1、2018 ADA/EASD 共识解读,ADA, 美国糖尿病学会；EASD, 欧洲糖尿病研究协会 Davies MJ et al. Diabetes Care 2018. Sep; dci180033. https:/doi.org/10.2337/dci18-0033; Davies MJ et al. Diabetologia 2018. https:/doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5,宁波市第一医院 褚建平,主要内容,背景和重点内容2型糖尿病降糖药物的治疗路径 一线治疗 伴确诊的ASCVD、心衰或CKD时的治疗路径 需降低低血糖风险、减重或考虑花费时的治疗
2、路径 使用注射治疗进行强化治疗,ADA, 美国糖尿病学会; CKD, 慢性肾脏病; ASCVD, 动脉粥样硬化性心脏病; EASD, 欧洲糖尿病研究协会,背景,ADA, 美国糖尿病学会；EASD, 欧洲糖尿病研究协会 1. Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012;55:15771596; 2. Inzucchi SE et al. Diabetologia 2015;58:429442; 3. Davies MJ et al. Diabetes Care 2018. dci180033; 4. Davies MJ et al. Diabetologia 201
3、8. DOI: https:/doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5,公布和发表,2018版ADA/EASD共识的重点内容,*在PubMed检索2014年1月1日至2018年2月28日期间发表的随机对照研究、系统综述和meta分析，纳入在成人2型糖尿病患者中评价药物或非药物治疗疗效和安全性的英文文献。 CVOT, 心血管结局研究,2型糖尿病血糖管理的原则：以患者为中心，定期回顾治疗决策,ASCVD, 动脉粥样硬化性心脏病; BP, 血压; CKD, 慢性肾脏病; DSMES, Diabetes Self-Management Education and Suppor
4、t, 糖尿病自我管理教育和支持; HbA1c, 糖化血红蛋白; HF, 心衰; SMART, 具体的（specific）, 可衡量的（measurable）, 可达到的（achievable）, 有可行性的（realistic）, 有时间限制的（time-limited）; SMBG, 自我血糖监测,ASSESS KEY PATIENT CHARACTERISTICS,REVIEW & AGREE MANAGEMENT PLAN,CONSIDER SPECIFIC FACTORS WHICH IMPACT ON CHOICE OF TREATMENT,SHARED DECISION MAKIN
5、G TO CREATE A MANAGEMENT PLAN,共同制定管理计划 让接受过糖尿病教育、了解情况的患者（和他们的家属、护理者）共同参与 探寻患者的偏好 有效的咨询包括探讨治疗动机，设定目标，共同制定治疗策略 允许患者本人参与 确保能得到DSMES,AGREE MANAGEMENT PLAN,同意管理计划 以SMART原则明确目标: 具体的（Specific） 可衡量的（Measurable） 可达到的（Achievable） 有可行性的（Realistic） 有时间限制的（Time limited）,IMPLEMENT MANAGEMENT PLAN,ONGOING MONITORI
6、NG AND SUPPORT,持续监测和支持，包括: 情绪健康 检查药物的耐受性 监测血糖状态 其它指标，包括SMBG，体重，步数，HbA1c，BP，血脂,REVIEW & AGREE MANAGEMENT PLAN,回顾管理计划、再次达成一致 回顾管理计划 对管理计划的修改达成一致 确保商定的治疗调整能以时间轴的方式实施，以避免临床惰性 定期进行决策循环（每年至少1-2次）,IMPLEMENT MANAGEMENT PLAN,考虑影响治疗选择的特定因素 个体化的HbA1c目标 对体重和低血糖的影响 药物的不良反应 治疗方案的复杂性，如频率，用药方式 选择能提高患者依从性和治疗持久性的治疗方案
7、 药品的可及性和费用,执行管理计划 一旦开始管理糖尿病，未达标的患者应该至少每3个月就诊一次；为了DSMES，最好在最初阶段能更频繁就诊,评估患者的主要特征 目前的生活方式 合并症，如ASCVD, CKD, HF 临床特征，如年龄，HbA1c, 体重 其它问题，如动机，抑郁 文化和社会经济背景,2型糖尿病降糖药物的治疗路径：,*已证实具有CVD获益是指说明书中有减少CVD事件的适应症。对于GLP-1RA，证据强度最高的药物是利拉鲁肽semaglutide艾塞那肽周制剂。对于SGLT-2i，证据强度略高的药物为恩格列净卡格列净；需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR
8、适用区间不同；恩格列净和卡格列净在CVOT中均显示能降低HF风险、延缓CKD进展；德谷胰岛素和甘精胰岛素U100均证实具有CV安全性；尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受性更好；|选择低血糖风险低的新一代SU；#德谷胰岛素/甘精胰岛素U300利拉鲁肽度拉糖肽艾塞那肽利司那肽；如无特殊合并症（如不伴确诊的CVD，低血糖风险低，对避免体重增加的需求不高或无体重相关合并症）；需考虑到药物花费具有国家和地区特异性。在一些国家，TZDs相对更贵而DPP-4i相对更便宜。,一线治疗是二甲双胍和生活方式干预（包括体重管理和运动） 如果HbA1c 不达标,无,不伴确诊的ASCVD或CKD,主要内容,背景和
9、重点内容2型糖尿病降糖药物的治疗路径 一线治疗 伴确诊的ASCVD、心衰或CKD时的治疗路径 需降低低血糖风险、减重或考虑花费时的治疗路径 使用注射治疗进行强化治疗,ADA, 美国糖尿病学会; CKD, 慢性肾脏病; ASCVD, 动脉粥样硬化性心脏病; EASD, 欧洲糖尿病研究协会,2型糖尿病的一线治疗,二甲双胍仍是推荐的一线降糖药,二甲双胍仍是推荐的2型糖尿病的一线降糖药，需联合生活方式干预,2018,推荐二甲双胍作为一线治疗的原因,推荐二甲双胍的原因： 疗效 安全性 耐受性 广泛的临床使用经验 价格低廉,二甲双胍与其他强化治疗或常规治疗相比的临床获益 (UKPDS 34)1,*氯磺丙脲
10、，格列本脲，胰岛素 UKPDS, 英国前瞻性糖尿病研究 1. UKPDS Group. Lancet 1998;352854865,通常情况下，与起始联合治疗相比，优先选择降糖药序贯疗法 尚无足够的证据表明，在维持血糖控制和延缓糖尿病进展方面，以联合治疗作为起始治疗优于降糖药序贯疗法 当患者HbA1c高于个体化目标1.5%时，需考虑起始联合治疗，因为大部分口服药的绝对疗效降幅极少超过1% 当使用联合治疗时，固定剂量配方能改善用药依从性，更快达到降糖目标,2型糖尿病的起始联合治疗,HbA1c, 糖化血红蛋白,二甲双胍之后的治疗选择 首先考虑患者是否伴ASCVD、HF或CKD病史,*已证实具有CV
11、D获益是指说明书中有减少CVD事件的适应症。对于GLP-1RA，证据强度最高的药物是利拉鲁肽semaglutide艾塞那肽周制剂。对于SGLT-2i，证据强度略高的药物为恩格列净卡格列净；需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间不同；恩格列净和卡格列净在CVOT中均显示能降低HF风险、延缓CKD进展；德谷胰岛素和甘精胰岛素U100均证实具有CV安全性；尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受性更好；|选择低血糖风险低的新一代SU；#德谷胰岛素/甘精胰岛素U300利拉鲁肽度拉糖肽艾塞那肽利司那肽；如无特殊合并症（如不伴确诊的CVD，低血糖风险低，对避免体重增加
12、的需求不高或无体重相关合并症）；需考虑到药物花费具有国家和地区特异性。在一些国家，TZDs相对更贵而DPP-4i相对更便宜。,一线治疗是二甲双胍和生活方式干预（包括体重管理和运动） 如果HbA1c 不达标,无,定期重新评估、调整治疗，以避免临床惰性 （3-6个月）,TZD,SU|,TZD,SU|,费用是主要问题,如HbA1c不达标,如HbA1c不达标,不伴确诊的ASCVD或CKD,如需进一步强化治疗或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择已证实CV安全性的药物:考虑联合另一类已证实具有CVD获益的药物(GLP-1RA 和/或 SGLT-2i) 如未使用GLP-1RA，选择DPP-4
13、i 基础胰岛素 TZD SU|,在HF时避免使用TZD 选择已证实CV安全性的药物: 考虑联合另一类已证实具有CVD获益的药物* 在HF时选择DPP-4i (除沙格列汀外)(如未使用GLP-1RA) 基础胰岛素 SU|,如需三联治疗或SGLT-2i和/或GLP-1RA不耐受或有禁忌症，选择体重增加风险最低的药物 优选 对体重影响中性的DPP-4i (如未使用GLP-1RA),胰岛素治疗 花费最少的基础胰岛素或 考虑花费最少的DPP-4i 或SGLT-2i,伴确诊的ASCVD，HF或CKD时 的治疗选择,ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease;
14、 CKD, chronic kidney disease; HF, heart failure,判断临床问题以ASCVD为主，还是以HF或CKD为主,以ASCVD为主,以ASCVD为主时，首选已证实具有CVD获益的降糖药,*已证实具有CVD获益是指说明书中有减少CVD事件的适应症。对于GLP-1RA，证据强度最高的药物是利拉鲁肽semaglutide艾塞那肽周制剂。对于SGLT-2i，证据强度略高的药物为恩格列净卡格列净；需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间不同；德谷胰岛素和甘精胰岛素U100均证实具有CV安全性；尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受
15、性更好；|选择低血糖风险低的新一代SU,CVOTs中降低MACE风险的证据,CVOT, 心血管结局研究；MACE, 主要心血管不良事件；CI, 置信区间 1. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311322; 2. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:18341844; 3. Zinman B et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102; 4. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644657,风险比 (95% CI),LEADER1,CANV
16、AS Program4,风险比 (95% CI),风险比 (95% CI),2.0,SUSTAIN 62,风险比 (95% CI),2.0,EMPA-REG OUTCOME3,1,1,证据等级,证据等级,以ASCVD为主时，GLP-1RA中利拉鲁肽证据等级最强,*已证实具有CVD获益是指说明书中有减少CVD事件的适应症。对于GLP-1RA，证据强度最高的药物是利拉鲁肽semaglutide艾塞那肽周制剂。对于SGLT-2i，证据强度略高的药物为恩格列净卡格列净；需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间不同；德谷胰岛素和甘精胰岛素U100均证实具有CV安全性；
17、尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受性更好；|选择低血糖风险低的新一代SU,恩格列净,卡格列净,利拉鲁肽,Semaglutide,艾塞那肽周制剂,恩格列净的证据等级略强与卡格列净 Evidence modestly stronger for empagliflozin vs canagliflozin,利拉鲁肽具有CV获益的证据等级最强；其次是semaglutide； 尚不确定艾塞那肽能带来获益 Evidence of benefit strongest for liraglutide; favourable for semaglutide; less certain for exenat
18、ide,以HF或CKD为主时， 优选具有降低HF风险和/或延缓CKD进展证据的降糖药,*已证实具有CVD获益是指说明书中有减少CVD事件的适应症。对于GLP-1RA，证据强度最高的药物是利拉鲁肽semaglutide艾塞那肽周制剂。对于SGLT-2i，证据强度略高的药物为恩格列净卡格列净；需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间不同；恩格列净和卡格列净在CVOT中均显示能降低HF风险、延缓CKD进展；德谷胰岛素和甘精胰岛素U100均证实具有CV安全性；尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受性更好；|选择低血糖风险低的新一代SU；#在ESRD患者中谨慎使用G
19、LP-1RA,因HF住院,CVOTs中降低或不增加因HF住院风险的证据,HF, 心衰；HR, 风险比 1. Zinman B et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644657; 3. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311322; 4. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:18341844,CVOTs中降低肾脏复合终点风险的证据,CI, 置信区间；eGFR, 估算的肾小球滤过率；ESRD,
20、终末期肾病；HR, 风险比；MDRD, modification of diet in renal disease，肾脏病饮食改良 1. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323334; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644657; 3. Mann JFE et al. N Engl J Med 2017;377:839848; 4. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:18341844,需要降低低血糖风险、减重或 考虑治疗费用的患者,迫切需要降低低血糖风险时的治疗
21、路径,需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间；如eGFR在适当水平； 低剂量TZDs 耐受性更好； |选择低血糖风险较低的新一代SU； ；#德谷胰岛素/甘精胰岛素U300甘精胰岛素U100/地特胰岛素NPH胰岛素 ADA, 美国糖尿病学会；DPP-4i, 二肽激肽酶-4抑制剂；EASD, 欧洲糖尿病研究协会；eGFR, 估算的肾小球滤过率；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c, 糖化血红蛋白；SGLT-2i,钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂；NPH, 中性鱼精蛋白锌胰岛素； SU, 磺脲类药物；TZD, 噻唑烷二酮类,迫切需要减重时的治疗路径
22、,*Semaglutide利拉鲁肽度拉糖肽艾塞那肽利司那肽； 需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间； 如eGFR在适当水平； 尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受性更好；|选择低血糖风险低的新一代SU ADA, 美国糖尿病学会；DPP-4i,二肽激肽酶-4抑制剂；EASD, 欧洲糖尿病研究协会；eGFR, 估算的肾小球滤过率；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c, 糖化血红蛋白；SGLT-2i,钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂；SU, 磺脲类药物；TZD, 噻唑烷二酮类,GLP-1RA中，semaglutide减重疗效最佳，利拉鲁肽次之
23、,*此研究中引用semaglutide 0.8mg剂量调整组数据，其它研究中均引用semaglutide 1.0mg组数据 ALB, 阿必鲁肽; DUL, 度拉糖肽 1.5mg; EBID, 艾塞那肽每日两次; EQW, 艾塞那肽周制剂 2mg; LIR, 利拉鲁肽 1.8mg; LIXI, 利司那肽; TAS, 他司鲁肽; SITA, 西格列汀 100mg QD; InsGlar, 甘精胰岛素 QD; OAD, 口服降糖药; QD, 每日一次; SD, 标准差. 1. Htike ZZ, et al. Diabetes Obes Metab. 2017, 19:524536. 2. Andr
24、eadis P, et al. Diabetes Obes Metab. 2018, 20:22552263.,倾向于semaglutide,倾向于活性对照药,体重（kg） GLP-1RA vs. 安慰剂,体重（kg） Semaglutide vs. 活性对照药,semaglutide,任一活性对照药,另有分析显示，与其它GLP-1RAs相比，semaglutide减重疗效显著更优（WMD, 2.79 kg, 95% CI, 4.36 to 1.21;I2= 90%, 3个研究）,与安慰剂相比，利拉鲁肽减重最多，其次是艾塞那肽 bid，度拉糖肽，他司鲁肽，艾塞那肽周制剂，利司那肽,Semagl
25、utide减重疗效最佳，利拉鲁肽次之,*Semaglutide利拉鲁肽度拉糖肽艾塞那肽利司那肽； 需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间； 如eGFR在适当水平； 尽管对CVD的影响尚不清楚，但低剂量耐受性更好；|选择低血糖风险低的新一代SU ADA, 美国糖尿病学会；DPP-4i,二肽激肽酶-4抑制剂；EASD, 欧洲糖尿病研究协会；eGFR, 估算的肾小球滤过率；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c, 糖化血红蛋白；SGLT-2i,钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂；SU, 磺脲类药物；TZD, 噻唑烷二酮类,认为费用是主要问题时的治疗路径
26、,*低剂量TZDs耐受性更好；|选择低血糖风险低的新一代SU；需考虑到药物花费具有国家和地区特异性。在一些国家，TZDs相对更贵而DPP-4i相对更便宜。 ADA, 美国糖尿病学会；CVD, 心血管疾病；DPP-4i,二肽激肽酶-4抑制剂；EASD, 欧洲糖尿病研究协会；HbA1c, 糖化血红蛋白；NPH,中性鱼精蛋白锌胰岛素；SGLT-2i,钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂；SU, 磺脲类药物；TZD, 噻唑烷二酮类,使用注射治疗进行强化治疗,二联或三联治疗时HbA1c仍不达标,使用注射治疗进行强化治疗：优选GLP-1RA,*选择GLP-1RA时应考虑患者偏好，降低HbA1c 及减重疗效，注射次
27、数。如伴CVD，考虑使用已证实具有CVD获益的GLP-1RA；在出现高血糖症状或分解代谢的证据（多尿、烦渴或体重降低）时，优先选择胰岛素治疗；CVD, 心血管疾病；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c, 糖化血红蛋白,进行完整的基础-餐时方案 如HbA1c仍未改善，需要回顾基础-餐时方案,增加基础胰岛素,如HbA1c不达标,增加餐时胰岛素（通常在主餐或餐后血糖最高的一餐加用一次）,经充分的基础胰岛素剂量调整后HbA1c仍不达标,在大多数情况下，在胰岛素之前优先考虑GLP-1RA*,如HbA1c不达标,对于使用GLP-1RA和基础胰岛素的患者 考虑使用GLP-1RA 和胰岛素的
28、固定比例合剂(FRC),逐渐增加餐时胰岛素注射次数,如已使用GLP-1RA 或 不适用GLP-1RA 或 患者偏好胰岛素治疗,如HbA1c不达标,如HbA1c不达标,考虑每日两次或每日三次的预混胰岛素方案 注意低血糖和/或体重增加的风险高,DPP-4i Stop DPP-4i if GLP-1RA initiated,SU If on SU stop or reduce dose by 50% when basal insulin initiated,TZD Stop TZD when commencing insulin OR reduce dose3,SGLT-2i If on SGLT-
29、2i continue treatment Consider adding SGLT-2i if: Established CVD If HbA1c above target or as weight reduction aid,Metformin Continue treatment with Metformin,使用注射强化治疗时，口服降糖药的使用建议,*在某些国家为禁忌症，考虑低剂量。这种联合治疗时液体潴留和体重增加的风险高。 CVD, 心血管疾病；DKA, 糖尿病酮症酸中毒；DPP-4i,二肽激肽酶-4抑制剂；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c, 糖化血红蛋白；SG
30、LT-2i,钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂；SU, 磺脲类药物；TZD, 噻唑烷二酮类,二甲双胍 继续二甲双胍治疗,SGLT-2i 如已使用SGLT-2i，继续治疗。 考虑增加SGLT-2i，如: 伴确诊的CVD 如HbA1c不达标或辅助减重,TZD* 开始胰岛素治疗后，停用TZD或降低剂量,SU 当起始基础胰岛素时，如已使用SU，停用或剂量降低50%,DPP-4i 如起始GLP-1RA，停用DPP-4i,注意: DKA 在生病时需遵循医生指导用药 不要过度减少胰岛素剂量,如起始餐时胰岛素或使用预混方案，考虑停用SU,当患者使用基础胰岛素联合口服降糖药治疗无法维持血糖达标时，可使用GLP-1RA
31、s，SGLT-2i，或餐时胰岛素进行强化治疗,总结,2018 ADA/EASD 共识强调以患者为中心，推荐根据CVOTs的新证据和对患者主要临床需求的考量选择降糖药 共识推荐，2型糖尿病的一线治疗是二甲双胍和生活方式干预 二甲双胍之后的治疗选择应首先考虑患者是否伴ASCVD、HF或CKD病史 伴已确诊ASCVD的患者，首选具有CV获益的GLP-1RA或SGLT2i，如利拉鲁肽或恩格列净 伴已确诊HF或CKD的患者，优选SGLT2i；若SGLT2i不耐受或禁忌使用，可选GLP-1RA 无ASCVD、HF或CKD的患者，需根据临床需求选择降糖药 需降低低血糖风险：DPP-4i，GLP-1RA，SGLT2i，TZD 需减重或减少体重增加：GLP-1RA或SGLT2i；GLP-1RA中，semaglutide减重疗效最好，利拉鲁肽次之 考虑治疗花费：SU或TZD 共识推荐，GLP-1RAs是优选的注射治疗。在起始注射治疗后，SGLT2i、DPP-4i、TZD、SU的使用需要关注患者情况，必要时进行调整,Thank you !,
