1、作 者简介 ： 彭 军 （1982-）， 男 ， 湖南龙山人 ， 硕士研究生 ， 主要从事新农药开发与研究 。联 系 人 ： 刘卫东 ， 研究员 。 （ E-mail:）收稿日期 ： 2009-11-12第 39 卷第 6 期2009 年 12 月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol. 39 No. 6December 2009!农药及中间体4，6-二氯嘧啶的合成研究彭 军1， 刘卫东2*， 兰支利1， 杜升华2（1. 湖南师范大学 化学化工学院 ， 湖南 长沙 410081； 2. 湖南化工研究院 国家农药创制工程技术研究中心 ， 湖南 长沙
2、 410007）摘 要 ： 以甲酰胺 、 丙二酸二甲酯为原料合成 4，6-二羟基嘧啶 ， 然后采用三氯氧磷氯化法合成 4，6-二氯嘧啶 。 研究了物料比 、 反应温度及反应时间对反应的影响 ， 两步反应的总收率可达 81.7%， 4，6-二氯嘧啶的纯度达 98.0%， 此合成方法适宜于工业化 。关键词 ： 4，6-二氯嘧啶 ； 4，6-二羟基嘧啶 ； 磷酰氯 ； 合成中图分类号 ： TQ254.1 文献标识码 ： A 文章编号 ： 1009-9212（2009）06-0014-04Synthesis of 4，6-DichloropyrimidinePENG Jun1， LIU Wei-don
3、g2*， LAN Zhi-li1， DU Sheng-hua2（1. College of Chemistry and Chemical Engineering， Hunan Normal University， Changsha 410081， China； 2.National Engineering Center for Agrochemicals， Hunan Research Institute of Chemical Industry， Changsha410007， China）Abstract： 4，6-Dihydroxypyrimidine was prepared from
4、 formamide and dimethyl malonate and then converted to4，6-dichloropyrimidine （purity 98.0%） by chloridizing with phosphorus oxychloride in an overal yield of 81.7%.The process is convenient for scaled production.Key words： 4，6-dichloropyrimidine； 4，6-dihydroxypyrimidine； phosphorus oxychloride； synt
5、hesis1 前 言嘧啶类化合物是一类含氮杂环化合物 ， 因其结构的特殊性 ， 该类化合物具有抗真菌 、 促进植物生长调节的作用 ， 可用于制备杀虫剂 、 除草剂和杀菌剂等1。 此类化合物的开发一直受到医药和农药界的重视2， 比如抗癌药物卟啉类 5-氟尿嘧啶化合物 、 嘧啶并呋喃核苷衍生物 、 噻唑并嘧啶类化合物和杀菌剂甲基嘧菌胺 、 嘧菌腙等3。 4，6-二氯嘧啶是合成嘧啶类化合物的重要中间体之一 ， 广泛应用于药物的合成与研究411， 例如 ： 用于医药 AMG-628、 AMG-517、 EGFR、 磺胺 -6-甲氧嘧啶等药物的合成1214； 4，6-二氯嘧啶也是合成高效甲氧基丙烯酸酯类
6、杀菌剂嘧菌酯的重要中间体15。 因此 ，4，6-二氯嘧啶的合成研究具有重要意义 。据文献1618报道 ， 合成 4，6-二氯嘧啶的方法主要可分为三氯氧磷氯化法和固体光气氯化法 。 三氯氧磷氯化法中过量的磷酰氯回收后可再进行套用 ，产品的收率较高 ， 可以减少工业生产的成本 ； 固体光气氯化法中固体光气和催化剂的量占较大的比例 ， 收率较前者低 。 因此 ， 笔者选用三氯氧磷氯化法对 4，6-二氯嘧啶的合成工艺条件加以优化 ， 并在反应原料配比 ， 反应温度 、 时间等方面进行了探讨 ， 取得了比较理想的实验效果 。 该方法两步反应总收率为 81.7%（文献2值 43.31%）， 并降低了合成工
7、艺的成本 ， 适宜于工业化生产 。2 实验部分2.1 合成路线2.2 仪器与试剂仪器 ： LC-20AT 型高效液相色谱仪 （日本岛津公司 ）。试剂 ： 丙二酸二甲酯 （99%）、 甲酰胺 （99%）、 甲醇钠 （自制 ）； 磷酰氯 、 三乙胺 、 氢氧化钠 、 浓盐酸 、 1，2-二氯甲烷 （以上试剂均为 AR）。2.3 实验步骤2.3.1 4，6-二羟基嘧啶 （1）的合成在三口瓶中加入 468.7 g （25%， mm） 的甲醇钠甲醇溶液 ， 109.1 g （2.4 mol） 甲酰胺 ， 充分搅拌后滴加 80.0 g （0.6 mol） 丙二酸二甲酯 ， 升温至50反应 2 h， 反应完
8、后减压回收甲醇 ， 然后加入水并用浓盐酸调节 pH 值为 23， 产品析出 ， 过滤 、 水洗 、 烘干即得到 60.5 g 浅黄色产品 4，6-二羟基嘧啶 ， m.p.336338， 纯度 ： 98.0%， 收率 ：88.2%（文献2值 59.73%）。2.3.2 4，6-二氯嘧啶 （2）的合成在三口瓶中加入 176mL （99%， 1.92mol） 磷酰氯 、 54.8 g （98%， 0.48 mol） 4，6-二羟基嘧啶 ， 然后滴加 135 mL （99%， 0.97 mol） 三乙胺 ， 升温至110反应 2 h， 反应完后减压回收磷酰氯 。 向回收磷酰氯后的物料中加入 300 g
9、 冰水 ， 并用 30%的氢氧化钠溶液调 pH 值为 67， 用 1，2-二氯甲烷萃取 、 水洗 、 干燥 、 脱溶后得到 67.6 g 淡黄色产品4，6-二氯嘧啶 ， m.p.6466， 纯度 ： 98.0%， 收率 ： 92.6 （文献2值 72.52%）。2.4 分析方法2.4.1 4，6-二羟基嘧啶的分析方法采用 LC-20AT 型高效液相色谱仪 ， 选择 ODCC185 m， 1504.6 mm （id）， 不锈钢柱 。 定量方法 ： 外标法 ； 保留时间 ： 2.8 min。 其典型色谱图如图 1。2.4.2 4，6-二氯嘧啶的分析方法采用 LC-20AT 型高效液相色谱仪 ， 选
10、择 ODCC185m， 1504.6 mm （id）， 不锈钢柱 。 定量方法 ：外标法 ； 保留时间 ： 3.3 min。 其典型色谱图如图 2。3 结果与讨论3.1 4，6-二羟基嘧啶的合成3.1.1 反应时间的影响参照 2.3.1 中的方法 ， 改变反应时间进行实验 ，实验结果见表 1。从表 1 中数据可知适宜反应时间为 2 h。3.1.2 反应温度的影响参照 2.3.1 中的方法 ， 改变反应温度进行实验 ，实验结果见表 2。从表 2 中数据可知较佳反应温度为 50。3.1.3 原料配比的影响参照 2.3.1 中的方法 ， 改变原料配比进行实验 ，实验结果见表 3。图 1 4，6-二羟
11、基嘧啶的典型色谱图Fig.1 The representative chromatogramof 4，6-dihydroxypyrimidine图 2 4，6-二氯嘧啶的典型色谱图Fig.2 The representative chromatogramof 4，6-dichloropyrimidine表 1 反应时间对收率的影响Table 1 Effect of reaction time on yield反应时间 h1122334455产量 g55.254.760.559.456.557.158.558.157.857.5纯度 %97.198.598.198.598.198.598.298
12、.398.498.0收率 %79.880.288.487.182.583.785.585.084.783.9平均收率 %80.087.883.185.384.3第 6 期 15彭 军 ， 等 ： 4，6-二氯嘧啶的合成研究从 表 3 中数据可知适宜原料比为 n（丙二酸二甲酯 ） n（甲酰胺 ）=1 4。3.2 4，6-二氯嘧啶的合成3.2.1 反应时间的影响参照 2.3.2 中的方法 ， 改变反应时间进行实验 ，实验结果见表 4。从表 4 中数据可知适宜反应时间为 2 h。3.2.2 反应温度的影响参照 2.3.2 中的方法 ， 改变反应温度进行实验 ，实验结果见表 5。从表 5 中数据可知适
13、宜反应温度为 110。3.2.3 原料配比的影响参照 2.3.2 中的方法 ， 改变原料配比进行实验 ，实验结果见表 6。从表 6 中数据可知原料的较佳配比为 ：n（4，6-二羟基嘧啶 ） n（磷酰氯 ）=1 4。3.2.4 磷酰氯的回收率测定以 4 批反应的磷酰氯进出量来计算回收率 ， 其中回收的磷酰氯是指反应完毕后简单蒸馏出的磷酰氯 ， 结果见表 7。从由表 7 中数据可知磷酰氯平均回收率为表 6 原料配比对收率的影响Table 6 Effect of the proportion of raw materials on yieldn（4，6-二羟基嘧啶 ） n（磷酰氯 ）1 21 21
14、31 31 41 41 51 51 61 6产量g24.825.156.456.967.266.766.466.766.166.2纯度%97.198.398.098.599.198.998.198.097.698.7收率%33.734.577.678.393.192.291.091.490.291.3平均收率%34.178.092.791.290.8表 2 反应温度对收率的影响Table 2 Effect of reaction temperature on yield反应温度 40404545505055556060产量 g53.652.558.457.860.960.455.254.746
15、.745.8纯度 %98.398.698.298.598.098.696.295.396.196.4收率 %78.477.185.484.888.988.779.177.666.865.7平均收率 %77.885.188.878.466.3表 3 原料配比对收率的影响Table 3 Effect of the proportion of raw materials on yieldn（丙二酸二甲酯 ） n（甲酰胺 ）1 21 21 31 31 41 41 51 51 61 6产量g43.244.752.951.359.860.258.358.157.658.2纯度%98.398.197.798
16、.498.598.398.098.497.897.5收率%63.265.376.975.287.788.185.185.183.984.5平均收率%64.376.187.985.184.2表 4 反应时间对收率的影响Table 4 Effect of reaction time on yield反应时间 h1.51.52.02.02.52.53.03.0产量 g55.256.067.166.765.365.965.164.7纯度 %98.197.899.198.999.098.898.798.6收率 %75.776.592.992.290.491.089.889.2平均收率 %76.192.6
17、90.789.5表 5 反应温度对收率的影响Table 5 Effect of reaction temperature on yield反应温度 9090100100110110120120产量 g60.961.264.665.067.166.563.464.1纯度 %97.897.698.998.499.198.997.797.5收率 %83.283.589.389.493.092.086.687.3平均收率 %83.489.492.587.0精细化工中间体16 第 39 卷表 7 磷酰氯回收率的测定Table 7 Determination of phosphorus oxychlori
18、de recovery ratio磷酰氯进量 mL134134134134磷酰氯回收量 mL65676473回收率 %48.550.047.854.5平均回收率 %50.23 Fujise M， Nakano Y， Lsobe K.Process for the production ofhalogenated aromatic primary aminesP. US： 3 989 756， 1976-11-02.4 王文静 ， 严新焕 ， 徐振元 ， 等 . Ni-B 非晶态合金催化剂用于卤代硝基苯液相加氢制卤代苯胺 J. 催化学报 ， 2004， 25（5）： 369-372.5 孙 昱
19、， 李斌栋 ， 吕春绪 ， 等 . 金属添加剂对 Ni-B 非晶态合金 催 化 剂 邻 氯 硝 基 苯 加 氢 性 能 的 影 响 J. 工 业 催 化 ，2006， 14 （3）： 59-62.6 梁 薇 . 负载型非晶态合金的结构及催化加氢性能 J. 工业催化 ， 2005， 13 （9）： 56-60.（上接第 13 页 ）50.2%。3.2.5 回收磷酰氯套用实验在优化的实验条件下 ， 按 2.3.2 的实验步骤 ，量取 70.8 mL 回收的磷酰氯并补加新的磷酰氯用于合成 4，6-二氯嘧啶 ， 实验结果见表 8。从由表 8 中数据可知磷酰氯回收套用对收率无影响 。4 结 论以甲酰胺
20、、 丙二酸二甲酯为原料 ， 在甲醇钠的作用下合成 4，6-二羟基嘧啶 ， 然后采用三氯氧磷氯化法以较高的收率合成了高纯度的 4，6-二氯嘧啶 。 4，6-二羟基嘧啶在合成条件 n（丙二酸二甲酯 ） n（甲酰胺 ）=1 4， 50反应 2 h下 ， 产品纯度可达 98.0%， 反应收率为 88.2%（以丙二酸二甲酯计 ）。 4，6-二氯嘧啶在合成条件 n（4，6-二羟基嘧啶 ） n（磷酰氯 ）=1 4， 110反应 2 h下 ， 产品纯度可达 98.0%， 反应收率为 92.6% （以 4，6-二羟基嘧啶计 ）。 该方法两步反应总收率为 81.7%， 高出文献2值 30 多个百分点 ， 降低了成
21、本 ， 适宜于 4，6-二氯嘧啶的工业化生产 。参考文献 ：1 薛 伟 ， 王献友 ， 宋宝安 ， 等 . 嘧啶类化合物杀菌活性研究进展 J. 农药 ， 2007， 46（8）： 505-516.2 杨桂秋 ， 彭立刚 ， 田 晋 ， 等 . 4，6-二氯嘧啶的合成工艺研究J. 沈阳化工学院学报 ， 2009， 23（2）： 118-120.3 白素贞 ， 娄新华 ， 尹桂玲 . 嘧啶化合物的应用研究进展 J.山西化工 ， 2009， 29（1）： 16-19.4 Zhang G， Ren P， Gray N S， et al. Discovery of pyrimidinebenzimida
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23、yclin-dependentkinase 4 inhibitors as a treatment for cancer. part 1： identificationand optimisation of substituted 4，6-bis anilino pyrimidines J.Bioorg Med Chem Lett， 2003， 13（18）： 2 955-2 960.7 Kim M J， Kim J Y， Seo H J， et al. Substituted pyrimidines ascannabinoid CB1 receptor ligands J. Bioorg M
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