1、美平 - PK/PD 应用篇,合理应用抗生素,增加疗效，减少耐药,应 用 背 景,来自细菌的挑战耐药不断增加！ 产生原因：1.发达国家无效抗生素的使用2.发展中国家小剂量的使用抗生素 用药指导的意义经验性用药 临床针对性更强, W H O WARNING Reuters Health Information Sept.12, 2001,PK/PD的推广意义,更准确地反映抗菌药物的作用时间过程； 根据PK/PD原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果； 减少细菌耐药性的产生。,PK - 主要参数,Cmax 最高血药浓度 （ mg/L ）Maximum plasma Concentration）
2、AUC 药时曲线下面积 ( mg/h/L ) Area Under the plasma Concentration,PD 主要参数,MIC 最低抑菌浓度( mg/L)：(Minimal Inhibitory Concentration)MIC50, MIC90,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物time dependent antimicrobial agents,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并
3、不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC 即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，,PK / PD 评价参数,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MI
4、C,AUC / MIC,AUC,BC,MIC 与 %Time above MIC,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短,（g/mL）,MIC,Time above MIC,Time above MIC,%Time above MIC,-内酰胺类: 优化药物暴露时间,不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同 疗效最大化所需要的 %TMIC : 60%70% for 头孢菌素类 50% for 青霉素类 40% for 碳青霉烯类,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl
5、1):S42-S50.,根据PK/PD理论 提高预测美平临床有效性有効性的指标 Time above MIC最大化,3“D”原则,增加每次给药量,通过增加每次给药量可增加%TMIC 从效果费用比上，并不是首先推荐的方法。 但是治疗重症感染有绿脓高危感染因素的，需给予足够的剂量,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的方法。,给药方案：每日 3次 0.5g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时,TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时 4 39.8 48.3 57.8 2 55.5 64.8 75.3 1 72.3 81.8 92.6 0.5 88.9 98.7 100,美平
6、每日剂量：1.5g,给药方案：每日2次 1g, q12h, 分别点滴1小时，2小时，3小时,美平每日剂量：2g,TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时 2 35.9 40.6 45.8 1 44.3 49.1 54.3 0.5 52.7 57.4 62.8,C,延长点滴时间或持续给药,100.010.01.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacoth
7、erapy, 2003; 23(8): 988-91.,美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度,美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达标概率 %（TA%）,Drusano G. Unpublished. 经许可使用,获得美平%TMIC 达到40%的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA） 肺炎克雷白氏杆菌 阴沟肠杆菌 粘质沙雷菌 鲍氏不动杆菌 铜绿假单胞菌,各点滴时间均同等,3小时点滴给药有显著性优势,对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间
8、10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。,美平的稳定性及延长点滴时间的给药方法,25C时，美平与生理盐水配伍后，可保持24小时效价在90以上。延长点滴时间，美平的给药方法： 连续24小时静脉点滴 先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入。 延长点滴时间 同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，点滴时间延长至3小时,美平的优势,对比亚胺培南等其他抗生素，对革兰性阴性菌美平的MIC值优势突出。 对比亚胺培南，美平的剂量更加灵活，安全性方面的差异导致剂量范围的差异。 根据不同的MIC值，提供直观的用药方案对临床予以指导！,静脉给予美平或亚胺培南1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌
9、MIC的关系,S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.,最大剂量的差异导致临床用药量灵活度的差异,FDA:每日最大剂量美平 6g & 泰能 4g,1.剂量幅度大， 评价时间依赖性抗生素的% Time above MIC 的数值就高，效果更好！ 2. 剂量的增大，意味着副作用的显现，泰能中枢、肾脏等安全性方面的弱势进一步暴露！,美平对常见细菌的MIC值,大肠杆菌 （含产ESBL菌） 0.064肺炎克雷伯菌（含产ESBL菌） 0.064阴沟肠杆菌 0.25绿脓杆菌 8鲍曼不动杆菌 4,细菌 MIC90,中华检验医学杂志2005年12月第
10、28期第12卷,如有本医院或本科室的MIC值最佳,美平的给药策略 美平VS 亚胺培南,对于碳青霉烯TMIC的要求,TMIC到达40以上，可以得到满意的临床疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清除的速率也明显加快。,%TMIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI),Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43, 1116-1123, 2003,计算%TMIC 的公式,单次给药剂量,游离的药物比率,表观分布容积,单次给药剂量,给药间隔,肠杆菌科细菌的对比,MIC mg/l,（n=1180株）,碳青霉烯类对所有肠杆菌科细菌有极高的活性（
11、敏感性99%)， 美平比亚胺培南的MIC低416倍,美平的抗菌活性优于亚胺培南,对肠杆菌科细菌MIC90值对比（2003年）,MIC mg/l,CMSS, Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,对非发酵糖细菌MIC90值： 美平的抗菌活性优于亚胺培南,美平VS亚胺培南,CMSS, Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,对244株绿脓杆菌的MIC分布,美平VS亚胺培南,亚胺培南,美平,圈中的菌株 已对亚胺培 南中介和耐 药，而对美 平仍然敏感,用药情况分类,经验性治疗 目标性治疗,%T
12、MIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI),Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43, 1116-1123, 2003,计算%TMIC 的公式,概率如何计算？,通过计算机模拟计算，计算每次TMIC的数值，最后统计达到40TMIC的机会，即为“达标概率”“治疗成功率” 通常90以上，被认为是理想的达标概率,OPTAMA: An Aid to Clinicians,针对绿脓杆菌，美平的不同给药方案的效果,Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan. 2005, p.461-463,文章小结
13、,基于模拟的结果：对于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，美平0.5g q8h无法达到满意的疗效，推荐美平1g q8h 点滴3小时将会有更优异的疗效,Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Jan. 2005, p.461-463,美平对于常见革兰阴性菌的治疗成功率高,美平1g, q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过80以上，所以我们推荐美平1g, q8h作为经验性治疗的给药剂量。 而亚胺培南在中国的常用剂量0.5g q6h，对绿脓杆菌的成功率不足60，易导致耐药。,OPTAMA North-China，2006，待发表,用药情况分类,经验性治疗 目标性治疗,
14、目标性治疗剂量策略,对于敏感的细菌，推荐美平0.5g q8h 或q6h,点滴1小时，2小时，3小时,TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时 4 29.6 35.8 42.6 2 41.5 48.3 55.9 1 54.0 61.0 68.8 0.5 66.5 73.7 81.6 0.25 79.0 86.3 94.3 0.125 91.5 98.8 100 0.0625 100 100 100 0.0313 100 100 100,美平给药方案：0.5g q8h,红色是TMIC%达到40以上,分别点滴1小时，2小时，3小时,TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时 4 39.8 48.3
15、 57.8 2 55.5 64.8 75.3 1 72.3 81.8 92.6 0.5 88.9 98.7 100 0.25 100 100 100 0.125 100 100 100 0.0625 100 100 100 0.0313 100 100 100,美平给药方案0.5g q6h,红色是TMIC%达到40以上,对于MIC4g/ml的致病菌,如细菌室报告S，即意味着致病菌对碳青霉烯的MIC值4g/ml 美平的使用剂量与亚胺培南相当,美平与亚胺培南均为0.5g q6h,亚胺培南数据来自MSD,依据CMSS的结果，美平的MIC值比亚胺培南低4-16倍，美平有更大的机会获得更多的%TMIC,
16、以某个菌株对亚胺培南的MIC=4，对美平的MIC=1为例,用药方法：两药均为0.5g q6h 亚胺培南数据来源于MSD,对碳青霉烯中介或耐药的细菌如何治疗？,药敏报告I 或R，即MIC4，此时推荐美平加大剂量更延长点滴时间，最大可达6g/日，有望克服耐药的限制，同时不增加不良反应。,MIC=8 美平1g q8h 点滴3小时 %TMIC= 42.6% 美平1g q8h 点滴2小时 %TMIC= 48.3 % 点滴3小时 %TMIC= 57.8%MIC=16 美平2g q8h 点滴3小时 %TMIC= 42.6%,亚胺培南0.5g q6h能否有效治疗耐药菌株？,泰能0.5g q6h 泰能 1g q6h,美平的安全性,中枢 肾脏 消化道,中枢安全性,在美国美平的适应症包括中枢神经系统感染，其惊厥、发生率也只有0.7%，比没有该适应症的亚胺培南仅高0.3%!,抗菌素的临床疗效与PD和PK有关。 PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程； 根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； 一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是有效的最小剂量,小 结,危重病人最昂贵的抗感染治疗，是使用那些无效的抗菌药物，而不是合理的使用有效广谱抗生素。,
