣生物技术与第二军医大学合作研发的“抗原致敏的人树突状细胞(APDC)，是一种针对晚期大肠癌患者的治疗性肿瘤疫苗，已于2012年7月26日获得了国家药监局的期临床试验批件，是目前唯一由食药局监管的免疫细胞治疗项目。 香雪制药于2014年3月引进的美国肿瘤免疫治疗专家Cassian Yee教授和国家千人计划特聘专家李懿博士肿瘤免疫治疗研究主要是特异性T细胞过继免疫治疗，即TCR细胞免疫治疗，主要针对肺癌、肝癌和黑色素瘤，目前还处于临床前研究阶段。 表4：国内外过继细胞免疫疗法
42、（ACT）企业概况 涉足企业 合作企业 领域 时间 备注 国外进展 Novartis 宾夕法尼亚大学ABRAMSON癌症中心 CAR疗法 2012年8月 Pfizer 与Cellectis公司 CAR疗法 2014年6月 Juno Therapeutics 纪念斯隆-凯特琳癌症中心Michel Sadelain CAR疗法 2014年1月 Kite 公司（凯德药业） 美国国家癌症研究所免疫学先驱史蒂文罗森伯格（Steven Rosenberg） CAR疗法 2014年5月 Kite公司 美国国家健康中心（NIH） TCR疗法 2014年6月 赛尔基因Celgene 蓝鸟生物Buebird CA
43、R疗法 - GSK Adaptimmunee TCR疗法 2014年6月 Genentech、GSK Immunocore TCR疗法 2014年6月 Lion bioscience TIL疗法 国内进展 上海柯莱逊 多种免疫细胞治疗 2008年 2013年收入接近5亿 深圳中美康士 斯坦福大学 TCR疗法 2013年收入约4亿 海欣股份 第二军医大 APDC 2012.7.26 期临床 香雪制药 美国药企Kinex公司 TCR疗法 1905年7月 临床前研究 中珠控股 美国TNI公司 中珠1018 2012.1 等待期临床 姚记扑克 上海细胞治疗工程技术研究中心 免疫细胞治疗 1905年7月
44、 以1.3亿元增资，获22%股权 康恩贝 凯德药业(NASDAQ:KITE) 胎蛋白(AFP) 2011.6 与Kite成立合资公司，康恩贝占股70% 冠昊生物 台湾鑫品生医 免疫细胞储存技术 2014.7 以1200万元的授权费授予冠昊生物在中国大陆的单独的、排他性的授权 开能环保 免疫细胞储存项目 2014.7.1 计划在5年到10年内投资12-15亿元，将免疫细胞应用到治疗肿瘤等方面 资料来源：公司网站、招商证券 中珠控股子公司湖北潜江制药与美国TNI生物公司合作的治疗血液、骨髓造血系统癌症行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 16 及癌症患者免疫力恢复抗癌药物“中珠1018”项目
45、，已在美国完成II期试验，正在等待FDA的III期临床试验许可。 姚记扑克2014年6月3日拟以1.3亿元增资上海细胞治疗工程技术研究中心获得其22%的股权，上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司业务为肿瘤的细胞免疫治疗、循环肿瘤细胞（CTC）的基因检测和正常细胞的保存三大块。 康恩贝在2011年6月13日与美国肿瘤免疫治疗技术开发企业凯德药业（2014年6月在纳斯达克上市）签订协议，共同合作开发胎蛋白(AFP)项目。双方将成立合资公司，康恩贝以800万元现金入股，持股70%，凯德药业以技术入股，持股30%，合资公司AFP 项目在中国大陆地区的全部独占许可，包括专利及其他保密技术。合资公司将以A
46、FP项目在中国大陆上市为长期目标。 开能环保于2014年7月出资1亿元设立上海原能细胞科技有限公司，建设免疫细胞储存项目，并计划在 5 年到 10 年内合作投资12-15 亿元，对免疫细胞进行长期的研究，最终将免疫细胞应用到治疗肿瘤等方面。 冠昊生物6月30日公告：公司与台湾鑫品生医签订有关免疫细胞储存技术授权合同书。鑫品生医以1200万元的授权费授予冠昊生物在大陆地区域内单独的、排他性的授权。 3、预计未来10年肿瘤免疫治疗达到350亿美元市场 根据医药经济报报道：花旗银行分析师认为，肿瘤免疫治疗在10年内有潜力成为一个350亿美元的市场。这是基于一系列乐观的假设：适应症扩大到主要癌症种类，
47、联合治疗能支持高昂价格模式并扩展适应症，及延长治疗周期。 三、干细胞治疗研究属于科技前沿 1、干细胞与干细胞治疗 干细胞（stem cell）是机体的原始细胞，具有自我更新能力(self-renew)和多向分化潜能(multipotential)。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞或组织器官，医学界称其为“万用细胞”。 根据不同的发育潜能可将干细胞分为以下三种： 全能干细胞(totipotent stem cell,TSC)，具有形成完整个体的分化能力。 多能干细胞（pluripotent stem cell）胚胎干细胞（embryonic stem cells）， 胚胎干细胞主要是指胚胎
48、早期的干细胞，具有分化为机体任何组织细胞的能力，来自囊胚期内细胞团。其中间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSC），是多能干细胞家族的重要成员，来源于发育早期的中胚层和外胚层，具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点。 专能干细胞（unipotent stem cell）成体干细胞（adult stem cells）。 成体干细胞是成体各组织器官中的干细胞，其分化潜能较窄，是机体组织器官后天修复再生的基础，因此又称为组织干细胞。如神经干细胞、造血干细胞、骨髓间质干细胞、行业研究 敬请阅读末页的重要说明 Page 17 上皮干细胞、肝干细胞、
49、胰腺干细胞等。 自然条件下成体干细胞倾向于分化成所在组织的细胞，参与组织更新和损伤修复；外界条件诱导下成体干细胞可横向分化成其他组织的细胞，参与这些组织的损伤修复。 干细胞治疗是由自体或异体的健康的干细胞移植或输入患者体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。干细胞治疗作为某些难治性疾病的新型治疗手段，被生命科学界寄予了无限的希望，引起 众多 医学 科研工作者、临床医生和患者的关注。目前干细胞治疗技术正在从临床研究逐步向临床应用阶段过渡。 表5：干细胞治疗优缺点 优点 缺点 （1）安全性高，干细胞属于原始未分化细胞，免疫原性极低（异体移植除外） （1）成瘤性的危险 （2）针对性强，干细胞可以随血液循环定向迁移至损伤或衰老的病灶，发挥再生、修复作用，使损伤功能得到恢复 （2）分化方向的不可控性 （3）长期疗效好,干细胞可长期在体内环境下存活，发挥长达数年的修复损伤功能 （3）分化效率低 （4）可以治疗部分难治性疾病，给该类患者带来了福音 资料来源：干细胞分类及细胞治疗、招商证券 2、干细胞治疗发展历程 1968 年世界上第1例用于治疗重症联合免疫缺陷的骨髓
