1、他汀降脂治疗的临床研究回顾,“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”-美国心脏病学杂志主编Roberts教授,2010年CTT（meta）他汀降脂 26个大样本随机临床研究，170,000患者，平均4.8-5.1年随访,Lancet 2010; 376: 167081,如何看待临床证据,当代，我们不是缺乏证据而是证据太多 全球有生物医学杂志25000种 平均每天1500篇文章发表 平均每天有55个研究公布 Medline 中关于他汀的研究文献超过20000篇,重视来自临床研究的直接证据,研究入选的患者特征 是否接近临床真实患者？
2、研究中的药物使用剂量研究药物剂量是否与临床实际用量相同或接近? 研究的主要结论 研究中药物相关不良事件的发生率 同质临床研究的Meta分析,Data from Miettinen TA et al. Circulation. 1997;96:4211-4218.,-34,-42,-33,-28,-35,-34,-43,-33,-34,-41,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,主要冠脉事件,*P0.001; P=0.003; P=0.004; P=0.007; |P=0.009.,RR (%),CHD死亡,非致命性心梗,总死亡,血运重建,*,*,*,*,|
3、,*,65 yr (n=3,423),65 yr (n=1,021),4S研究：开启了他汀循证的历程,22.6,15.9/13.2,7.9,2.8,安慰剂组5年心梗发生率（）,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,5项经典他汀类里程碑临床试验,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,
4、LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/l,WOS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,冠心病 + 胆固醇高,冠心病+ 胆固醇 不高,无冠心病 胆固醇高,TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病 胆固醇不高,LDL-C降低 35 25 32 26 23,事件降低 34 24 23 31 35,心脏保护研究,12-2010-ZCR-2009-CHI-2594-SS,预计5年冠心病死亡率增加的下列患者 糖尿病或治疗中的高血压 脑血管或周围血管疾病 心肌梗死或其他类型冠心病 年龄4080岁 男性和女性
5、总胆固醇 3.5 mmol/L (135 mg/dl) 家庭医生不明确应禁用或应用他汀药物的患者,摘自： Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741.,心脏保护研究 患者入选标准,HPS回答的主要问题：疾病史,Lancet 2002;360:7-22.,999,1250,(23.5%),(29.4%),460,591,(18.9%),(24.2%),17
6、2,212,(18.7%),(23.6%),327,420,(24.7%),(30.5%),276,367,(13.8%),(18.6%),(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,心梗史,其他冠心病(非心梗),无冠心病史,脑血管疾病,外周血管疾病,糖尿病,所有患者 主要血管事件,降低24%,危险性比值和 95%可信区间,辛伐他汀40mg,安慰剂,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰剂更好,吸烟,406,531,(15.7%),(20.6%),非常规吸烟者,1298,1638,(20.8%),(26.
7、3%),戒烟者,329,416,(22.8%),(28.4%),吸烟者,治疗的高血压,942,1195,(22.4%),(28.1%),是,1091,1390,(18.0%),(23.1%),否,(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),所有患者 主要血管事件,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,降低24%,基线特征,危险性比值和 95%可信区间,辛伐他汀 40mg,安慰剂,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰剂更好,HPS回答的主要问题：伴随危险因素,Lancet 2002;360:7-22.,HPS回答的主要问题：基线血脂水平,LD
8、L胆固醇(mg/dl),282,358,(16.4%),(21.0%), 100,668,871,(18.9%),(24.7%),100 130,1083,1356,(21.6%),(26.9%),130,(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),所有患者 主要血管事件,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,降低24%,入选时血脂水平,危险性比值和 95%可信区间,他汀更好,安慰剂更好,辛伐他汀 40mg,安慰剂,(10,269),(10,267),Lancet 2002;360:7-22.,831,1091,(16.9%),(22.1%), 65,5
9、12,665,(20.9%),(27.2%),65 - 69,548,620,(23.8%),(27.7%),70 - 74,142,209,(23.1%),(32.3%),75,1666,2135,(21.6%),(27.6%),367,450,(14.4%),(17.7%),(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,基线特征,年龄 (岁),性别,男性,女性,所有患者 主要血管事件,降低24%,危险性比值和 95%可信区间,辛伐他汀 40mg,安慰剂,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰剂更好,HP
10、S回答的主要问题：年龄/性别,Lancet 2002;360:7-22.,ULN=正常上限; ALT=谷丙转氨酶; CK=肌酸激酶 *肌病诊断标准为肌肉症状及CK 10 ULN 摘自： Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,辛伐他汀40 mg 安慰剂 血清酶 (n=10,269) (n=10,267),肝脏ALT 4 ULN 43 (0.42%) 32 (0.31%) 肌肉CK 10 ULN 11 (0.11%) 6 (0.06%),接受辛伐他汀治疗的患者每年肌病发生危险增加约0.01%*,心脏保护研究
11、 肝脏及肌酶的不良反应,在20,000余名CHD高危患者中 辛伐他汀显著降低高危患者的主要血管事件危险 既往伴或不伴CHD 与基线胆固醇水平无关 辛伐他汀显著降低伴或不伴CHD的糖尿病患者的主要血管事件危险 辛伐他汀40 mg的长期耐受性与安慰剂相似,摘自： Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,心脏保护研究 主要临床结论,对于CHD以及具有下列情形的CHD高危患者，都应考虑接受辛伐他汀治疗 糖尿病 周围血管病变 脑血管病变 对于上述患者，无论其基线胆固醇水平如何，都应考虑接受辛伐他汀治疗 对于心脏事件
12、或脑卒中高危患者，即使血胆固醇水平不高，也应考虑接受辛伐他汀治疗,摘自： Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,心脏保护研究 临床意义,HPS：为血脂研究引领方向,2002,粥样斑块的影像学研究,干预新的血脂治疗靶位,冠心病患者的治疗策略,特定高危患者的降脂治疗,20022011,冠心病和外周血管病 糖尿病 合并CHD 未合并CHD 高血压 中风病史 低胆固醇水平 老年 女性,A-Z Early Intensive v.s Delayed Conservative Simvastatin Strateg
13、y in Patients With Acute Coronary Syndromes Phase Z of the A to Z Trial JAMA. 2004;292:1307-1316,PROVE-IT Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes N Engl J Med 2004;350:1495-504,急性冠脉综合征他汀强化治疗,A-Z: 研究设计,A 阶段 (开放标签),Z*阶段 (双盲),入院,不稳定心绞痛/ 非ST段抬高心梗,肝素,替罗非班 (48
14、to 108 小时),依诺肝素,随机化1999.12.29-2003.1.6,饮食控制和安慰剂,4 M,1 M,辛伐他汀 40 mg,稳定*,辛伐他汀 80 mg,辛伐他汀 20 mg,ST段抬高心梗,最佳治疗,*Therapy will continue until 970 primary events occur in phase Z. *Therapy will be completed by 108 hours after presentation, and patients will be clinically stable for 12 hours within 5 days be
15、fore randomization. UAP/NSTEMI = unstable angina pectoris/nonST-segment elevation myocardial infarction,Adapted from Blazing MA et al Am Heart J 2001;142(2):211-217.,主要终点: 心血管死亡, 心梗, ACS再入院, 中风,4497例ACS患者,JAMA. 2004;292:1307-16.,安慰剂/辛伐他汀 20 mg/d,辛伐他汀 40/80 mg/d,20,15,0,5,10,累计事件发生率 (%),4,0,8,12,16,2
16、0,24,11% RRR HR = 0.89 (0.76-1.04) P = 0.14,Aggrastat to Zocor,随机化后时间 (月份),主要复合终点: 心血管死亡, 心梗, ACS再入院, 中风,N = 4497 with ACS,25% RRR P = 0.02,Post-hoc,Post-hoc,0% RRR P = 1.0,A-Z,4,162例急性冠脉综合征 10 days,ASA + 标准治疗,“标准治疗” Pravastatin 40 mg,“强化治疗” Atorvastatin 80 mg,期限: 平均2年随访(925 events),2x2析因设计: Gatiflo
17、xacin vs. placebo,首要终点：死亡，心梗，不稳定性心绞痛入院， 30天后的血管再通，或中风,N Engl J Med 2004;350,PROVE-IT: 研究设计,事件%,随访月数,普伐他汀 40mg (26.3%),阿托伐他汀 80mg (22.4%),16% RRR （2年） (p = 0.005),30,25,20,15,10,5,0,N Engl J Med 2004;350:1495-1504,16%,主要复合终点: 死亡, 心梗，不稳定性心绞痛入院， 30天后的血管再通，中风,PROVE-IT,事件发生率RR Atorva 80 Prava4017% 1.9% 2
18、.2% 18% 6.3% 7.7%14% 12.2% 14.1%16% 22.4% 26.3%,30 天90天180 天随访结束,PROVE-IT：不同时间主要终点事件,阿托伐他汀 80mg 更好,0.5 0.75 1.0 1.25 1.5,普伐他汀 40mg 更好,N Engl J Med 2004;350:1495-1504,对PROVE-IT的独特评论,PROVE-IT:入选患者的代表性,Prove-IT研究入选患者LDL-C水平相比同期美国全国营养调查的平均数据明显要低，原文中未作明确的解释- NHANES TC 200mg /dL- Prove-IT TC 180mg/dL,Inte
19、rnational Journal of Cardiology,2005,103:235-237,PROVE-IT研究中的对照药物：普伐他汀,两种生物多样性作用和药代动力学特性不同的他汀相比较，临床结果能否完全用两组LDL-C差异解释？两组患者达到LDL-C最大降幅的时间是否相同？观察两年对评估普伐他汀的治疗益处是否足够？,International Journal of Cardiology,2005,103:235-237,yr,Eugene Braunwald, M.D., M.A.C.C. Chairman, TIMI* Study Group, Brigham and Womens
20、Hospital.A-Z, PROVE-IT的作者2006年发表A Tale of Two trials (A-Z and PROVE-IT).,TIMI = Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators,A-Z和PROVE-IT的统计检验效力,Circulation. 2006;113:1406-1414,A-Z主要复合终点: 心血管死亡, 心梗, ACS再入院, 中风.PROVE-IT主要复合终点: 死亡, 心梗，不稳定性心绞痛入院， 30天后 的血管再通，中风.,A Z 和PROVE IT研究中由于确定缺血而住院都在5%左右
21、. 但是PROVE-IT研究中有12-14%的血管再通与缺血性的不稳定症状没有联系. 所以PROVE-IT研究中复合终点关于他汀疗效的结论是缺乏说服力的.,Circulation. 2006;113:1382-1384,A-Z和PROVE-IT的主要终点设置,Circulation. 2006;113:1406-1414.,“早期PCI”对获益的影响,相比A-Z研究, PROVE-IT入选了更多美国患者(71%v.s.21%), 更多早期PCI手术(70%v.s.44%), 使得强化组减少了”30天后血管再通”的需求, 最终使得在用PROV-IT终点衡量2个研究时, PROVE-IT强化组的获
22、益大于A-Z.,Circulation.2006;113:1382-1384.,美国入选患者强化组获益大于非美国入选患者, 与早期PCI有关. A-Z 由于入选了更多的非北美患者，所以对中国的临床实践更具有参考意义 辛伐他汀80mg与阿托伐他汀80mg对于入选的美国ACS患者获益是等效的.,“早期PCI”对获益的影响,应何时开始用药：尽早有无临床效益：有什么时候开始获得临床益处：4个月后合理的LDL-C目标值：70mg/dLhs-CRP的价值:2mg/L早期PCI的作用: 与强化降脂有协同作用安全性: 良好,A-Z,PROVE-IT,A Tale of Two trials 对于ACS患者他汀
23、治疗的研究结论,稳定性冠心病他汀强化降脂研究,入选患者 14 个国家的250 个中心 3575 岁 在近5年发生过主要冠脉事件 LDL 130250 mg/dL TG 600 mg/dL,主要终点: 主要冠脉事件 (冠心病死亡，非致死性MI),TNT 研究,阿托伐他汀 10 mg,阿托伐他汀 80 mg,750 events or 5 years,10,001 名患者,阿托伐他汀 10 mg,8 weeks,LDL-C 130 mg/dL,TNT研究 LDL-C 结果,N Engl J Med 2005;352:1425-35.,中国稳定性冠心病患者平均LDL-C水平在130mg/dL, TN
24、T入选患者不具代表性,LaRosa NEJM 2005 352,10mg 阿托伐他汀,80mg 阿托伐他汀,22%,TNT主要终点,TNT研究终点结果,N Engl J Med 2005;352:1425-35,预计 随访 5.5年,8888 人 随机分组,开放式双盲终点评估,阿托伐他汀 80 mg/天,辛伐他汀 20 mg/天 (滴定到 40 mg/天, 到24周时*),IDEAL 研究设计,*Simvastatin dose was increased to 40 mg/day at week 24 in patients whose plasma total cholesterol re
25、mained 5.0 mmol/L (190 mg/dL) or whose LDL cholesterol remained 3.0 mmol/L (115 mg/dL). Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.,病人群,190个中心 有心梗史符合他汀治疗的条件,首要综合终点,主要冠脉事件,次要综合终点,主要 CV事件 任何 CHD事件 任何 CV 事件,JAMA 294: 2437-45, 2005,IDEAL研究 LDL-C 结果,*Simvastatin dose was increased to 40 mg/day at w
26、eek 24 in patients whose plasma total cholesterolremained 5.0 mmol/L (190 mg/dL) or whose LDL cholesterol remained 3.0 mmol/L (115 mg/dL). Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.,JAMA 294: 2437-45, 2005,IDEAL研究,主要终点：主要冠脉事件（%）,%,JAMA 294: 2437-45, 2005,9.3,10.4,0,3,6,9,12,阿托伐他汀80mg n=4439,辛
27、伐他汀20mg n=4449,LDL-C: 81mg/dL,LDL-C: 104mg/dL,HDL-C: 45.7mg/dL,HDL-C: 47.1mg/dL,p0.001,p0.001,p = 0.07,两组LDL-C和HDL-C均达到统计学差异,主要冠脉事件：冠脉死亡，非致死性急性心梗的住院治疗或心跳复苏,大剂量他汀安全性肝功能 (AST和/或ALT3xULN),P0.001,P0.001,N Engl J Med 2005;352:1425-35.; JAMA. 2005;294:2437-2445,0.18%,0.16%,1.20%,1.37%,0.00%,0.20%,0.40%,0.
28、60%,0.80%,1.00%,1.20%,1.40%,1.60%,TNT,IDEAL,Std Dose,High Dose,大剂量他汀的耐受性停药,P0.001,N Engl J Med 2005;352:1425-35.; JAMA. 2005;294:2437-2445,P0.004,5.3%,7.0%,7.2%,14.0%,0.0%,2.0%,4.0%,6.0%,8.0%,10.0%,12.0%,14.0%,16.0%,TNT,IDEAL,Std. Dose,High Dose,SEARCH研究 入选12064例稳定性冠心病患者,Lance tNovember 9, 2010 DOI:
29、10.1016/S0140-6736(10)60310-8,SEARCH患者入选标准,心梗史男性和女性18-80岁之间 现应用他汀治疗，或属于他汀适应症范围内入选前3个月内未发生过心梗，不稳定性心绞痛或实施过冠脉血运重建（之后的3个月内未计划）,Lance tNovember 9, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)60310-8,SEARCH: 不同剂量辛伐他汀治疗 对死亡率的影响,辛伐他汀剂量,危险比和95%可信区间,死亡原因,20mg,80mg,80mg更好,20mg更好,(n=6033),(n=6031),冠心病,447,(7.4%),438,(7.3%),
30、卒中,57,(0.9%),67,(1.1%),其他血管,53,(0.9%),56,(0.9%),所有血管,557,(9.2%),561,(9.3%),0.7% SE 5.9,reduction,肿瘤,245,(4.1%),266,(4.4%),呼吸,74,(1.2%),58,(1.0%),其他医学,75,(1.2%),70,(1.2%),非医学,13,(0.2%),14,(0.2%),所有非血管,407,(6.7%),408,(6.8%),0.2% SE 7.0,reduction,所有原因,964,(16.0%),969,(16.1%),0.5% SE 4.6,reduction,0.6,0
31、.8,1.0,1.2,1.4,SEARCH 对血脂领域的贡献,用他汀治疗进一步降低LDL-C能更有效地减少主要血管事件的发生 SEARCH结果与他汀对比安慰剂及大剂量他汀与常规剂量他汀的研究结果一致 叶酸和维生素B12 是安全的，但不会降低心脏事件和卒中的发生,强化降脂的思考,多个强化降脂研究尽管已经把LDL-C将至60mg/dL左右，但依然有60%的患者经历了没有降脂治疗相同的血管事件。所以未来降脂治疗不是去寻找更强的他汀和更大的剂量，而是与他汀的联合治疗，关注HDL-C，TG，颗粒大小和斑块不稳定的其他机制。,Circulation.2006;113:1382-1384.,*入选LDL-C
32、:130-250mg/dL, 阿托伐他汀10mg 8周洗脱, LDL-C130mg/dL随机入组, 平均98mg/dL,FATS与HATS研究：HPS2的研究依据 烟酸与他汀合用的治疗益处,4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS=Heart Protection Study; ASCOT=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (lipid-lowering arm); PPP=Pravastatin Pooling Projects (pooled data from WOSCOPS); CA
33、RDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study; FATS=Familial Atherosclerosis Treatment Study; RRR=relative risk reduction Adapted from Chapman J. Eur Heart J. 2005;7(suppl F):F56F62.,RRR (%) 心血管事件,90,80,50,40,20,10,0,30,60,70,4S,HPS,ASCOT,PPP,CARDS,单用他汀,6080
34、% remaining risk,2040% risk reduction,100,HATS,FATS,FATS follow-up,联合治疗 (降低LDL-C与升高HDL-C),MK-0524A 2g (+ simvastatin 40 mg or ezetimibe/simvastatin 10/40 mg),Placebo (+ simvastatin 40 mg or ezetimibe/simvastatin 10/40 mg),-12 to-16 -8 -4,Back titration to MK-524A 1g: intolerance to 2g,HPS2-THRIVE:研究
35、设计 Treating HDL To Reduce Vascular Events Study,Unblinded active run-in,MK-0524A,ezetimibe/simvastatin 10/40 mg if non-HDL 2.5 mmol/L (97 mg/dL),1g,MK-0524A,2g,Blinded active treatment 1:1 ratio,s,4 YR F/U+ 2300 MVE,W K,Randomization 3M F/U q6M F/U thereafter,*Patients enter study on background of simvastatin 40 mg or ezetimibe/simvastatin 10/40 mg,*,Data on file MSD,研究假说： MK0524A1-2g升高HDL-C达20，进一步减少HPS主要研究患者群主要血管事件20,总 结,急性冠脉综合征应强化尽早使用他汀。 稳定性冠心病他汀研究终点证据显示: 辛伐他汀常规剂量20-40mg,普伐他汀40mg, 氟伐他汀80mg，阿托伐他汀80mg是有循证医学证据的治疗选择。 HDL是冠心病患者获益的重要潜在因素, HPS2研究将会提供更多终点证据。,谢谢！,
