1、Classified Index：!Q璺量苎：ZUDC：547Secrecy Rate：PublicizedUniversity Code：1 0082Hebei University of Science and TechnologyDissertation for the Master DegreeStudy on the Synthetic Process of Pyraclo strobinCandidate：Supervisor：Associate Supervisor：Chen MingmingProfLi AijunAcademic Degree Appplied for：Mas
2、ter of MedicineSpeciality： Medicinal ChemstryEmployer：Date of Oral Examination：School of Chemical and PharmaceuticalEngineeringMay,2013河北科技大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：际固
3、日同日I；年箩月刁Et指导教师签沪G年y其河北科技大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。口保密，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于 环保密。(请在以上方框内打“寸)学位论文作者签名： 恳阕同碉沙f弓年岁月?日指导教师签名：掷尹侈年厂月7日摘要摘要农药在农业生产中有着举足轻重的作用。其中，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂作用机制独特、杀菌谱广、活
4、性高以及毒性低与环境相容性好，它几乎对所有的真菌病害均有很好的活性，能有效地防治对其它杀菌剂产生抗性的病原菌系列。并且与目前在国内市场上使用的其它杀菌剂无交互抗性，无致癌和致突变等特点，且能在植物体内、水和土壤中快速降解。此外，其还具有治疗、保护、渗透、铲除等作用，使其成为了杀菌剂领域中最热门的研究课题之一，是继三唑类杀菌剂之后的又一类极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂。本课题在阅读大量文献的基础上，对甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂吡唑醚茵酯【化学名称：N21(4一氯苯基)1H一吡唑3基氧甲基】苯基(N甲氧基)氨基酸甲酯】的合成路线进行了详细的阐述，并分析研究了国内外现有合成路线的优缺点，探索设计
5、出了一条适合工业化生产的新工艺。最终确定由对氯苯胺和邻硝基甲苯为原料制备。由邻硝基甲苯经还原反应、N酰化反应，O甲基化反应、溴化反应、再与中间体1一(4氯苯基)3吡唑醇醚化反应制得目标产物，总收率为47。8(文献报道的收率414)，含量t995。其中，中间体1(4氯苯基)3吡唑醇的合成是以对氯苯胺起始原料，经过重氮化反应、还原水解反应、环合反应、氧化反应四步反应制得。最后通过核磁、液相色谱等分析方法对吡唑醚菌酯及其中间体进行了结构确定和表征。关键词 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂；吡唑醚菌酯；吡唑醚菌酯中间体；对氯苯胺；合成工艺河北科技大学硕士学位论文AbstractThepesticideplaya
6、pivotalroleinagricultureWhereinthestrobilurinfungicideisasortoffimgicidewithuniquemechanisms，highactivity,lowtoxicity,broadspectrumandgoodenvironmentalcompatibilityItalmosthasagoodactivitytoalldiseasescausedbyfungus，CaneffectivelypreventthepathogenseriesresistancetootherfungicidesItCanalsopreventthe
7、pathogenicepiphytethathasproducedresistancetootherfungicide，andhasnocrossresistancewithotherfungicidethathasbeenmarketedinOUrcountryAnditdegradatesrapidlyinplant，soilandwaterStrobilurinfungicideisanew-typefungicidewithmarketpotemialbecauseithasthefeaturesofprotection，cUre，eradication，penetration,non
8、-carcinogenesisandnonmutagenesisInthepresentpaper,syntheticmethodsofpyraclostrobinwerereviewdindetai1AnewsyntheticrouteforindustrialmanufactureofpyraclostrobinWasdevelop-dwiththepurposeofimprovementonthedisadvantagesandatotalyieldof478wasobtained(1iterature41。4)。Theoptimumsyntheticrouteismadefromp-C
9、hloroanilineand2-methylnitrobenzeneandmakesupofstepsincludingdiazoreaction，reductionhydrolysisreaction，cyclizationreaction，oxidationreaction；reductionreaction,methylationreaction，acylationreaction，brominationreactionandcondensationreactionAndtheoptimumtechnologicaldata,suchasreactantproportion，SO1ve
10、nt，catalyst，reactingtemperatureandtime，etchavebeenobtainedthroughamas-sofexperimentAtlast，thechemicalstructuresofpyraclostrobinandintermediateswereconfirmedby,1H-NMR,HPLCandothertestmethodsKeywordsStrobilurinfungicide；Pyraclostrobin；Pyraclostrobinintermediates；p-Chloroaniline；SyntheticprocessII目 录目
11、录摘 要”IAbstract：II第1章绪论111弓I言“l111农药发展概况1112杀菌剂的发展简介及分类”212甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂概况6121仓0制经纬6122作用机理8123发展展望”813吡唑醚菌酯的概况8131吡唑醚菌酯简介8132吡唑醚菌酯及其中间体的合成方法综述1014本章小结“l 8第2章课题提出与实验方案设计”1921课题的提出及意义1922吡唑醚茵酯的合成设计19第3章实验部分_2131主要原料及试剂2 l32主要仪器2233吡唑醚菌酯的合成一23331对氯苯肼盐酸的合成23332 1(4氯苯基)吡唑烷3酮的合成23333 1(4氯苯基)3吡唑醇的合成23334邻甲基苯
12、基羟胺的合成24335 N羟基N(2甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成”24336 N甲氧基N(2甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成24337 N甲氧基N(2溴甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成25338吡唑醚菌酯的合成25第4章结果与讨论”2741中间体1(4氯苯基)3毗唑醇的合成27III河北科技大学硕士学位论文411对氯苯肼盐酸盐的合成274121(4氯苯基)吡唑烷3酮的合成304131(4氯苯基)3吡唑醇的合成3342吡唑醚菌酯的合成34421邻甲基苯基羟胺的合成一34422N羟基-N(2甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成39423N甲氧基-N(2甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成4l424N甲氧基-N(2溴甲基)
13、苯基氨基甲酸甲酯的合成42425吡唑醚菌酯的合成”46结论49附蜀乏5l参考文献61攻读硕士学位期间所发表的论文65致谢67IV第1章绪论第1章绪论11引言111农药发展概况农业是人类抵御自然威胁赖以生存的根本，没有农业就没有人类的一切，更不会有人类的现代文明。而农药在农业生产中有着举足轻重的作用。据相关资料显示，世界范围内，每年粮食产量因虫害、病害、草害损失约为三分之一；农药的使用可以挽回粮食损失达150多亿千克，使1500,-,30的农作物免遭侵袭。另外根据我国农业部门数据2006年我国农作物的化学农药防治面积为303多亿平方公顷，占总播种面积的823。其中，通过化学农药防治的途径，直接挽
14、回粮食损失5400万多吨，避免了600多亿元农业经济损失【。由此农药的重要性可见一斑。农药按其成份可分为无机农药和有机农药两个种类，无机农药在早期人类防治病虫害中发挥了重要的作用，主要有硫酸铜、氟化钠、砷酸钙、亚砷酸酮等；而有机农药的种类较多，按其有效成份分为有机磷农药、有机氯农药、有机硫农药、氨基甲酸酯类农药、拟除虫菊酯类农药等；按其使用目的分为杀螨剂、除草剂、杀菌剂、杀虫剂、辅助剂、增效剂、增量剂、农药肥料、植物生长调节剂及界面活性剂竺f2J寸0农药的发展历程主要分为几个阶段：20世纪40年代以前的农药称为第一代农药，主要有硫酸铜、亚砷酸铜等一些简单的无机物，以及植物源性物质诸如除虫菊和烟
15、草。40年代以后，由于农业生产的需要，第二代农药即有机农药开始广泛使用。如有机磷类、有机氯类为代表的有机合成农药，与第一代农药有了本质的区别。60年代后期，一方面有害生物对农药产生了抗药性，另一方面人们越来越注人类自身的健康及农药对环境的污染，第三代农药即仿生农药应运而生，第三代农药对生态环境破坏小，并且具有高效、低毒、低残留等特点，此类农药有如氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类等。70年代以后，随着经济发展，科技的不断进步，人们又发现和开发了脑激素及蜕皮激素、抗保幼激素、保幼激素类似物等，并且模拟合成出昆虫的内外分泌物，害虫的生长发育被阻碍从而杀死害虫【3】，称为第四代特异性农药。80年代后至今，由
16、于绿色化学的提出，研制出了活性、安全性更高的无污染、无公害农药，称之为绿色农药【4】。其中大多为杂环类药物。虽然农药在避免农作物被病虫害吞噬中起到了必不可少的作用，但随着农药的河北科技大学硕士学位论文大量广泛使用也带来了很大的害处。据研究表明，农药的利用率一般为10，约90的残留在环境中，并通过农蓄鱼果等产品，通过食物链的富集作用转移到人体对人类产生危害。并且大量使用农药，在杀死害虫的同时也会杀死其他有益生物，造成生态的失衡。随着社会文明的进步和科学技术的发展，人们越来越关注农产品的质量安全乃至生态环境的安全，而且人们高度重视农业生产的过程和产出效益，我国农业也在逐步朝着绿色农业方向发展。农药
17、为了满足未来高效安全，风险小的趋势，对所需农药的要求也变得更高。现代农药以超高效【51、无污染、无毒、低成本作为发展方向。然而随着人口的不断增长，可用耕地面积不断减少，粮食问题将成为我国面临的重大挑战，而提高单位面积产量是解决粮食问题的重要举措。毫无疑问，农药是保护农作物免受病虫害侵蚀和改善农作物抗性的必要手段。因此，农药未来在解决人类粮食问题之中仍将发挥重要的作用16J。112杀菌剂的发展简介及分类杀菌剂、除草剂和杀虫剂是农药的主要组成部分。2005年，其销售额分别占农药市场的比例是24：25：48，5年前的比例是22：26：47，15年前比例是21：29：44，25年前比例是19：35：4
18、1。由此可见杀菌剂的市场增长的速度最快。分析原因，随着世界范围内经济作物种植面积不断扩大，种植种类逐渐增多，加之病原菌相对地更容易获得抗性，使得杀菌剂的用量及对新产品的需求不断增加；此外，杀菌剂与杀虫剂和除草剂相比受转基因作物的影响较小【7J。近年来开发的一些杀菌剂新品种具有高效、作用机理独特、毒性低等特点，可有效防治白粉病、霜霉病、网斑病、灰霉病、颖枯病、立枯病等病害。按其机理分类，杀菌剂可分为保护性杀菌剂、内吸性杀菌剂和植物活化剂。根据其化学结构又可分为：酰胺类、甲氧基丙烯酸酯类、吗啉类、嘧啶类、恶唑类、三唑类、咪唑类、噻唑类、氨基甲酸甲酯类、吡咯类、喹唑啉酮类等。近来开发的品种主要分为以
19、下8类：(1)吡咯类，吡咯类杀菌剂属于非内吸性的广谱杀菌剂，其先导化合物是天然产物硝吡咯菌素。它的杀菌机理独特，其通过阻碍葡萄糖磷酰化过程，使病原菌菌丝体的生长被抑制，从而发挥作用。此类杀菌剂与现有杀菌剂无交互抗性，因为其作用机理新颖。该类药物主要有两个：一个是拌种咯，主要作种子处理剂；第二个是咯菌腈，虽然抗菌谱与前者相似，但咯菌腈既可用来种子处理，也可作为叶面杀菌剂。主要用于粮食类、果蔬类、观赏类等农作物病害的防治。(图11)。2第1章绪论C(p-FC6H4)2剑眦妒NNjQ、c,NbCH33河北科技大学硕士学位论文的杀菌剂。其杀菌机理【81为抑制病菌生物合成甲硫氨酸受阻，进而无法分泌细胞壁
20、降解酶，阻碍病菌生长发育而致效。它在离体条件下对病原菌的防治效果差，而用于农作物则使病菌无法侵入寄主植物细胞显示出良好的抗菌活性。其主要用于防治黑星病、灰霉病、网斑病、白粉病、颖枯病引起的病害，与其它大多数杀菌剂均无交抗性。目前主要有嘧菌胺、甲基嘧菌胺、氟嘧菌胺和环丙嘧菌胺4个品种上市【9】。D图1-4嘧菌环胺的结构代表药物嘧菌环胺(如图1-4)，嘧菌环胺是由瑞士诺华公司(现先正达公司)开发的嘧啶胺类杀菌剂，可作为叶面喷雾剂或者种子处理剂使用，它主要防治对象为葡萄、草莓、大麦、小麦、观赏作物、蔬菜、果树等。该品种除杀菌效果良好外，嘧菌环胺还具有吸收作用快，较好的保护性和治疗活性。(5) 甲氧基
21、丙烯酸酯类，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂源于天然抗生素产物Strobilurin A，此类杀菌剂的面市具有重要的意义，是继三唑类之后杀菌史上的又一里程碑。该类杀菌剂具有新颖的作用机制，它通过阻断细胞色素b和细胞色素c1之间的电子转移，导致细胞ATP的合成受阻，使病菌呼吸作用无法顺利进行从而发挥抑茵作用。主要对C14脱甲基化酶抑制剂、二羧酰胺类、苯并咪唑类和苯甲酰胺类一些产生抗性的病菌有理想效果。其不仅具有保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性，并且能在植物体内、土壤和水中很快降解。ocH3图1-5嘧菌酯的结构代表药物嘧菌酯(如图15)。嘧菌酯是捷利康公司开发的第一个甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，它对几乎所有的真
22、菌纲(例如半知菌类、卵菌纲、担子菌纲和子囊菌纲)病害有良好的活性。可作为处理种子剂、喷雾茎叶剂，还可用于土壤处理；适用农作物广泛如谷物、果蔬、咖啡、马铃薯等，对番茄早疫有特效。(6)氨基酸类，氨基酸类杀菌化合物因为其安全有效，也是近些年来杀菌剂研发的热点之一。目前对此类杀菌剂具体的作用机理尚不完全清楚，研究表明它可能通过干扰氨基酸的代谢，从而抑制苞芽的形成、孢子囊芽管和菌丝体的生长导致病4第1章绪论堪H躲，F删硫cH3H3q 卜，H3C H O CH3异丙菌胺CH3图l石苯噻菌胺和异丙菌胺的结构(7)酰胺类化合物，从1966年第一个酰胺类杀菌剂萎锈灵由科聚亚公司成功研发至今该类杀菌剂已有40多
23、年的历史了。研究表明，此类杀菌剂主要是通过影响病原菌电子传递系统，阻断呼吸链导致病原菌死亡的。酰胺类杀菌剂在杀菌剂市场中仍占有重要的地位。苯酰胺类杀菌剂(如甲呋酰胺、苯霜灵、恶霜灵和等)甲霜灵2002的销售额达到225亿美元。但该类早期杀菌剂，作用位点单一(只对卵菌类有高效)，容易产生抗性，且杀菌谱不广。近来，酰胺类杀菌剂涌现出了一些新的具有独特杀菌机理的药剂，使得这类杀菌剂(如氟啶酰菌、啶酰菌、呋吡菌胺、噻唑菌胺等)又重新呈现出良好的市场活力和发展前景(如图17)。Cl ONH叫州吼cb堙电氟啶酰菌胺 噻唑菌胺图17氟啶酰菌胺和噻唑菌胺的结构(8) 肉桂酸衍生物，Staples等10】最早发
24、现肉桂酸衍生物类化合物具有杀菌活性。该类化合物分子结构中均含吗啉环结构，其作用机制大体上都是对菌体内麦角甾醇的生物合成有抑制作用；其中代表药物烯酰吗啉属于专杀卵菌纲真菌类杀菌剂，其作用机制是干扰细胞壁的形成，进而抑制孢子萌发。主要用于防治由叶锈病和网惺黑穗病等病害，对藻状菌的霜霉属、疫霉属类真菌有特效，对麦类白粉病无效。广S河北科技大学硕士学位论文泛用于防治马铃薯、番茄、黄瓜等作物病害(如图18)。H3E式异构体H3Z式异构体图1-8酰胺吗啉的化学结构12甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂概况甲氧基丙烯酸酯类(Strobilurin)杀菌剂是一类作用机理新颖的杀菌剂，其具有非常广阔的研究和开发前景，日益引
25、起人们的广泛关注ll。自1996年嘧菌酯(瑞士诺华公司)和醚菌酯(巴斯夫公司)在德国登记上市以来【121，甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂已经逐渐成为农用杀菌剂的主流产品之一，销售额已经超过传统的三唑类杀菌剂，在各类杀菌剂中位居首位。由于其超高的活性、独特的杀菌机制以及高度的环境安全性，根据相关专家预测【131，未来该种杀菌剂的全球市场销售额每年将会约以平均2的速度上涨，成为极具市场活力和发展潜力的新型农用杀菌剂，并且将主导杀菌剂市场的发展方向。1。21创制经纬1969年，捷克科学家VMusilek从担子菌小奥德蘑(Oudemansiella Mucida)中分离得到天然抗菌物质粘蘑i躲(Mueidin
26、)14】，通过分析其分子结构发现它是一个全反式的9Z的分子结构。随后发现了杀菌活性更强的天然抗生素小奥德蘑素A(OudemansinA)【151(如图19)。它是最早分离得到的p-甲氧基丙烯酸酯化合物。捷克科学家使用这种杀菌剂防治人类的皮肤病，并没有将其应用在农业上。6第1章绪论RRODOudermansinA：R12P-2-H小奥德藤素A图1-9小奥德蘑素A的结构1977年科学家在担子菌类上得到了一类新的抗生素即嗜球果伞素(Strobilurin)，经过研究，一年后德国科学家TimorAnke和WblfgangSteglich(来自于生物技术和制药研究机构)分离发现了嗜球果伞素A和B(其化学
27、结构如下图110所示)，它们是从松果中嗜球果伞菌(StrobilurusTenaCelluS)的培养液进行发酵实验得到的【16】。StrobihurinA：R12R22HStrobihurinB：RI=OCH3R2l嗜球果伞素A和B图110嗜球果伞素A和B的结构通过试验发现，其中嗜球果伞素A不仅具有高效广谱的杀菌能力，并且对动植物无毒害作用。但分析发现由于其结构中含有较多的双键，因而对光和空气的极不稳定，而且挥发性高。离体或温室条件下虽然具有较好的活性，但是做为农用的杀菌剂使用不适宜。在此基础上，科学家们以StrobflurinA和小奥德蘑素A(OudemansinA)的分子结构作为模型，从作
28、用机理出发，保留了先导化合物结构中的毒杀基团伊甲氧基丙烯酸酯的活性部份；在侧链或芳桥上引入大椎的结构如各种杂环、稠杂环等，使其油脂系数平衡提高渗透性，由此合成出了一系列的衍生物，诸如醚菌酯、嘧菌酯、啶氧菌酯、肟菌酯、苯氧菌酯等，这些化合物不仅具有良好的杀菌活性，而且生化性能得到了改进，克服了原天然产物不稳定的缺点。由于这些化合物杀菌机理相同，并且分子结构中大多含有甲氧基丙烯酸酯基团，或者由甲氧基丙烯酸酯衍变而来，因此我们把这类活性化合物统称为Strobilurin类杀菌剂。随着研究的不断深入，此类化合物的活性基团已经从伊甲氧基丙烯酸甲酯基扩展到N甲氧基氨基甲酸酯基和(E)甲氧亚氨基乙酸甲酯基【
29、171。7RR河北科技大学硕士学位论文122作用机理总所周知，生物体是靠新陈代谢产生的能量来维持生存的，而能量是通过呼吸作用将体内的有机物质进行氧化分解产生的。电子传递链是呼吸作用中电子传递的途径【l引，又被称为呼吸链(ElectronTransportChain)。它由一系列有序的电子传递体形成的，在呼吸代谢过程中，其作用是传递三磷酸腺苷的循环过程产生的一和辅酶NADH，使它们能够与氧结合。电子传递体包括电子传递体和氢传递体。其中电子传递体由细胞色素体系和铁硫蛋白组成。细胞色素是一种以铁叶琳为辅基的结合蛋白质，可分三大类：细胞色素a，细胞色素b和细胞色素c，它们又有若干种，但每种细胞色素的吸
30、收光谱都不相同。其中的细胞色素b位于真核体的线粒体内膜上，它属于细胞色素bcl复合物的片段。Strobilurin类杀菌剂的杀菌机理：通过与细胞色素bcl复合物(CytochromebelComplex)的还原型辅酶的氧化位点Qo结合，使得细胞色素b和cl之间的电子转移受阻，进而影响ATPADP的循环，阻断病原菌体内的能量供应【191。从而阻碍病原菌正常的生理活动丽致效。123发展展望因该类杀菌剂具有作用机制独特、杀菌谱广、活性高、毒性低与环境相容性好等特点，使其成为了杀菌剂领域中最热门的研究课题之一。目前，全球所有大的农药公司几乎都参与其中，迄今已有相关600余篇申请专利，每年3万个类似物被
31、合成出来。从第一个该类杀菌剂嘧菌酯面市以来，又相继有八个药物商品化，处在研发阶段的至少有九个药物。2010年全球甲氧基丙烯酸酯类农药产品的销售额为2762亿美元，占杀菌剂市场总销售额的25，根据预测，未来五年年均增长率为51，市场前景广阔【201。还有一些具有甲氧基丙烯酸酯类结构的其它化合物不仅可用作杀菌剂还有杀螨、杀虫以及除草等活性。近年来，发现由于该类杀菌剂的作用位点单一，容易出现存抗性问题，但是只要我们灵活应用抗性治理策略，相信其将会为人类农业事业做出更大更久远的贡献。13吡唑醚菌酯的概况131毗唑醚菌酯简介吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)，亦称唑菌胺酯，试验代号：BAS500
32、F，商品名称：Insignia、Headline、Attitude、Cabrio、F500，CAS号：17501318O。它是一种新型广谱Strobilurin杀菌剂，由德国巴斯夫公司于1993年研发。结构式如下所示(如图l-11)：8第l章绪论ct仪OUN，。图l-ll吡唑醚菌酯的结构分子式：C19HIsClN304，化学名称：N甲氧基N2【(N对氯苯基)3吡唑氧基甲基】苯基氨基甲酸酯【211。分子量：3871。1311物理化学性质纯品为白色至灰白色，熔点：637652“C，Henry常数：5310Pammol(20“C)，饱和蒸气压：26x10Pa(20。C)。正辛醇水体系中分配系数为Lo
33、gPow399(22。C)。20。C常压下，在常见溶剂中的溶解度(溶质gL溶液)：水19x10。3、甲醇100x10。3、正辛醇24x10刁、正丁烷37x10。3、异丙醇30x10。3。25时在灭菌纯净水中半衰期为59h，在非灭菌自然水中的半衰期为56h，在一般大田土壤中半衰期为237d；土壤中流动性KOC600016000mLg。1312毒性对兔眼睛与皮肤用药试验显示，本品无刺激性，且不致癌、无致畸性、无致突变性。实验中大鼠急性经皮：LDso20gkg，急性经口：LDs050mgkg；虹鳟鱼：LCso(96h)0006mgL；山齿鹁急性经口：LDso20gkg；对蜜蜂无害(经IZl)：LDs
34、o310蚓只。1313作用机理及特点与其他Strobilurin类杀菌剂毒杀机理相同，该药物亦是作用于细胞色素b和cl的氧化位点Qo，阻断ATP的合成，抑制病原菌的呼吸作用，使其孢子发芽和菌丝生长被阻而发挥作用。该药具有以下特点122，23】：(1)广谱，能防治由半知菌类、卵菌纲、担子菌纲等几乎所有类型的真菌导致的作物病害；(2)低毒，是由该药特殊的作用机理决定的，它选择性高对非靶标生物安全，对使用者和环境均安全友好：(3)属于激素类型的杀菌剂，促进作物吸收更多的氮，有利于作物的生长；(4)持效期较长，不仅能有效的抑制病原菌孢子的萌发和叶片内菌丝生长，而且具有较强的治疗活性和耐雨水冲刷的特点；
35、(5)内吸传导性，在农作物体内的传导活性较强，熏蒸作用较弱；(6)使用方便，不仅可制成液剂、湿性粉剂、水悬剂、膏剂、粉剂等多种剂型，9河北科技大学硕士学位论文也可与多种杀菌剂混合使用。总之，吡唑醚菌酯具有保护作用、治疗作用、耐雨水冲刷性能和内吸传导性，且适用对象广的特点，是一种高效、广谱、内吸性、低毒以及环境安全友好型杀菌剂。1314应用(1)防治谷类作物病害，毗唑醚菌酯对谷物的叶部和穗粒的病害很好的防治效果，且能显著增产。单剂试验，能效防治小麦叶枯病、颖枯病、条锈病和叶锈病的危害，及大麦的叶枯病和网纹病。也能有效防治大麦云纹病及小麦斑枯病、白斑病和雪腐病。(2)防治葡萄病害，吡唑醚菌酯能防治
36、葡萄霜霉病和白粉病，即使在病情严重时，同样有显著效果。对其它葡萄病害如褐枯病、枝枯病、黑腐病等亦有特效。(3)防治番茄病害，对番茄的主要病害如叶枯病、白粉病、晚疫病和早疫病均显示不错的防治效果。(4)防治豆类病害，能有效防治豆类主要病害如炭疽病、锈病和叶斑病。(5)防治花生病害，吡唑醚菌酯能有效防治花生疮痂病、蛇眼病、黑斑病和褐斑病。除此之外，对花生白绢病也有特效。(6)防治柑桔类病害，其对树脂病、黑腐病、疮痂病等有较好的防治效果；如果和其它杀菌药物搭配使用，还可以改善柑桔品质。(7)防治草坪病害，对草坪上的主要病害如疫病、白绢病、立枯病等都有良好的防治效果。此外，对于水稻、咖啡、蔬菜、果树、
37、观赏植物、茶树、核桃、香蕉、玉米和烟草上产生的病害吡唑醚菌酯也有很好的防治前景。1315国内外发展现状该品种具有毒性低、杀菌谱广、高效、对使用者及环境均安全友好等特点，美国环保局已经把它列为“减风险候选药剂“24】。吡唑醚菌酯自2002年由巴斯夫公司推出，上市以来深受使用者的喜爱，其销售额直线攀升。2005年由于亚洲大豆大规模爆发锈病，当年其全球销售额达到5亿美元。2007年，在全球最重要的15个杀菌剂品种中位列第_-p51。目前，在中国市场登记并销售的吡唑醚菌酯的农药制剂品种有凯泽、百泰、凯润。吡唑醚菌酯在欧美国家都有相关专利(CA2421226、W00221918等)，在中国也申请了专利(
38、CNl385070)，其合成技术目前还没有公开。2013年专利到期。132吡唑醚菌酯及其中间体的合成方法综述1321合成方法综述吡唑醚菌酯目前在欧美国家拥有专利权，在中国也有专利保护，但其具体合成10第1章绪论方法还没有公开。查阅国内外相关文献，其合成路线可以归结为以下两条：第一条路线【26-351(如图112)：钆堂钆算N暨CicQ争呻qN吼堂qc#一cQ争oc呻CH3N。02N02里c，o孕oc叼婴c-Q争如电HONHHo一由一c一0cH，甲基化c1090c啦审H3CONC一OCH3图112吡唑醚菌酯的合成路线一1)邻硝基苄基溴的制备由邻硝基甲苯苄基溴化得邻硝基苄基溴【3“们，常用NBS加
39、引发剂进行溴化，其它溴化的方法还有将溴酸钠加入至亚硫酸氢钠饱和溶液加引发剂引发反应；紫外光照下氢溴酸与双氧水条件下；或者是溴水与双氧水配合使用等等。常用的光引发剂为偶氮二异丁腈或者过氧化苯甲酰，反应溶剂有氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳等。此步该反应文献较多，但报道有相当量二溴代物，最终收率和纯度较低，且产物不易提纯(如图113)。还有报道，将其做成邻硝基苄基苄氯与1(4氯苯基)3吡唑醇反应，但收率不理想。卤化剂qc也xN02其中X：Br，CI图113邻硝基苄卤的合成路线2)2-【(N-4氯苯基)一1H-吡唑-3基氧甲基】硝基苯的制备有文献报道【41451，第一种方法，在5的KOH水溶液中加入相转移催
40、化剂四丁基溴化铵，再加入1(4氯苯基)3吡唑醇升温至80“C，将邻硝基苄基溴滴加至反应体系。但由于产物在水中对的溶解度非常小，反应中析出粘性较大的固体，导致反应不能充分进行，反应选择性低，转化率低。第二种方法，以DMF作为反应的溶剂，加入11q矾，河北科技大学硕士学位论文原料1(4氯苯基)3吡唑醇、碳酸钾、邻硝基苄基溴，25“C搅拌反应。反应结束后加适量的水，用甲基正丁基醚萃取，浓缩溶剂，即得产品。该方法反应时间长，不易后处理并且溶NN，N二甲基甲酰胺不易回收(如图114)。H。goc。Ho圹cICH2X 缚酸剂 c弋争吼N02 N02图114 2【(N-4氯苯基)1H吡唑3基氧甲基】硝基苯的
41、合成路线3)N羟基N2N(4氯苯基)吡唑3氧甲基】苯胺的制备此步还原的方法有多种陋521，如催化加氢、化学还原以及电化学还原等。有文献采用雷尼镍和水合肼的进行还原，以及在含氮有机碱环境下以铂碳作催化剂加氢还原，两种方法用到了金属催化剂及加压操作，需考虑催化剂及设备成本。此步反应容易产生过度还原，如使中间体产物是羟胺有一定的难度(如图1-15)。c-弋舡oc吃 旦c-弋争oc如clQ舡oc心币 c。一H，c-弋争 。c比-O HON一C-OCH3 一图116 N羟基N-(2【N(4-氯苯基)n比唑基一3-氧甲基】苯基)氨基甲酸甲酯的合成路线5)吡唑醚菌酯的制备在O甲基化反应中，常用的甲基化试剂有
42、一氯代甲烷、一碘代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等，加入缚酸剂，经重结晶得到产品【55581(如图1-17)。a口争oc呻 甲基化 ClQ9洲：币H3CONCIIOCH3图117毗唑醚菌酯的合成路线12第l章绪论第二条路线(如图l一18)：鬯旦qpH屉oaHA州UaaQ争。一孕H3CON-CiOCH31)邻甲基苯基羟胺的合成查阅文献，此步的还原方法有：OliverKf5川介绍了用锌粉还原制备苯基羟胺，但按此法合成邻甲基苯基羟胺时收率低，有大量副产品生成，无法进行下步反应。本论文在此工艺上进行了改进，提高了反应的转化率及收率。根据文献报道160,611，另一种制备芳基羟胺的方法为催化还原法。在有机
43、碱如吡咯烷和吡啶等条件下，将硝基芳香化合物加压加氢，并且需要过量的原料。在适当的分离提纯后，可以获得相应的芳基羟胺的产率为5085。此法，对设备要求高，后处理难度大，可操作性tg(如图119)。鬯旦qp2)N羟基-N(2甲基)氨基甲酸甲酯的合成N羟基-N(2甲基)氨基甲酸甲酯的合成中，酰化试剂一般都使用氯甲酸甲酯，有文献报道【捌，采用有机碱吡啶作为缚酸剂，但后处理麻烦(如图1-20)。qMIICH3OHCICOOCHa缚酸剂图1-20N一羟基-N(2-甲基)苯氨基甲酸甲酯的合成路线3)N一甲氧基-N-(2-甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成一般甲基化试剂有硫酸二甲酯、碘甲烷、芳磺酸甲酯等。甲基化中有
44、文献【63】采13咖oiprq堂一如喇。：譬9吼一H特。阱q旦O0iCNO9吼河北科技大学硕士学位论文用氢化钠作为缚酸剂，碘甲烷为甲基化试剂，高，甲烷沸点低；氢化钠对反应条件要求高，回收损失大不适合作为反应溶剂(如图1-21)。在甲烷中反应。此法使用碘甲烷价格反应不易工业化。此外，甲烷沸点低，一譬囊和1-21N甲氧基-N(2一甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成路线4)N甲氧基N(2-溴甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成苄基芳香化合物溴化的方法较多，但较常用的一般都采用NBS作为溴化剂，反应溶剂常用四氯化碳。由于NBS价格较高，这会增加生产成本。从环境保护角度考虑，四氯化碳会破坏臭氧层。故此法不宜采用(如图
45、1-22)。oN-C-OCH3IocH3H2c、BroIINCoCHlI。OCH3图122N一甲氧基IN啦一溴甲基)苯基氮基甲酸甲酯的合成路线1有文献报道【641，苄溴的制备可用KBr03NaHS03作为溴化剂，在光照条件下制备，产率较高，而生产中紫外灯光照增加不安全性。本课题采用光引发剂代替辐照，进行实验(如图1-23)。CH3ONC-OCH3I。OCH3KBr03NaHS03光照H2C,BroN。C-OCH3lOCH3图1-23N甲氧基-N-(2溴甲基)苯基氨基甲酸甲酯的合成路线25)吡唑醚菌酯的合成查阅文献此类反应一般在缚酸剂，如KOH、NaH、K2C03、NaOH等催化下，以DMF、DMSO、丙酮、THF等作溶剂进行反应。常用的反
