1、,LOGO,第八章 主要组织相容性复合体,2014-4-9,本章重点, 掌握MHC、HLA的概念，MHC的结构及表达产物 熟悉MHC的多态性及生物学功能, 了解免疫功能相关基因，MHC分子和抗原肽的相,互作用，HLA与临床医学,组织相容性和组织相容性复合体, 组织相容性:指个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度(相容或排斥)，称组织相容性。, 组织相容性复合体:是脊椎动物中一类具有高度多态性、含有多个基因座位并紧密连锁的基因群，在有核细胞表面表达的膜糖蛋白分子为主要组织相容性抗原。,主要组织相容性复合体（MHC）,MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动 物或人某对染色体
2、的特定区域，呈高度多态性。其编 码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约 细胞间相互识别及诱导免疫应答。不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异 。小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为 HLA基因或HLA复合体。其编码的分子表达于白细胞 上，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen ，HLA)。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。,第一节 人类MHC的结构及遗传特性, 结构复杂，具有多基因性和多态性, 多基因性指基因复合体由多个紧密相邻的基因座,位组成，编码产物具有相同或相似的功能。, 多态性指群体中单个基因座位存在两个以上不同,等位基因
3、的现象。,一、 人的MHC（HLA）基因结构,一、 人的MHC（HLA）基因结构,一、 人的MHC（HLA）基因结构,1、HLA-类基因人类的MHC （HLA）基因集中在远离着丝点的一端主要有A、B、C三个基因座位，每个座位均有大 量的等位基因.,一、 人的MHC（HLA）基因结构 2、HLA-类基因,该类基因座位在HLA-D区，位于近着丝点一端 ，主要有三个亚区：DP、DQ、DR等。每一座位 又有多个等位基因存在。 编码和链的基因各有 多个外显子，而其中第二个外显子编码的氨基酸 位于1和1域，变化最大。,一、 人的MHC（HLA）基因结构, 2、HLA-类基因, TAP基因(抗原肽运载体基因
4、)和LMP基因(蛋白酶,体基因)参与内源性抗原的加工。, 内源性抗原：胞质内合成的蛋白抗原。,一、 人的MHC（HLA）基因结构, 3、HLA-类基因, 在第六号染色体近着丝点10002000 kb范围内，,位于HLA-和HLA-类基因之间。, 编码补体成分的基因和炎症相关基因。, 在免疫应答和调控中也起相当重要的作用。,一、 人的MHC（HLA）基因结构,TNF-肿瘤坏死因子,二、 MHC的遗传特性 MHC的单体型遗传,MHC在一条染色体上的组合，称单体型。单体型：在同一条染色体上有紧密连锁的一系列等位基因的特殊组合。MHC是以单体型遗传的。, HLA各基因呈现连锁不平衡：HLA各基因并未完
5、全随机组成单元型，一些基因紧密连锁，一些基因不常连锁。,二、 MHC的遗传特性 2、基因的多态性 三类MHC,每一类MHC均由多基因座位(locus)编码 ，每一座位多个复等位基因。,这样个体之间MHC差异较大，很难找到二个 MHC相同的人，为移植带来困难。如HLA-I就有HLA-A、B、C、E、F、G、H、J 和11个假基因座位，而每一座位又有多个等位基 因存在，如HLA-B已确定的就有212个，每个基因 座位最多用2个等位基因，这种大量的复等位基因 就是一种多态性。,第二节 人类MHC分子的结构,MHC分子主要分为两类 MHC-I类分子（MHC I）表达于所有有核的细胞表面， 递呈内源性（
6、细胞内合成的）抗原给CD8+ Tc细胞（杀伤性T细胞）亚群。 MHC-II类分子（MHC II）表达于B细胞、活化的T细胞巨噬细胞、树突细胞等，主要将外源性（由细胞外经吞噬、胞饮加工的）抗原递呈给CD4+ T h（辅助性T细胞）细胞亚群。 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体。 概念区分：,MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,第二节 人类MHC分子的结构,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC)分子 1、MHC类分子的基本结构 含有两条多肽链： 链和链 链(重链),有五个结构域:1、2、3、跨膜和胞质区。,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC)分子
7、, 1、MHC类分子的基本结构,肽结合区:与抗原肽结合,Ig样区:与Ig的恒定区氨,基酸顺序同源,穿膜区,胞质区:有潜在的磷酸化位点，与胞内信号传递有关,-微球蛋白, 1、MHC类分子的基本结构 含有两条多肽链：链和链 链(2微球蛋白,2m), 是免球蛋白超家族成员。它由非MHC基因编码。由于分子量较小，又称为2微球蛋白.,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC)分子, 1、MHC类分子的基本结构,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC)分子,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC)分子, 2、MHC类分子的空间结构与功能,寡肽抗原结合槽,1区2区寡肽抗原结合槽,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC
8、)分子 2、MHC类分子的空间结构与功能抗原结合槽：1和2,区共同形成，底部由8条反向平行的片层结构支撑两条平行的螺旋链，形成的结合槽裂缝可以结合810个氨基酸残基的肽段，进而呈递给T淋巴细胞识别。,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC)分子, 寡肽结合槽, MHC：两端是封闭的，结合的肽810个氨基酸 MHC：两端是开放的，结合的肽1317个氨基酸,MHC类分子抗原结合区的三维图,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC)分子, 功能:, 递呈内源性（细胞,内合成的）抗原给 CD8+ Tc 细胞（杀伤 性T细胞）亚群。, 参与肽抗原介导的,对靶细胞裂解杀伤 作用。, 2、MHC类分子的空间结构与
9、功能,一、第一类主要组织相容性抗原(MHC)分子, 2、MHC类分子的空间结构与功能,杀伤性T细胞,TCR的共受体,3,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC)分子, 1. MHC类分子的基本结构,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC)分子 1、MHC类分子的基本结构结构:由、二条结构相似的多肽链以非共价结合形式组成。,链:较重链:MHC II类分子也可分为四个 功能区。,过程。,穿膜区胞质区,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC)分子 1、MHC类分子的基本结构肽结合区：由、二条肽链的1、1共同构成，空间结构也相同，由于二端是开放的，所以可结合1017个氨基酸残基的肽段。Ig样区：有识别、结合
10、的功能，所以MHC II类分子具有与CD4Th细胞结合并递呈抗原信号的限制性，发挥不同于MHC I的免疫应答,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC)分子, 2、MHC类分子的空间结构与功能, 抗原肽结合槽两端是开放的，结合抗原肽多为13-,17个氨基酸残基。, 功能:与辅助性T细胞结合及抗原信号传递的限制性.,二、第二类主要组织相容性抗原(MHC)分子, 2、MHC类分子的空间结构与功能,辅助性T细胞,TCR的共受体,三、 肽与MHC分子结合的结构基础, 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合和解离的速度均很慢，一旦两者结合后，能保证与T细胞的作用。, 不同的肽可与同一MHC结合而形成不
11、同的表位，,再与不同的T细胞TCR结合。, 两类MHC分子在结构上有差异，所以与之相结合,的肽也各有自己的特点。,三、 肽与MHC分子结合的结构基础,抗原结合槽,肽结合区,胞外区,(Ig样区),穿膜区胞浆区,Class I molecules,Class II molecules,肽结合域肽结合槽特性肽的大小锚定残基结合肽的特性,1/2两端是关闭的810个氨基酸残基锚定残基在肽的两个末端,常 由疏水性的羧基末端锚定。肽的两端与MHC分子结合槽 相互作用，而中间拱起,1/1两端是开放的1317个氨基酸残 基 锚定残基沿肽全长 分布连续地结合在结合 槽底部,抗原肽与MHC I和II类分子结合的特点
12、比较,三、 肽与MHC分子结合的结构基础,MHC分子与肽段的相互作用, 在MHC分子结,合的肽段内，某 个位点和羧基端 常有相同（或性 质相似）的氨基 酸（锚定残基） 。, 锚定位：抗原肽,上能和MHC分子 抗原结合槽相互 作用的特定位点 。,三、 肽与MHC分子结合的结构基础, HLA分子与抗原肽相互作用的特点,MHC限制性：T细胞只能识别由MHC分子结合、,递呈的抗原肽,HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性,的,T细胞能够识别,T细胞表面的MHC单体型为MHC A,APC细胞表面的MHC单体型为MHC A,T细胞不能够识别,T细胞表面的MHC单体型为MHC A,APC细胞表面的MH
13、C单体型为MHC B,MHC、类抗原的主要功能,引起移植排斥反应：,MHC抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排,斥反应的主要相容性抗原系统。,抗原呈递作用：,外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC 、类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。,第三节 MHC的检测原理及应用, MHC的检测包括：表型检测和基因型检测, MHC是共显性基因，基因型通常与表型是,一致的（假基因除外）。,一、人类HLA的检测原理及方法 1、HLA-抗原的检测,血清学分型法：主要能鉴定HLA-A、B、C、 D
14、R、DQ系列抗原，这类抗原称为SD抗原。采用 国际上公认的“补体依赖细胞毒”法。细胞分型法：主要是对HLA-D、DP系列抗原的,鉴定，这类抗原称为LD抗原。采用混合淋巴细胞培养方法。 上述方法的准确性、重复性常令人不满意。 HLA基因定型:方法有多种，其实质是直接对HLA基因进行DNA分析或测序。,二、HLA检测应用 2、HLA与器官移植的关系,器官移植能否存活和存活率的高低与供、受 体之间HLA是否相符及配型有着重要的关系。孪生同胞由于HLA抗原完全相同，组织、器 官移植后可长期存活。由于HLA有单倍型遗传的特点，所以子女和 父母间总有1/2相同，而兄妹间有1/4相同，单倍型 有1/2相同，所以移植需要慎重。因MHC的高度多态性，无血缘关系的自然人 群中其HLA表型完全相同极为罕见，移植时应尽 量接近。,二、HLA检测应用 HLA与疾病易感性的关系机理还不清楚.,有几种可能：,基因连锁学说：疾病易感基因或病理性基因与HLA基因相连锁。分子模拟学说：HLA抗原与某些致病因子抗原结构相似。受体学说：HLA可能具有病原体受体的功能。,二、HLA检测应用 3、HLA与法医学鉴定的关系,如在刑事案件侦破及亲子鉴定等方面有重要意 义。,
