1、 国实用外科杂志2014年8月第34卷第8期 文章编号:10052208(2014)08069904 D0I:l07504CJPSISSN1005220820140807 原发性肝癌放射治疗现状及前景 曾昭冲 【摘要】 图像引导下的放射治疗(IGRT)对原发性肝癌病 灶的精确定位,合理的荆量分布,并能实时观察肿瘤变 化。IGRT提高了肿瘤控制率、缩短了放疗时间。适合于各 病期肝癌的治疗。时不能手术且不宜射频消融的病人, IGRT可作为有效的替代治疗手段。经肝动脉栓塞化疗结 合IGRT,能有效延长局限于肝内肝癌及伴有静脉癌栓、淋 巴结转移病人的生存期。IGRT用于治疗肺转移也在探索 中。随着各种
2、新放疗设备的出现,多发病灶放疗得以实 现。尽管肝癌放射治疗缺少高级别循证医学证据,但IGRT 引领的肝癌放射治疗进入了新时代。 【关键词】原发性肝癌;外放射治疗;内放射治疗;立体定 向放射治疗 中图分类号:R6文献标志码:A Radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma: current status and prospect ZENG Zhao-chong Department of Radiation Oncology,Zhongshan Hospital, Fudan University,Shanghai 200032,C
3、hina Abstract Imageguided radiation therapy(IGRT)uses imaging techniques throughout the course of radiation therapy (RT)to accurately identi,pinpoint and monitor the changes of hepatocellular carcinoma(HCC)IGRT increases the probability of tumor control and typically results in shorter radiation the
4、rapy schedulesRT has great potential in a wide spectrum of primary HCCIGRT could be used as alternation therapy for small HCC who are unsuitable for surgical resection or radiofrequency ablation(RFA),and maybe defined benefit in early stage HCCTranscatheter arterial chemoembolization(TACE)combined w
5、ith RT constitutes an improved therapeutic strategy for unresectable but confined intrahepatic HCCRT can improve survival in HCC patients with portal vein(PV)inferior vena cava(IVC)tumor thrombus RT appears to be a viable treatment choice for multiple pulmonary metastasesHelical tomotherapy is optim
6、al for unresectable HCC which usually presents with muhiple lesionsIGRT for HCC has entered a new era even though there were only a limited number of high-level studies Keywords primary hepatocellular carcinoma;external 作者单位:复旦大学附属中山医院放疗科,上海200032 E-mail:zengzhaochongzshospita1shCN 699 radiotherapy;
7、internal radiotherapy;stereotactic body radiation therapy 放射治疗已经成为原发性肝癌的治疗手段,并在我国 的原发性肝癌诊治指南得到推荐。随着放疗技术的进步, 原发性肝癌放疗指征、放疗模式和放疗技术都发生了深刻 的变化,其放疗效果也不断提高。本文从放疗适应证、分 割模式及放疗后宿主免疫状况的改变等方面阐述最新进 展并予以展望。 1立体定向放射治疗小肝癌的生存期与外科局部治疗效 果相当 肝内肿瘤的立体定向放射治疗须满足以下条件:肿瘤 数3个、病灶直径5 cm,且须有足够的正常肝。这是因为 在相同放疗剂量下大剂量短疗程的放疗较常规分割更容 易
8、对肝脏造成损伤。 肝细胞癌的局部治疗有手术切除、射频消融、介入栓 塞,如符合移植标准,也可以进行肝脏移植(表1)。而对肝 内病灶进行局部放射治疗,其能否与上述公认的治疗方法 效果相当,尚无结论。目前,大部分关于肝内肿瘤立体定 向放射治疗的报道均为回顾性,缺少对照。仅有l篇报道 以同期不接受立体定向放疗的肝癌病人作为对照,放疗组 和对照组各选28例进行配对比较,结果显示立体定向放疗 病人的2年存活率为726,对照组为421(P=O013),单 因素和多因素分析均显乐立体定向放疗可以显著改善病 人的生存情况 。有报道185例小肝癌接受立体定向放射 治疗,3年存活率高达72 。目前立体定向放射治疗仅
9、作 为对不能手术或射频消融的病人的替代治疗。不同方法 治疗早期小肝癌病人的存活情况参见表1。笔者曾治疗1 例肝功能ChildPvtgh C级的病人,不能接受手术切除和射 频消融,故行立体定向放射治疗,2个月后随访达到完全缓 解(图1)。立体定向放射治疗的副反应轻微,但也有报道 发生放射性肝炎、肠穿孔等致死性并发症,3度或以上的毒 性反应发生率为l2。 2外放射治疗成为肝外转移灶的优势治疗手段 原发性肝癌肝外转移包括门静脉或下腔静脉癌栓、淋 巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移等。原发性肝癌出 现转移,需进行包括放射治疗在内的多学科综合治疗。有 研究将伴有门静脉或下腔静脉癌栓、淋巴结转移的肝癌病
10、 表1不同方法治疗早期小肝癌病人的存活率情况 人分为接受和 接受外放射治疗两组,结果发现接受外放 射治疗的病人其中位生存期相对延K 56个月 对月f 细胞痛m现肾I 腺、骨或软组织转移病人,接受外放射治 疗可使转移灶缩小、症状缓解“ ,对肺或脑转移的H十癌病 人也有效果”。 。尽管目前各病期原发性肝癌放射治疗的 临J术报道的循址医学证据级别不高,但其他的治疗手段也 未能显爪m更高的循证医学证据。因此,尽管放射治疗仍 仪起姑息作用,但应充分考虑放射治疗丁能带来的益 处 Lj 他治疗手段比较,外放射治疗对肝外转移灶有 IJj显的优势 笔背曾收治l例 现胰 淋巴结和左肾上腺 转移的ltf_tH胞痈病
11、人,放疗后2年复查PETCT,病灶糖代 i身f基本达刮正常水平,病灶明显缩小( 2) 3大分割、短时间的放射 治疗成为趋势 像rjl导下的放射治 疗已经普及,射线照射靶区 的精准度I1月显提高,逐渐将 原来常规分割模式(2 Gy 次),提高剑3 Gy次,甚至 最高20 Gv次的大分割放 疗 分割刺量提高使放疗 总时IhJ缩短,同时也将以往 的免疫抑制转为提高机体 免疫功能 、 体定向放 射治疗除照射jIf内病灶,d土 可照射转移至JJ-t:l-的病灶, 从一次只J!射单个病灶剑 t可同时j!c射多个病灶。笔 肯科室利川螺旋断 放疗 没备,x#fff“-f J静脉癌栓的肝 细胞癌病人进 放疗,平
12、均 剂虽提高刮38 Gy次,放疗 次数缩短至19次,疗效得到 提高;针对肺部和其他lff-t, 转移灶,也采用大分割短时 IhJ放疗,取得较常规分割放 疗更好的疗效 4免疫状态影响放射性肝 炎发生 放射, 月f病(radia tioninducaI liver disease, RII D)是限捌月1:癌放射治疗 疗效提高的并发症,其 j HBV感染所致JJ十纤维化等 毗基础疾痫密切卡I1 火 合并慢性乙 川: 炎、,t:tT-维化(,Jilt:癌病人伞肝放射治疗咐受j:Ij I:L 7-降 f于HBV感染投肝损伤 度取决十JJf脏免疫状念 q 沦 l ,RIl D也会受肝JIfi 免疫状态影
13、响 仃研究表州,放 疗对机体免疫是一把双 剑,除免疫抑制作州外 在JlIl 瘤及正常组织的损伤过 更多表 为 著的免疫促进 作用 rrnlI_样受体4(tolllikeepto4|rIlJR4)是免疫反 的重要扳机点!”。 町同u、f渊拎屯_人免疫和扶i 免疫触 发炎症 虽然L 常 肌tf TI R4处十较低水 的抑川状 态,即“肝脏免疫耐受”状 ,仙这种“免疫耐受”IIj破酒精 性肝痫、慢性乙 肝炎、肝纤维化等所打破 。! 为抵抗外 来HBV入侵,机休会十H心I 凋肝J】J TI R4水 ,和J激I_III于 扰素表达,抑制HB 复删同时促进I十纤维化肜 成 在Jf脏放疗l1lf,l 蒯的
14、R4J!l】 做组纵损伤、 : 放疗 病灶直径为23(fl1动脉m供1 h,肿瘤完全缓解,术见明 Ht:功能损伤 图l肝细胞癌病人(H十功能Chi 富 放疗10Gy次5次2个月后随 d-Pugh C级)的动脉车H MRI 片 a放疗前I1放 后2年 图2肝细胞癌伴胰 淋巴结转移、左肾M泉转移的PErr一(:rr J 实用外科杂志2014年8月第34卷第8期 死释放的内源性损伤信号分子激活,进而释放致炎因子, 促进放射性肝损伤。研究发现,全肝30 Gv放疗后,TLR4 正常小鼠较TLR4缺陷小鼠更易 现RILD;此外,对肝癌术 前放疗病人的病理标本免疫组化检测也同样提示,TLR4高 表达的癌周肝
15、组织较易发生RILD 。因此,在RILD的病程 中机体免疫具有非常重要的作用,免疫相关蛋F1可作为预 防和治疗RILD的潜在靶点。 5内放射治疗仍在探索中 EI前文献报道的原发性肝癌内放射治疗包括: Y微球 疗法、 I单克隆抗体、放射性碘化油、 I粒子植入。 Y微 球经过肝动脉,进行肿瘤血管栓塞,可延长肝细胞癌病人 的生存期。这是一种安全有效、极有潜力的治疗原发性和 转移性肝癌的疗法,其在欧美国家已开始广泛应用,目前 内 Y微球尚未经过美国食品和药物管理局(FDA)批准 用。放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法, 放射性粒子可持续产生低能x射线或 射线,在肿瘤组织 内或在受肿瘤侵犯的管腔
16、(门静脉、下腔静脉或胆道)内植 入放射性粒子后,通过持续低剂量辐射,最大程度杀伤肿 瘤细胞 宜子植入技术包括组织问植入、门静脉植入、 下 静脉植入和胆道内植入,分别治疗肝内病灶、门静脉 癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。方主亭等 采用 血管内植入 1粒子条及支架联合TACE治疗223例肝癌合 并静脉主干癌栓病人,给予癌栓的剂量为13861599 (1504-2_46)Gy,平均生存期为(5058458)d,术后1、2年 存活率分别为533、369。 日前, 际通用巴黎系统标准要求植入的放射源活度 均匀、相互平行、距离相等,各源中心应处于同一平面,故 须有内放射治疗计划系统引导。但由于穿刺植入
17、途径可 能存在阻挡或需避开周周敏感组织以及操作手法误差,很 难做到肿瘤靶区尤其是边缘区剂量的绝对均匀;此外,除 I粒子条腔内植入外,组织间粒子植入后移位、迁徙甚至 异位栓塞等并发症目前同样难以克服。 6放疗将成为规范化治疗手段 肿瘤的诊疗指南是专家依据有较高级别循证医学证据 的文献制定而成的。目前欧美和亚洲各国家都有肝细胞 癌的诊疗指南,在众多的指南中如美国国立综合癌症网络 (NCCN)的指南和欧洲的巴塞罗那肝癌1二作组(BCLC)分 期,均未提及放射治疗在肝癌治疗中的作用。我国的原 发性肝癌诊疗规范(2011年版)推荐期肝细胞癌病人需 外放射治疗。之后,韩国的原发性肝癌诊疗指南也作出同 样推
18、荐。随着放射治疗肝癌临床研究的深入以及循证级 圳的提升,对 期原发性肝癌立体定向放射治疗和中晚期 肝癌的放射治疗将成为规范化治疗,在各个国家推荐。 7放射治疗将影响新的分期标准 各种恶性肿瘤的分期均将远处转移归纳为期,即晚 70l ( ;J jj jJ 1jJ 1J ) l , ; 期胞以好外 参 l一 l寸 1三 702 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Clin Exp Metastasis,2012,29(3):197205 李光,乔俏放疗在肝癌术后复发治疗中应用及评价J中 国实用外科杂志,2012,32(10):865867 St
19、amell EF,Wolehok JD,Gnjatic S,et a1The abscopal effeet associated with a systemic antimelanoma immune response lJ JInt JRadiatOncol BiolPhys,201385(2):293295 Cheng JC,Liu HS,Wu JK,et a1Inclusion of biological factors in parallelarchitecture normal-tissue complication probability model for radiationi
20、nduced liver diseaseJInt J Radial On col Biol Phys,2005,62(4):11501156 Chou CH,Chen PJ,Lee PH,et a1Radiationinduced hepatitis B virus reactivation in liver mediated by the bystander effect from irradiated endothelial cellslJ JClin Cancer Res,2007,13 (3):851-857 Xu ZY,Liang SX,Zhu J,et a1Prediction o
21、f radiationinduced liver disease by Lyman normal-tissue complication probability model in threedimensional conformal radiation therapy for pri mary liver carcinomaJ JInt J Radiat Oncol Biol Phys,2006, 65rl1:189-195 Oblak A,Jerala RTolllike receptor 4 activation in cancer progression and therapy【JCli
22、n Dev Immunol,2011,2011: 609579 Yamamoto M,Sato S,Hemmi H,et a1Role of adaptor TRIF in the MyD88independent toll_like receptor signaling pathway lJ JScience,2003,301(5633):640643 Schmidt M,Raghavan B,Muller V,et a1Cruelal role fnr human Tolllike receptor 4 in the development of contact allergy to ni
23、ckelJ JNat Immuno12010,11(9):814819 Chang WW,Su IJ,Lai MDel a1Tolllike receptor 4 plays an anti-HBV role in a murine model of acute hepatitis B virus ex- pressionJjWorld JGastroenterol,2005,11(42):6631-6637 Seki E,Brenner DATolllike receptors and adaptor molecules in liver disease:updateJHepatology,
24、2008,48(1):322-335 Scares JB,PimentelNunes P,RonconAlbuquerque R,et a1 Ttle role of 1ip0polysaccharidet0llljke receptor 4 signaling in chronic liver diseasesJHepatol Int,2010,4(4):659-672 Wu JF,Chen CH,Ni YH,et a1Toll-like receptor and hepatitis B virus clearance in chronic infected patients:a fong-
25、term prospective cohort study in TaiwanJJ Infect Dis,2012,206 (5):662-668 Szabo G,Petrasek J,Bala SInnate immunity and alcoholic liv erdiseaseJDig Dis,2012,30(suppl 1):55-60 Wu ZFZhou XHHu YWet a1TLR4一dependant immune re sponse,but not hepatitis B virus reactivation,is important in ra diationinduced
26、 liver disease of liver cancer radiotherapyJJ Cancer Immunol Immunother,2014,63(3):235245 方主亭,颜志平,罗剑钧,等腔内植入 I粒子条联合经肝 动脉化疗栓塞术治疗肝癌合并广泛性门静脉癌栓的疗效观 察J中华肝脏病杂志,2013,21(2):146149 (20140428收稿) 中国实用外科杂志2014年8月第34卷第8期 文章编号:10052208(2014)08070204 DOh107504CJPSISSN10052208201408O8 血管介入治疗在肝癌综合治疗中 应用与评价 陈耀庭,许林锋 【摘
27、要】血管介入治疗是肝癌介入治疗应用最早、使用范 围最广的微创治疗技术,包括传统的肝动脉化疗栓塞术、 改良的肝动脉栓塞术、肝动脉灌注化疗以及门静脉、肝静 脉癌栓腔内治疗。掌握好肝癌血管介入的个体化治疗能 收到很好的临床疗效。近年来治疗肝动脉栓塞的新药物 的出现进一步提高了肝动脉化疗栓塞术的安全性及疗 效。尽管血管介入I临床疗效显著,但仍须结合病人情况联 合非血管介入及多学科综合治疗,以进一步提高疗效和减 少副反应。 【关键词】原发性肝癌;综合治疗;介入治疗 中图分类号:R6文献标志码:A Application and evaluation of vascular interventional
28、therapy in multidisciplinary treatment for hepatocellular carcinoma CHEN Youling,XU Lin ngDepartment of lnterventional Radiology,Sun rat-sen Memorial Hospital,Sun ratsen University,Guangzhou510120,China Corresponding author:XULin-feng,Email:xulfl21cncorn Abstract Vascular interventional radiology,wh
29、ich includes conventional transarterial TACE,modified HAEHAIC and vascular management of portal vein tumor thrombosis,is the earliest and widest used operation in treating hepatocellular carcinoma(HCC)minima1一invasivelyIndividualized treatment is a well effective modality in selected HCC patients Fu
30、rthermore,some neodrugs for arterial embolization improve its safety and efficacyAlthough many patients with advanced HCC did benefit from the vascular interventional therapy just due to their effective treatment in HCC, non-vascular interventional therapy and muhidisciplinary treatment based on individual status still need to be performed for HCC Keywords primary hepatocellular carcinoma;muhimodality treatment;interventional therapy 介入治疗属于微创治疗的范畴,是肝癌综合治疗的重 要组成部分 。 。其中,血管介入治疗是在肝癌治疗中应用 作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院介入放射科,广东广州 51012O 通讯作者:许林锋,Email:xulfl21cncom