1、1*制药有限公司方案名称： TOC 测定清洁方法验证方案方案登记号：MVa-P0012-002验证方案目录1.验证方案审批 .12.验证概述 .23.验证目的 .24.验证范围 .25.验证日期 .26.验证组织及职责分工及资格确认 .27.验证用仪器及校正 .28.设备清洗残留微检查（总有机碳测定）方法验证准备 .39.系统适用性实验 .410.线性 511.准确度 512 重复性 613 棉签擦拭法取样回收率试验 .714 淋洗法取样回收率试验 815 验证过程偏差分析 916 验证结论与综合评价 917.再验证 .931.验证方案审批起草：方案起草 签名 日期分析中心审核：方案审核 签名
2、 日期质量管理部/QA分析中心/主任批准：方案的批准 签名 日期质量管理部部长42.验证概述我公司中药提取车间、中药制剂车间，生产设备共线生产多个品种。为保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，我公司根据GMP（ 2010 年版）的要求，制定共线生产设备清洗验证方案。根据设备的具体情况确定可操作的清洗方法（如淋洗法，擦拭法等），并根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋
3、洗液作为检查试样测定总有机碳。通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。3.验证目的通过方法验证，确保该方法能够准确可靠的检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物符合预期的限度标准。4.验证范围本方案适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的 TOC 测定方法的方法验证。5.验证日期6.验证组织及职责分工及资格确认6.1 验证人员名单及职责分工人员组成 姓名 部门 职务/职称培训档案编号 职责组长 分析中心 主任/工程师负责验证期间各部门的协调及整个验证过程的具体实施；确保验证过程能按方
4、案规定的程序进行；负责验证方案和报告的审核；负责验证过程中偏差的调查和评价，负责验证文件的管理归档。分析中心 工程师分析中心 工程师负责验证方案的起草及具体实施，负责对各种验证资料（验证结果）的整理，验证记录的填写，并将验证资料及时交于相关责任人审核评价，整理归档。5质量管理部 工程师 负责验证方案的审核以及验证报告的评价。 设备工程部 计量员保证检验用仪器、设施、计量器具、仪表被确认并在有效期内；保证验证过程中动力设备的正常运行。6.2 参与验证的所有人员已经过相关 SOP 及验证知识的培训，具备从事分析验证的工作能力，并经过质量管理部负责人签字认可后方可进行验证工作。7.验证用仪器及校正7
5、.1 验证用仪器验证工作开始前应准备好验证所需的仪器仪表，这些仪器仪表必须经过校验并且在有效期内，否则不能用于验证工作。8.2 仪器的校正仪器名称 型号 仪器编号 生产厂家 测量精度 校验证书号 校验有 效期 至电热恒温干燥箱电子天平电导率仪TOC 检查仪8. 设备清洗残留微检查（总有机碳测定）方法验证准备8.1 总有机碳取样瓶用白猫清洁剂 10%溶液刷洗后，然后用去离子水清洗 3 次以上，24 小时内使用，使用前使用样品溶液润洗至少 2 次。8.2 总有机碳检查用水取新制的超纯水，检测 TOC0.10 mg/L，电导率 1.0 S/cm（25 ）即得。检测项目 1 2 3 平均值TOC (m
6、g/L)电导率 S/cm（25 ）结论：6检查人： 复核人： 日期： 8.3 蔗糖对照品溶液取经 105 干燥至恒重的蔗糖对照品（批号： ）适量，精密称定12.0 mg，用 500 mL 总有机碳检查用水溶解并定容（每升含碳 10 mg） ，即得（批号： ） 。将蔗糖对照品溶液贮备液（每升含碳 10 mg） ，分别用总有机碳检查用水稀释 200、100、50、20、10 倍，得每升含碳量分别为0.05mg/L、0.1mg/L、0.3mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L、的蔗糖标准溶液。8.4 1,4-对苯醌对照品溶液贮备液取 1,4-对苯醌对照品（批号： ）适量，精密称定 7.5
7、mg，用 500 mL 总有机碳检查用水溶解并定容（每升含碳 10 mg） ，即得（批号： ） 。 将 1,4-对苯醌对照品溶液贮备液（每升含碳 10 mg） ，用总有机碳检查用水稀释 20 倍，得每升含碳量为 0.50 mg/L 的 1,4-对苯醌标准溶液。9. 系统适用性实验 9.1 实验方法取总有机碳检查用水，含碳量为 0.50 mg/L 的蔗糖对照品溶液和 1，4-对苯醌对照品溶液分别进样检测，依次记录总有机碳响应值，按照下式计算： (rssrw)/(rsrw) 100% rw 为总有机碳检查用水的响应值；rs 为蔗糖对照品溶液的响应值；rss 为 1，4-对苯醌对照品溶液的响应值9.
8、2 判断标准根据上式计算所得到的 1，4-对苯醌对蔗糖的响应效率值应在 85%115%的范围内。9.3 测定结果及结论总有机碳响应值 1 2 3 平均值rwrsrss7响应效率结论：检查人： 复核人： 日期： 10.线性10.1 实验步骤将总有机碳检查用水及含碳量分别为 0.05mg/L、0.1mg/L、0.3mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L、的蔗糖标准溶液，分别进样检测，依次记录总有机碳响应值，将检测所得总有机碳值与其对应的浓度采用直线回归进行线性拟合，计算 R2值。10.2 结果判定标准R2应0.999。10.3 测定结果及结论蔗糖标准溶液mg/L 0.05 0.10 0.
9、20 0.50 1.00总有机碳响应值回归方程相关系数 R2附：线形图结论：检查人： 复核人： 日期： 11. 准确度11.1 实验步骤将总有机碳检查用水、含碳量分别为 0.20mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L 的蔗糖标准溶液，分别进样检测，按照下式计算各浓度样品的回收率。回收率=（TK）/B 100% T：标准溶液测量值；8K：总有机碳检查用水测量值；B：标准溶液理论值。11.2 结果判定标准各浓度样品的回收率应在 85%115%的范围内。11.3 测定结果及结论蔗糖标准溶液 mg/L 0.20 0.50 1.00总有机碳测量值总有机碳检查用水测量值回收率结论：检查人： 复核
10、人： 日期： 12 重复性12.1 实验步骤将总有机碳检查用水、含碳量分别为 0.20mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L 的蔗糖标准溶液，分别进样检测，每个浓度的样品进样 6 次，考察不同浓度的样品的 TOC 检测值，验证重复性。12.2 结果判定标准单个浓度精密度的 RSD 应2.0%。12.3 测定结果及结论蔗糖标准溶液 1 2 3 4 5 6 RSD0.20mg/L0.50 mg/L1.00 mg/L结论：检查人： 复核人： 日期： 913 棉签擦拭法取样回收率试验13.1 实验步骤取表面光滑的不锈钢平板一块，划出 25cm2的区域。用在 TOC 检查用水中清洗过的无菌棉签
11、擦拭 25cm2的表面，置 100mlTOC 检查用水中，超生处理 5 分钟，精密量取 10ml，加 TOC 检查用水中稀释至 100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；取 1ml 含碳量分别 10.0 mg/L 的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的 25cm2区域，晾干，用在 TOC 检查用水中清洗过的无菌棉签擦拭该 25cm2的区域，置100mlTOC 检查用水中，超生处理 5 分钟，得擦拭法取样回收率样品溶液。重复配制 6 份取样回收率样品溶液。取 TOC 检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。按下式计算回收率回收率=（TK）/0.1100% T：；取样回收率
12、样品溶液测量值；K：取样回收率空白样品溶液测量值；0.1: 100ml 取样回收率样品溶液的理论值。13.2 结果判定标准平均回收率应大于 70% 。13.3 测定结果及结论序号 1 2 3 4 5 6样品溶液测量值回收率空白样品溶液测量值平均回收率RSD结论：检查人： 复核人： 日期： 1014 淋洗法取样回收率试验取表面光滑的不锈钢平板一块，划出 25cm2 的区域。取 1ml 含菌数为50100cfu 的枯草芽孢杆菌菌悬液，均匀涂敷在划出的 25cm2 区域，晾干，用无菌注射用水得淋洗法取样回收率样品溶液。重复配制 6 份取样回收率样品溶液，分别进行薄膜过滤法计数培养。计算回收率，平均回
13、收率应大于 70% 。14.1 实验步骤取表面光滑的不锈钢平板一块，划出 25cm2的区域。用 TOC 检查用水淋洗该区域，接受淋洗液 100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；取 1ml 含碳量分别 10.0 mg/L 的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的 25cm2区域，晾干，用 100mlTOC 检查用水淋洗该区域，接受淋洗液，得淋洗法取样回收率样品溶液。重复配制 6 份取样回收率样品溶液。取 TOC 检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。按下式计算回收率回收率=（TK）/0.1100% T：；取样回收率样品溶液测量值；K：取样回收率空白样品溶液测量值；0.1
14、: 100ml 取样回收率样品溶液的理论值。14.2 结果判定标准平均回收率应大于 70% 。14.3 测定结果及结论序号 1 2 3 4 5 6样品溶液测量值回收率空白样品溶液测量值平均回收率RSD结论：11检查人： 复核人： 日期： 15 验证过程偏差分析清洗验证工作结束后，由验证组长对验证的结果和可能出现的偏差进行分析和总结，得出具体结论。如果存在偏差应提出解决方案，报验证小组领导批准后进行整改，并重新进行验证。验证过程是否存在偏差：是 否 。偏差描述及评价：评价人： 日期：16 验证结论与综合评价整个验证工作结束后，验证小组负责收集各项验证结果及记录，根据验证试验结果起草验证报告，拟定修改方案，报质量管理部审批。质量管理人员对验证报告进行系统审查，评价验证工作的可靠性，并根据验证报告的内容和结果得出验证结论和最终评价及建议。验证结论：最终评价及建议：评价人： 日期：17.再验证17.1 再验证条件17.1.1 对检验方法进行了修订或检测条件发生了变化。17.1.2 周期性再验证。17.2 再验证周期12每五年进行一次再验证，以证实验证的状态没有发生漂移。
