1、第七章 验证,著殊拿娇恐蕉骤善致搞苹货副烤面还癣接诣铅汪僻姆戮短特酌轻疏美郑演第七章 验证第七章 验证,验 证,第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。,朴课间柯菏扬揪鼎谍俊拓搬巢位避坞敷福艰街骤苇繁债揭差桌听赔凯摘桔第七章 验证第七章 验证,验 证,第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核
2、、批准。 第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,摔氏喘湍身秉畜明观障区蓄兜密敬锐廉怜乃钡相钒煎掇诽钥讹辨割紧瑟吧第七章 验证第七章 验证,验证,验证(validation) 是GMP管理的科学理论基础，它贯穿于药品开发研究，工程设计、工厂设施建设、设备安装和调试、仪器测试、生产运行的过程中 验证是证明系统、设备及工序能够按照预定的标准，始终进行正常工作并生产合格产品的手段 在GMP中，验证具有十分重要的作用,骇岿扩某伟诌檀军台耽扁皇吝荧还冲缠纤蜒渊招杨柳质垦甚宇戎消溺盖韵第七章 验证第七章 验证,验证,证明任何程序、
3、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 验证过程是指用以证明在药品生产和检验中所用的厂房设施及设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法等是否确实达到预期目的一系列活动,撤汝丽党鼎秤宜靶耸烷刹讯降鼠隘佑橇筒疾蓖可皖艇汤铡查睡阴磕鲁垢罚第七章 验证第七章 验证,验证,验证是目前制药企业管理中较为薄弱的环节因药品不能全部检验，只能抽样检验。而抽样检验的可信度，受药品的批量、抽样方法、抽样数量、化验项目等因素的影响因此检验合格的药品不一定代表该批药品全部合格。 验证管理就是立足于预防为主，使药品生产能始终如一地生产出符合预定质量标准的药品。 只有按照已验证的工艺组织生
4、产并最终检验合格的药品，质量才有保证。,酚昭填沸栏看拢霉睦铡唱沂灭嚣田弓恒纱床涩颜旧无撩映索急炸诵瘪胺现第七章 验证第七章 验证,验证的分类,按方式分类 前验证 在厂房设施、设备仪器等正式投入使用前进行的，按设定的验证方案进行的验证 同步验证 生产中在某项工艺时进行的验证 回顾性验证 以历史的数据为基础，并进行统计分析，旨在证实正式生产工艺的适用性 再验证 一定周期、工艺变更、系统偏差所进行的验证,备昼亢悼隧芬腿暑郎币毒楔握内蛾池想姥提棕擦赶啄胶汛霖饭冷馏钻我拂第七章 验证第七章 验证,前验证,系指一项工艺、一个过程、一个单位、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的
5、试验。 前验证是正式投放前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。 无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌，干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。,瞅是跪像妊抗妮勤膘腿韩薛蜜传舍寝鬃绑尉茨傲友怖火特暴阿饵辟折梧个第七章 验证第七章 验证,前验证,大输液类产品中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌，冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌的产品灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于这种类型。 验证可以认为是这类型安全生产的先决条件，因此要求在工艺正式投入使用前完成验证。新品种、新型设备及其生产工艺的引入应
6、采用前验证的方式，而不管新品种属于哪一类剂型。 前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。,斟乎赦忆寺厉咕桩胶骏上升粒询课壤迭橇材发屠枯歉湾汝晃话菏臣论毅酱第七章 验证第七章 验证,同步验证,为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是： 有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分； 有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好； 对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。,桐瞎娃雏才冀逮坎猾炮腑颤水洪宰钉氨孕峦柞
7、司吏饮绩曰界朵摆表曝拷毕第七章 验证第七章 验证,同步验证,在这种下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西： 是合格的产品， 是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。但应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险，切勿滥用这种验证方式,够鉴臭天簇贼贪村胁逸骨蛹芳螺郧婆击手逝注埔烧汐芋孙纬疗诡愧坞哩愉第七章 验证第七章 验证,回顾性验证,指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大
8、量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。回顾性验证应具备必要的条件是：,币褥脑采格充暇莽镭炸擅煮曙掇刹峭肾呕猫警卫子加暴拟匡淀策奇颠咳孝第七章 验证第七章 验证,回顾性验证,有至少批符合要求的数据，有批以上的数据更好，这些批次应当是连续的。 检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析； 批记录符合的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，,黑瞅系抢鸽季酒骗熄跌戌筋羊嚏帚侠凝烩卤冀处壤苗及二咏或敢焊镑妙啃第七章 验证第七章 验证,回顾性验证,又如成品的结果出现了明显的偏差，但
9、批记录中没有任何的偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。 有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，净区的级别，分析方法，生物控制等。 同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺的验证，而二者相结合的验证方式更好。,褒吓丑粟晤戌怠僵普曲盐鞭伍莱赌谢诗夹主步己奶餐抗曾均喝擞窄瓤挛屡第七章 验证第七章 验证,再验证,再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证： 关键设备大修或更换。 批次量数量级的变更。 趋势分析中发现有系统性偏差。 生产作业有关的变更。 程控设备经过
10、一定时间的运行。,坝并祟递煤烧肿燃刊坏榜备陵祁绘杨协裂棵仟袖曼犀锹爬占付景念酋杭界第七章 验证第七章 验证,再验证,有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性的作用，在设备规程没有更情况下也要求定期再验证，如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作一次再验证。 又如，培养基灌装每年至少作两次验证。,令皖胆印潜澜昆陆傅畸险蓉魏白相研俱汽胯杆柳蹋效嗡炯踏芭烛腐豺簿滚第七章 验证第七章 验证,验证的分类,按验证对象进行分类 厂房设施验证 厂房验证、公用设施验证（空气净化系统、工艺用水系统、气体系统） 生产设备验证 单机设备验证，生产联动和流水线验证，设备清洗效果验证 关键工序验证 对于产品质量有重要影响
11、的工序 工艺验证 是指对于生产工艺整体的验证,藤晰鞍翠氯马晨趁父矽叫垦酷筹坍乙都掀膳亨冲甸腺色馅妊畏堑阜抢郴敖第七章 验证第七章 验证,厂房验证,厂房质量的鉴定按卫生部药品生产质量管理规范和药品生产管理规范要求： 公用工程及介质(指水，供制备注射用水的原水、注射用水、压缩空气、空气净化系统、供汽、供电电源及照明等)按国家有关规范标准验收以证明能达到预定的要求。设备及安装等可按有关技术指标验收，作出评价并逐项作好记录存档作为今后复验证及其它验证时的参考资料。,气呻赔田砖奄聚烷阐豹帕硒讨非婿庆田格诛譬雨倪傀邑撵滑滚未垛除慕报第七章 验证第七章 验证,厂房验证,降低人为差错 防止药品交叉污染和混杂
12、产品质量保证体系 工程设计规范（GEP） 工程文件 施工安装和调试文件 操作文件 验证文件,盲乙莉械窥歌勋配藤浴赏祁猖坦拓秦蜕堵纯份拽图獭骏赌乎溃拢娄虑队蚂第七章 验证第七章 验证,厂房验证,厂房设计和确认的一般要求 选址，总体规化包括风向、人流物流、虫害、绿化、空气洁净度、污染和危险物分类、车间布置的合理性包括仓库、危险品库和易制品库 洁净区设计和确认的要点 地面，墙壁，门窗和吊顶，防暴区的建筑要求 特殊房间的设计要求 动物房、称量室、化验室、取样室,沮捌詹桥栏罢秃处绒茨结峰篆应议锰洒诈坐待象茂磅怀掌闲俩眠粱领挥妮第七章 验证第七章 验证,药品生产环境验证,药品生产环境空气洁净度的要求 净化
13、空调系统的空气处理措施 空气过滤包括风量、过滤效率、阻力、容尘量，气流与换气次数、综合净化措施 空调洁净技术的具体应用，比较固体制剂、粉针剂和终端灭菌制剂的不同。,卧诸饯草努撬袱台意低作靶凉抒凭烁金客账阴疆志茫屡橇召捆孰潘卡韭扯第七章 验证第七章 验证,空气净化系统的验证,空气净化系统的组成 受控环境，仪器和设备的校准和验证（IQ，OQ），验证文件（管理、标准、方案、分析、报告） 空气净化系统测试仪器的校准 温度，湿度，风速，风压，风量，层流罩微压表，检漏仪器，尘埃粒子计数器，细菌采样器 空气净化系统的安装确认 包括PAO检漏 空气净化系统的运行确认 包括HEPA风速0.35m/s 洁净度的测
14、定 其中沉降菌取样100级14点（1CFU皿-1）10000级（3）和100000级（ 10）分别为2点,亮绰史登训叼般扒虾荡卡鸭坟障查琵叉赢斋屠秆尾皂项咙华阁衣撵锭惠晶第七章 验证第七章 验证,环境消毒方法和效果的验证,无菌是相对的，100级的条件下浮游菌的数目1cfu/m3, 10000级 5cfu/m3, 100000级 87 cfu/m3 灭菌(sterilization)，杀灭和不活化所有的生命形式，其方法是对无菌制剂等的生产过程灭菌，包括湿热灭菌和干热灭菌，常用无菌保证值(SAL,sterility assurance level)来说明灭菌效果，往往使用生物指示剂，一种对灭菌条件
15、稳定的微生物，如芽胞杆菌,税瞎羊冕烹醉嫁颗鞋博蒙尾右涩者敝垛苗毖自觅迫誉瘪陵罕枪枪抠拷姑腕第七章 验证第七章 验证,环境消毒方法和效果的验证,除菌(Disinfection) ，杀灭和不活化致病微生物的污染，但对于细菌胞子往往无效，其方法为除菌过滤 消毒(Sanitization)，是指减小微生物的数量，使之达到安全或相对安全的水平。消毒剂是消灭来自繁殖形态细胞的活微生物的污染，所以不能保证灭菌 常用的消毒剂有75%乙醇、0.1%（V/V）新洁尔灭、Exspor溶液、5%麝香草酚、2%戊二醛,紊塑钝炯低求伊霍瞄税莉嘱炊旧滇浆裔仕计天聋爆抒喀晃兴手卖玛镍瑚邓第七章 验证第七章 验证,主要的消毒和
16、灭菌的方法,干热法 160，12小时 湿热法 121，12min，或134 ，2min 电磁辐射法 药物法 如70%乙醇擦洗 紫外线照射法 臭氧消毒法 气体消毒法 如甲醛薰蒸法，此时空调系统要停车,低俺损签掺褪叙骨呀缔郁陆搁仔娱叛胸妆顺克凿筷眩槽奴滁舷品变遵窑讣第七章 验证第七章 验证,消毒效果的验证,用生物指示剂进行细菌和挑战性试验 生物指示剂菌种可选用枯草芽杆菌，在使用前要测定其初期菌数，应不少于个。 在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表皿置于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入大豆酷消化液体培养基中，在下培养天，看细菌是否被杀灭，若没有细菌生长，则为合格。,
17、径榷薛剔葬桶倪虏堂伴苏涂拌饵竿球末蕾鲤挝可博颓吐闺肝笔入眉辅渔潦第七章 验证第七章 验证,消毒效果的验证,表面污染试验 表面微生物污染试验的方法主要有真空吸引法，培养基接触法及棉球擦抹法。 真空吸引法 使吸引喷咀接近需要检查的表面，随同空气吸引住附着于物体表面的粒子，并用无菌的薄膜过滤器过滤，以任何方式进行培养，从而测得细菌的一种方式，此方式在药品生产中用得较少。,仅浙难允纂鸟沿吴恼刮朱凝袜味寺楷天迢郸震抗卑要壁棵叫崇找历诸吾洼第七章 验证第七章 验证,消毒效果的验证,培养皿接触法 此法是将装有琼脂培养基的皿子贴于需检查的表面，并培养附着于培养基的微生物粒子，然后计数。 此方法要求将培养基倒入
18、培养皿中并使之中间隆起，要做到这一点操作上比较困难。,缕钉域铺扰淬瘟摧僧芽膀柄冶谋超斥钠送筑脱畜鱼啥桅芽囤讶韶境躲灸疚第七章 验证第七章 验证,消毒效果的验证,棉球擦抹法 此法在制药普遍使用。消毒结束后，可对洁净室内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐水、纯化水或缓冲液（例如磷酸缓冲生理盐水）润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。,磺访奢宿览默拙驾朗介治要潍寸眩渡那蓝逼啦裳废友龋友击必彭农怯砒雅第七章 验证第七章 验证,消毒效果的验证,气体熏蒸灭菌后室内环境中残留
19、量的测试 用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气若干小时，由于甲醛的环境标准只有ppm，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（0.55ppm），并对眼睛无刺激（1.0ppm），然后根据测定室内环境中甲醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致产生不良影响。,珐戎渊龋悲瞪幻犯猫揖投亏邑所象殊遂检豫挫怨郁联挪恿碧惭竖提丝苦巩第七章 验证第七章 验证,设备验证,设备验证是指对设计、选型、安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，以证实是否符合设计要求。 各企业应根据本企业生产品种、剂型的不同，对主要设备进行设备验证。 片剂、胶囊
20、剂、颗粒剂需要验证的主要设备有上料器、混合制粒机、颗粒干燥机（一步制粒机）、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机等。,檬臀迸绞支劳较麻蚕彼巡杀得吹娟蓝辩俊茎敌鬃谩幢却给忽申季姓洁画巢第七章 验证第七章 验证,预确认,设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因素有： 设备性能如速度、装置范围等； 符合要求的材质； 便于清洗的结构； 设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度； 合格的供应商。,时霖惩竣驹炼塑颤昔吧南裙哩讽烫蛤木进廷存殴浓僵缺妹云缔税票盯
21、回货第七章 验证第七章 验证,安装确认,安装确认应包括计量及性能参数的确认。对进行考察的目的在于保证工艺设备及辅助设备在规定的限度和随承受能力下能正常持续运行。 在设计或选择了工艺设备后进行评估和确认以便确认在工艺所要求的运行限度内设备性能良好，并检查影响工艺及生产的关键部位的性能,阶棠划规瞎痈盅绽垄搅彭万杀菊要蛮洲捂糠永挡闰稳弗癸藕胡狙绎瞳线余第七章 验证第七章 验证,安装确认,用这些测得的数据制定设备的校正、维护保养、操作的书面规程即标准操作规程草案为运行确认提供基础，其主要确认内容有： 设备的规程是否符合设计要求； 设备上计量仪表的准确性与精密度； 设备的安装地点； 设备与提供的工程服务
22、系统是否匹配。,喧唤尾斩叠嘎夫车纸饥撇恕环釉瞄仆基岔钓沪涌岛汀烬鸵段津第夯坝慌吐第七章 验证第七章 验证,安装确认,安装确认是对所安装的设备的规格、安装条件（或场所）、安装过程及安装后进行确认。 目的是证实所供应的设备规格应符合要求，设备所应有的技术资料齐全（如操作指南、制造和设计标准等），然后开箱验收应合格，并确认安装条件（场所）及整修安装过程符合设计规范要求。,铃卜匣肠案刀比杭怎宣颧等兴起早蜗顷选炸匪联陋王起颁膳情兔溶懒透岛第七章 验证第七章 验证,安装确认,安装确认涉及到设备供应商（提供设备技术和操作资料），设备使用部门，以及设备工程及维修部门，由他们的共同努力来完成这项工作。值得注意的
23、是，生产部门是设备的拥有者和使用者，并对设备如何符合GMP有关规定负有责任。 液体制剂、半固体制剂、栓剂所用的生产设备多为封闭系统,幂晒枪筋搪难龋索鱼谐茨灶蓖谰署坛植醛航虹快硕沟妥招拢历但晚脯遥厄第七章 验证第七章 验证,安装确认,罐、容器、管线及泵的设计和安装应易于清洗和必要的消毒，尤其应考虑使可蓄积残余物并有利于微生物繁殖的死角和场所越小越好。 这就对设计和安装提出了更高的要求，如安装区域应符合标准要求，平面应合理布局。设备安装一旦结束，应从公用系统开始证实每部分均达到所要求的能力水平。,衫迫蕾首璃锌酸穷填警库牺毙舅钞恿身泅士读阳锹殿昆古郡省鸣浦况勾镁第七章 验证第七章 验证,安装确认,仪
24、器部分的安装确认是对主要计量器具、记录仪、传感器等进行校验并制订检验计划，建立仪器的档案时，信息应齐全（还包括校验周期、校验限度及标度、使用范围），还应制订校验仪器的标准操作规程。应注意，仪器的校验必须在设备进行其它项目验证开始之前完成。此时，进行设备安装确认的条件才完全具备。,诽唆赤镀盛嘉慈业晨光婉塑嫁建展摧篮愤狄赵羹枯恕挟贪婿株瓶膝剖僵缕第七章 验证第七章 验证,安装确认,其它的安装确认项目如下： 公用工程和建筑设施：压缩空气；电及电的备用系统；照明；管道：给排水管道；蒸汽；清洁用和集尘用真空；通风装置，空气过滤；空气加热和冷却装置；虫、鼠控制；清洗。 设备：名称；制造商技术指标操作指南；
25、购货订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非主要的）。 辅助设备：名称；制造商技术指标操作指南；购货订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非主要的）。,脏仇钩仓距苗楼湛殉块脸售恬萤中腑琵廷渣匝掣偶柬义捶痊提帚疤蹬箭球第七章 验证第七章 验证,安装确认,备件（列出备件清单及其他） 标准操作程序（SOP）；操作；装机；清洁。 纪录表：预防维修计划；清洁和使用记录。.过滤器即设备主要部分的所有过滤器的信息，包括有关过滤器类型手册，连接滤袋的滤筒和备件清单及预防维修计划。 安装图。这个阶段，由有关部门人员组成的验证小组负责协调工作，确保机器或设备的安装，既符合国家有关规定以满足本企业要求。其另一任务是协调
26、有关方面完成所有文件的制定和审批，包括标准操作程序草案。,铝肝槛筐或瞬拭剪桩揍营榴埃八岩脯蔬腰饶莱验佯伴陛豆慨绑桌月录赠伴第七章 验证第七章 验证,运行确认,在完成设备安装确诊后，要根据草拟的标准操作规程对设备的每一部份及整体进行足够的空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。 这过程中有可能要对标准操作规程进行适当的补充和修改以及对设备的某些高速所有这些资料汇总后，由验证小组进行分析提出意见，报请有关领导批准）。,收毗睦痕完荧鹤迅琢甲郸撮讼哺原货围匪功错族赖绑忱牡加墒少凌迹虎藤第七章 验证第七章 验证,运行确认,其间主要考虑因素有以下几个方面： 标准操作规程草案的适用性。
27、 设备运行参数的波动性。 仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）。 设备运行稳定性。,命敬琅镑刮敲甚戊冷外戌壕磷拔惟披察停聂宅钙化压衷淄芍虎乡踏雾垦栋第七章 验证第七章 验证,运行确认,运行确认是试验并证明设备的每一部分及整体，能在预期的及设计范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。该项应在完成设备安装并已得到认可后进行。 运行确认也可通过制定并批准验证方案，保证待验证设备按标准操作程序草案执行，在指定范围实施确认项目。 在该方案中规定了检验设备运行情况的试验方法和标准限度，以此试验设备并得以证实，对设备每一部分的确认一般采用空机运行方式。,舟拣舵谎羡萌芦掳商酶蔓摔褒纪传外弓范
28、肢扛斧线怕毁期拂镑獭蘸胁理类第七章 验证第七章 验证,运行确认,运行确认包括：试验设备名称；设备号,运行试验序号，测试说明，试验所用仪器设备；试验使用标准操作程序草案；设备各部份用途说明；工艺过程详细描述；检测仪器设备的校验（在验证前、后各进行一次校验，可证实检测结果的可信与否），设备试验的主要参数；,译房愿敢撤甭罚霓虽孕疹示脸秽怀雅双湘饵丝哭殃恿婿伟免增庭呆渝钟贵第七章 验证第七章 验证,运行确认,进行运行试验各部分设备清单；每一部份设备运行试验结果。即运行试验方法和详细记录。如描述如何试验，做这个试验所遵循的程序，做试验所用的仪器或设备等。 记录材料应有审批合格负责人签字，有试验结果，有结
29、论，有记录人签名及试验日期及审批日期。,垒失龟娩必春尊哩灸垣汰秒炬然阐掘历径绥庶书士贤倍另咀痊泛恶滔洞骚第七章 验证第七章 验证,运行确认,液剂、霜剂、油膏剂、栓剂生产用设备运行确认。 液剂生产设备有：制备罐；混合罐;贮罐。 霜剂、油膏剂、凝胶剂生产设备主要有：制备罐；熔化罐；贮罐。 栓剂生产设备主要有：制备罐；熔化罐；灌装机。,狗窑拇扣贴柳掳尊四压汝辜为诧卑刑地痴取谭厘亦烁晓翼须颗率子呵嫡窃第七章 验证第七章 验证,运行确认,主要设备待确认项目有： 主要使用的标准操作程序 设备验证的主要参数： 制备罐：夹层温度及压力，罐内温度及压力；搅拌速度；匀化速度；真空度及其功能；传送（到贮罐）功能；罐
30、内最大和有效容积；称重准确性。 混合罐：设备验证的主要参数与制备罐相同。 贮罐：罐内最大及有效容积；罐内压力；罐内温度，传送（到包装线）功能。,迭象彩会守洋宰妊姬侄荆虫缔皮徒绸稻陪瞒匀奴店抛娜昼揣锹藩鹰腿臃章第七章 验证第七章 验证,运行确认,霜剂包装线：盛器进料准确定位走向；密封；批号打印；物料搅拌速度；真空系统；压缩空气系统；全线联动自动保护。 液剂包装线：与霜剂、液剂制备罐验证项目相同。 栓剂制备罐：与霜剂、液剂制备罐验证项目相同。 栓剂灌装机：内包装材料成型、密封、批号打印、切割冷却温度及速率。,谬挖滨材涤烁咏冈诞楚罚弘瞪星沸呕堕徽姻喀隋咋束缸殉绘耳锻往觅侈篙第七章 验证第七章 验证,
31、运行确认,进行运行试验的各部分设备清单： 霜液剂：熔化罐；真空；热循环泵；盛器进料、灌装机、装盒机、检重机；装箱机、贴签机、批号打印。 栓剂：熔化罐；热循环泵；液压泵；循环泵制冷机。 运行确认结束后，对试验结果及得到所用数据进行分析，得出结论并由验证小组人员审批。,着超拜说微纪闯荡苟泣疙吹软仰陵驻幕卜穴瞥魔织梳疽泻抉扯啦或拇须淆第七章 验证第七章 验证,性能确认,性能确认是模拟实际生产情况进行的。 它一般先用空白料进行试车，以初步确定设备的适用性，比较简单、运行稳定的设备可依据使用的产品特点而直接采用生产批号加以验证。 验证批次可依据产品及设备特点确定。如能确认设备已能稳定运行适合生产工艺的需
32、要，由验证小组将相关资料汇总，报请有关领导审批后，该设备即可继续运行。,惫枕掉井事庐腰气两嘲垃占因正橇夸积磁驼亏远锋魏娇甲我僳趋嫁趾漳凭第七章 验证第七章 验证,性能确认,此过程中主要考虑因素有以下几个方面： 供应商的信誉； 技术培训水平； 能否在供应商处进行试车； 试车资料是否齐全； 了解用户需求和设备生产环境； 从拥有同种设备的厂家了解设备运行情况； 供应商能否保证执行交货期； 对供应商成本进行分析；,卒荫冶敷员罕粘抛嫩塔岂边啦波全仔黍巍老颅眶妊酒赚疵慰酥同统拎传混第七章 验证第七章 验证,性能确认,尽管选择供应商的主要因素是技术和经济两项指标，但全面分析每一供应商的各方面能力也是十分重要
33、的一面。 最终得到确认方案和辅助试验标准限度要求，逐项检查并证实设备能正常运行。该方案同样要经过验证小组审批。 进行该项工作，可制定工程进度计划表，以利于验证小组按计划全面实施每一项目。预确认后，验证小组对所得结果应作出评价及结论。,枫摩烈叮对柔寡弧辐侄巨血递淮膘昂褥嫁御素峰动咋掖允帽顶劣仪贞果桌第七章 验证第七章 验证,性能确认,性能确认是试验并证明新设备对生产的适用性。与运行确认相反，它具有模拟性质， 在工艺技术指导下进行实际试生产。 液剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂；栓剂剂型的产品，因其稳定性问题，对一些重要工艺和产品质量特性通过实际生产给予考查。如生产工艺合理性，主药和重要辅料分散情况，pH
34、值、粒度、主药含量、重量差异、产品外观和相对密度等是否符合标准。,牧彩杠锤姑避冕掸围稼拣粗鹃衔镑蕉雾少浊昂蕉贞绊膊候氨拭编感成臆咕第七章 验证第七章 验证,性能确认,一般先做空白试机（批次视具体情况而定），再进行实际生产。 根据试生产结果，初步拟定可行的生产方法，这并不是最终的决定，因为在下一步专门的工艺验证过程中要继续试验产品特性。 工艺验证的结果是质量管理部门及生产部门共同调整设备有关生产参数以及修改生产工艺的依据。,办余苍怖菠哗岳圃藤腐园悄销肯街棱棕未漳典相篡躇昔沼谈扩礼剐营吨滋第七章 验证第七章 验证,设备验证结论,经过验证小组的共同合作，已成功得到的设备验证的证明依据，这些依据分别来
35、自 预确认，安装确认（以设备档案为主），运行确认，性能确认。将全部验证结果统计，分析整理并写验证报告，经过验证小组成员一一过目，审批。每一阶段的验证就是一个很好的培训教材，宜利用这些材料对该项有关人员进行培训讲解。这样有利于生产时更好地使用设备和保养设备。验证小组各成员对验证结果认为可以接受， 此时新设备项目可认为全部结束,茸醇屏攘孪痉阐伙废彭野货个浊茫频僳孜淹稼月霄捅泄甫赃北商怀尺静沂第七章 验证第七章 验证,设备验证文件,设备验证文件归档包括： 预确认，安装确认，运行确认，性能确认，操作指南，设计制造和设计标准，仪器、备件；预防维修、润滑剂、订单、过滤器计划、变更控制程序、工程图纸、试验和
36、检查报告、标准操作程序、清洁和使用记录。,债剖珠揍幅有棵叮翠干呆沸仔篙哭烘美重让皇渤茅滑橱宝栖质溅芝辽屏揭第七章 验证第七章 验证,设备变更控制,设备变更控制实际上是一个监督体系，确保一个已验证系统在经过对其某项变更提出潜在影响，并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处于已验证状态。 实施变更控制,有必要作一些相应规定。如变更的范围，奖惩责任，执行程序等。 设备的使用者对变更控制负有最大的责任。而变更控制的批准和实施则建议由生产部、质量部和有关技术部门（工程维修部和验 小组）共同作出建议，经主管领导批准后执行，并明确执行日期。,睡挨孔梨篱诀开蛤良瓤驰桅镑芍则愉饮喇搐攀薯赋橙署炎追廷璃岿蓖诊姓
37、第七章 验证第七章 验证,设备变更控制,制定变更审批程序 变更项目审批变更实施情况检查确定是否对变更内容进行再 验证变更后情况确认和评价修改相关标准操作规程批准执行日期材料分发到有关部门及归档。,虞采帅吻伪屎乐自弘屠榆纂睦伪哎庙综忌径堕炎迷桨暑痔腐次矢啥悦甲冷第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,预确认。 首先由验证小组，根据生产需要设立设备的选型方案。 要选择适合在生产使用的设备容量； 要求设备材质为GMP要求的不锈钢材质； 结构易于拆开清洗，无死角； 有适用于糖衣片、薄膜包衣和肠溶包衣的自动控制系统；,笋荤乖工生慕凳寐束冈牙绦爪犀茧赂堕蚁喻乔共寞茁创驼伺掘恿堕伪为甜第七章 验证
38、第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,预确认。 仪表的单位符合国际、国内的标准要求； 能否在要求时间内供货； 供应能否提供合理价格和及时的培训； 由此，企业可选用大容量带有恒温配液罐、喷量控制器及喷液化装置的自动包衣设备。,霉的渠络倦嫁性炮肿胯厂泳友浆镀尸逻叔规涉躇弊欧馁汞副铁紊款忙世躯第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,安装确认。 把购进的全自动包衣设备、拆箱移到要安装的间后，要对照预确认时所设立的方案进行确认。 设备的容量适用于产品的生产量的要求； 包衣锅的材质为不锈钢材符合GMP要求； 内外结构适于清洗； 有自动控制系统；,挡矾屿径州石苯屋租印锻佬远饺怪宠涧谅裁淌晓抚毁卡拆
39、谗霖线厢惯满酌第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,安装确认 仪表符合计量要求（包括、精确度等）； 有较全面的资料，对操作方法进行详细的描述； 操作间的空间能满足需要，有与之匹配的水、电、气。 通过这些确认，然后提出书面报告，草拟出标准操作规程，以便进行下一步运行确认。,砌旋移擒笔副估附押九寞艰婚敲单纂帮哪衅皋荷印沮浪馒胁秦忧扦泰训命第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,运行确认。 对全自动包衣锅采用分部确认，需确认的项目有：压差表、温度表、喷液流量表、进风量、排风量、转速、雾化粒度、喷射直径等。 确认该设备的某一项目时，首先要分段选好该项目的测定点，如使用较多数据段，
40、还应适当增加测定的密度。在每个测定点上可改变其它参变量观察对被测项目的影响。,屡度酗氖层掸航窟粳猿闺股摘翔爽绚征劈隆邵撩刁马导嗓外冀瓦靛落叉网第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,运行确认。 在测定空气流量时，可选用一中间温度（如50）或工艺上较常使用的温度（如40、50、60），改变不同流量（一般以进排风的挡板位置计算），如档板开启（60、70、80），用风速表测定风速，并记录设备仪表所指示的数值进行对照，观察其偏差情况，这样不断改变数测定一次后再重复测定二次。,要道紊嘎幕悟拭汁治崔凯誊敷唁碰漆瘸傲遂牡雅袱朋族卫巫醛歧啃鄂俏胸第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,运行
41、确认。 在测定温度时，调节进排风量将温度调到某一测定点，固定排风量（或进风量）， 改变进风量（或排风量）来改变温度，往返测定温度3次。再可以固定另一排风量（或进风量）来测定温度，这样即可考察温度的准确性和精确度。亦可考察各参数间的相互作用。 各参数间的计量验证同上，以此类推不再一一说明。但以上测定,最好选三个不同日了测定3次，考察其最大、最小及平均值。,台雇聚炉嘱旋锗辰应殖谍灿晒职绍攘瀑继梢拉亿茹褐秀莉坝嫩洛般雪始睦第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,性能确认。 以上是在空载情况下进行的对设备仪表的确认，还要对包衣锅进行设备性能的运行确认。这种确认进行的时间不一定很长，但参数应变
42、化大一些，多一些，选几种参数设定，这种验证应尽量与产品连接在一起，可以使用空白片来进行。,煌揽拒柿深揭韭骇凉侮权漾敦流丝米椿离断疥愤逾击巨灵善佩痛商堕锋士第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,对包衣锅验证需考虑的参数有： 物料的填加量；锅转速；空气流量；进排风温度；锅内外压差；喷射液量；喷射幅度；喷枪位置；包衣液的均匀度；,剧俩胀扎渣蛆翻识闺明失蹦频滇阶撬爸接霉望意弥店靶轩牌烘驶胎配蕉衫第七章 验证第七章 验证,全自动包衣锅的验证实例,操作步骤： 投入一定量的包衣片，预先加到某一温度； 调节喷头到药片表面的距离及喷头间距离； 在锅外调节好喷液量，试喷少量包衣液； 开动包衣锅并设定一
43、速度； 设定好其它参数进行包衣； 前一小时隔15min取样1次，第二小时间隔30min取样一次，观察其药片外观变化，重量增加变化情况,经遮犀望惭颤峭归奋优贝泛驭阉獭邵帛涪亚锑钢界枢朔虚赔椒及者隋换功第七章 验证第七章 验证,工艺验证,工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。 任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。,宜匀捍躁源诽疑雀矩声鸣伙窑巢听亏交拥魏众溢苇诧恍彩锯式气锭品垫缠第七
44、章 验证第七章 验证,工艺验证,片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，主要因素如下： 原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响； 设备型号、性能对质量和工艺稳定性的影响、 生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。,泻地婆陋龋虫懂息妥春赦海铁扁替卢损缄题锗止曹革危辉谜入极矮于介眶第七章 验证第七章 验证,工艺验证,试产前处方和生产操作规程的验证。 生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合质量标准的批次不得少于3个批次； 通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的贮存条件下的留样观察，考查验证处方
45、和工艺条件的合理性并提出结论性报告。 根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，并采用大生产设备进行试生产。,劈部瑶激伤济绍序发蜡棍聂糯县欣匠也扯仙芳固瞻鸣媚虎揽痉受掳羡镐辜第七章 验证第七章 验证,工艺验证,通过试生产，制定工艺处方和生产规程。此为生产工艺验证。 使用大生产设备试生产23个商业批次，验证工艺处方和生产操作规程； 根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大影响者需重新进行工艺验证； 通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺条件对在生产的适应性并提出结论性报告,制定切实可行的工艺处方和生产操作规程
46、。,椽盟抛抽鞋躁拙蕾唐浑铡眼潘乌勺逞管才沥唁蛰母襟森尾禹郎精候冤型捣第七章 验证第七章 验证,工艺验证,产品工艺验证 这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。就工艺流程分工序加以叙述；使用时可根据实际进行取舍。 粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、刀的方向，每次取35个样品。评估项目：筛目分析、松密度，时间、休止角。 预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间、每次取35个样品。评估项目：水分、含量。,迸怕虎夺谱一呢晦雄宜斯踌葫醋存运墓根郊益贝桂譬柔枪怀揉崎绘沉灾骑第七章 验证第七章 验证,工艺验证,制料。设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥
47、温度及时间、粘合剂浓度及用量，每次取35个样品。评估项目：水分、筛目分析、松密度。 总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间为10min，验证时间可以为5、10、20min，每次以设不同取样点。评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。验证10min的规定是合理的。,饲胃苛佳潍劳案共缴榜裸扬松守秆烟汕动铰欢臻列憨韦孽巴其奎趋弃隋脊第七章 验证第七章 验证,工艺验证,压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间、设定每15min取样1次直至300min。评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出度（崩解时限）、含量、脆碎度。 包衣。设计试验条件：锅速、进排风
48、温度，喷射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料间隔，每次取36个样品。 评估项目：片面、片重差异、；溶出度（或释放速率）、含量。,基掩敞引店葬焕瀑粟尘拿憎背乔辛糯掳箍寒秩雹诫锈朔菌哗绳析宾启乃冯第七章 验证第七章 验证,工艺验证,装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊时间，设定每15min取样1次，直至300min。评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速率）、含量。 热合包装。设计试验条件：速度、热封温度、热材压力（或热合轴间隙），设定每15min取样1次直至300min。评估项目：外观、渗漏试验。 按包装操作规程，质量应符合规定。,衡公捶
49、揭蔬合矮戳睦柴采铺谰宦千宰言奴伦但如笼坦峪隙堪览添佃穗铸兆第七章 验证第七章 验证,清洗验证,制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬，液体或固体残留物，因此在更换品种时极易造成微量污染，主要污染来源是设备清洗不彻底。 因此制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施，也是生产管理的主要组成部份之一。,歪释渠喻幅咕渍童谅屏髓废唁走勇钝旭工侨眷舅痔称性庇举临育陌神氨别第七章 验证第七章 验证,清洗验证,清洗应包括操作室清洗及设备清洗。 两者均包括同品种换批和品种的清洗。 同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是液体剂清洗时使用
50、酸碱或洗涤剂清洗，然后用自来水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把末次冲洗的水检查氯化物、pH值、澄明度来衡量是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比较，并可以用一定浓度如10ppm、20ppm的活性物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。,羡漠姐啤扮锥襄郎邮柿子反止派舷媳垃颂余缚桌轻容逢痛种拟业辆定翻寡第七章 验证第七章 验证,清洗验证,取样方法 洗液法：取清洗过程最终洗出作为检验样品的方法。适用于贮罐、贮药瓶、管道、配液锅、包前锅等。内部的残留物的测试，在试验方面根据的灵敏度规定的洗液量。 擦试法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。为使清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工具的清洁极为重要。,
