1、第四章 细胞因子 Cytokine,一、细胞因子概念,由活化的免疫细胞和相关细胞产生的高活性、多功能小分子蛋白质。,第一节 细胞因子的概念和特点,二、细胞因子的共同特性,（一）结构特点: *低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白 *类型：分泌型和跨膜型（TNF；TGF-；SCF） *存在形式：单体(IL-1,2等)；二聚体（IL-5，12）；三聚体（TNF).,（二）产生与分泌特点:* 多细胞来源；* 主要由激活的细胞产生；* 瞬时性：分泌是短暂的自限过程；,* 通过与相应CK受体结合发挥效应，微量高效。 * 作用方式：旁分泌、自分泌、内分泌。 * 生物学效应的复杂性： * 多效性： 一种CK
2、多种靶细胞多种生物学作用 * 重叠性： 不同CK同一靶细胞相同或相似效应 * 拮抗性： 一种CK-抑制-另一种CK的某种生物学效应 * 协同性： 一种CK-增强-另一种CK的某种生物学 * 网络性: 细胞因子间相互诱生,生物活性间相互影响。,（三）生物学作用特点:,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于比邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子的作用方式,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗性,重叠
3、性,协同性,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,（四）细胞因子的生物学作用,1.天然免疫效应 2.特异性免疫效应 3.刺激造血细胞增生分化 4.细胞毒效应,第二节 细胞因子的种类及其生物学活性,（一）按产生CK的细胞类型分类 1. 淋巴因子（lymphokine）: IL-26，914，IFN-，TNF- 2. 单核因子（monokine）: IL-1，6，8，TNF- 3. 其他细胞产生的CK：EPO，SCF,（二）按CK的传统命名与功能分类 .白细胞介素（interleukin, IL） 干扰
4、素（interferon, IFN） 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 生长因子（growth factor, GF） 趋化因子（chemokine）,1. 白细胞介素-1（IL-1） 有两种存在形式，即IL-1和IL-1，结合相同受体。 细胞来源：主要为单核吞噬细胞，还有淋巴细胞、内皮细胞及角化细胞等。 主要生物学功能:（1）低浓度时主要具有免疫调节作用，如协同刺激增强T细胞和APC活性；促B细胞增殖及抗体产生。（2）高浓度时诱发肝急性期血浆蛋白合成，介导炎症反应；引起发热和恶病
5、质状态。,白细胞介素（interleukin, IL）,2.白细胞介素-2（IL-2） 细胞来源：主要由CD4+T细胞产生， CD8+T细胞也可产生。以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 主要生物学功能：（1）活化CD4+和CD8+ T细胞，促细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖、活化，诱导LAK细胞(lymphokine-activated killer cell)产生；（3）促活化B细胞增殖及产生抗体；（4）可激活单核-巨噬细胞。,3. 白细胞介素-4（IL-4） 细胞来源：主要由Th2细胞产生。 主要生物学功能：（1）刺激B细胞活化、增殖，诱导Ig类别转换产生IgG1 和IgE，并促进其抗原递
6、呈；（2）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（3）抑制Th1细胞活化、增殖；（4）协同IL-3刺激肥大细胞增殖。,4白细胞介素-6（IL-6） 细胞来源：主要由Th2细胞产生，也可由单核-巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 主要生物学功能：（1）刺激肝细胞合成急性期血浆蛋白，参与炎症反应；（2）刺激活化细胞的增殖，分泌抗体；（3）协同刺激细胞、胸腺细胞和骨髓造血干细胞增殖；（4）促骨髓瘤细胞增殖。,5白细胞介素-8（IL-8） 细胞来源：主要由单核-巨噬细胞和内皮细胞产生，也可由上皮细胞和成纤维细胞产生。 主要生物学功能：（1）对中性粒细胞有强的趋化作用，对嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴
7、细胞也有趋化作用；（2）活化中性粒细胞，参与炎症反应。,6白细胞介素-10（IL-10） 细胞来源：主要由Th2细胞和单核巨噬细胞产生；细胞和上皮细胞也可产生。 主要生物学功能：（1）抑制巨噬细胞的抗原递呈和辅助T细胞应答功能； （2）抑制Th0细胞向Th1细胞分化及细胞因子产生；（3）可促B细胞分化增殖。,7白细胞介素-12（IL-12） 细胞来源：主要由T细胞、B细胞、单核-巨噬细胞产生。 主要生物学功能：（1）激活NK细胞；（2）促Th0细胞向Th1细胞分化、增殖；（3）刺激CD8+CTL细胞活化；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞。 8白细胞介素-18（IL-18） 细胞来源：单核-巨
8、噬细胞和上皮细胞。 主要生物学功能：（1）刺激活化T细胞产生细胞因子；（2）诱导NK细胞的细胞毒作用。,1根据其来源、结构及生物学性质，可分为二型： I型干扰素： 包括IFN-，由白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；IFN-, 由成纤维细胞产生。主要诱生剂为病毒和polyI-C (人工合成的双股RNA). 型干扰素（又称-干扰素，IFN-）：主要由活化的T细胞和NK细胞产生。主要诱生剂为抗原或有丝分裂原。,2 干扰素,2主要生物学活性： 型干扰素：（1）抗病毒、抗肿瘤作用： 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制，抑制病毒感染或扩散； 增强NK细胞和CTL细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤破坏
9、作用。（2）免疫调节作用：与I型干扰素比较弱。主要表现为 促进MHC 表达，增强内源性抗原递呈；抑制MHC 类分子表达，限制Th细胞激活。 型干扰素：（1）抗病毒、抗肿瘤作用与型干扰素的类似，但作用较弱；（2）免疫调节作用： 激活单核-巨噬细胞； 促MHC I 类和MHC 类分子的表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性； 抑制Th0细胞向Th2细胞转化； 促T细胞和B细胞分化、增殖。,1975年，Garwell发现接种卡介苗（BCG）的小鼠注射脂多糖（LPS）后，血清中含有一种能杀死某些肿瘤细胞或使肿瘤组织发生出血坏死的物质，称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TN
10、F）。根据其来源和结构的不同，可分为TNF-（又称恶液质素）和TNF-（又称淋巴毒素）。二者结合同一受体。,3 肿瘤坏死因子超家族,细胞来源：TNF-主要由单核-巨噬细胞产生；T细胞、NK细胞和肥大细胞也可产生。TNF-由T细胞产生，通常只在局部发挥效应。 主要生物学功能： （1）低浓度时，促进血管内皮细胞ICAM-1等黏附分子表达，刺激血管内皮细胞、成纤维细胞、单核-巨噬细胞分泌 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等细胞因子，诱导炎症反应；促MHC 类分子表达，增强CTL细胞对靶细胞的杀伤活性；直接杀伤肿瘤细胞，引起肿瘤组织出血坏死。 （2）高浓度时，直接作用于下丘脑体温调节中枢，引起发
11、热反应；协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；抑制骨髓造血干细胞的分裂；引起恶液质；介导内毒素所致的休克。,集落刺激因子是选择性刺激造血干细胞增生分化成某一谱系的细胞因子统称。即在半固体培养基中使骨髓造血干细胞分化为不同谱系细胞集落的细胞因子。主要包括： 干细胞因子（stem cell factor，SCF，c-Kit配体），促多能干细胞分化； 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage CSF，GM-CSF），刺激骨髓各系前体细胞分化和骨髓前体细胞向粒细胞、单核细胞分化；,4 集落刺激因子,粒细胞集落刺激因子（G-CSF），刺激粒细胞前体细胞的分化成
12、熟，延长其存活时间，并增强其吞噬杀伤功能； 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），刺激单核-巨噬细胞的分化增殖，延长其存活时间，并增强其功能； 红细胞生成素（erythropoietin，EPO，）促骨髓红细胞前体分化成为成熟红细胞； 血小板生成素（thrombopoietin，TPO），刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,转化生长因子（transforming growth factor-,TGF-)、转化生长因子（transforming growth factor-，TGF-）、表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblas
13、t growth factor，FGF）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）等。转化生长因子（TGF-）：在人类 有3种存在形式，TGF-1、TGF-2和TGF-3。,5 生长因子,细胞来源：主要由T细胞、B细胞和巨噬细胞产生，某些肿瘤细胞也可产生。 主要生物学功能： （1）抑制T细胞的增殖和细胞因子的产生； （2）抑制B细胞的增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生
14、； （3）抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； （4）抑制巨噬细胞活化。 （5）抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合。,趋化因子是指对白细胞具有吸引趋化作用的细胞因子。按照C（半胱氨酸）残基排列基序不同分亚族： （1）CXC亚族（亚族），氨基端两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。主要代表成员是IL-8。 （2）CC亚族（亚族），氨基端两个半胱氨酸相邻。主要代表成员是MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1) ，趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。 （3）C亚族（亚族），氨基端只含有一个半胱氨酸。主要成员是lymphotactin，趋化淋
15、巴细胞。 （4）CX3C亚族（亚族），两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。成员是Fractalkine，趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,6 趋化性细胞因子,第三节 细胞因子受体,细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。 细胞因子受体的分类： 免疫球蛋白基因超家族 受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。 I型细胞因子受体家族 其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。 II型细胞因子受体家族 其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。,III型细胞因子受体家族 有富含半胱氨酸的基序。趋化因子受体家族 G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GT
16、P结合蛋白而发挥生物学效应。,CCCC,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,G 蛋白,免疫球蛋白超家族受体,I类细胞因子受体,II类细胞因子受体,TNF-R,趋化因子受体,IL-1 M-CSF C-kit,IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7,IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM,GM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素催乳素,IFN-a IFN-b IFN-g,TNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF） FAS,IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2,细胞因子受体分类,可
17、溶性细胞因子受体(soluble cytokine receptor ，sCKR),产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R等。 小部分为分泌型，如sIL-4R、sIL- 5R。 生物学活性：细胞因子“转运蛋白”膜受体相应配体“竞争抑制剂”,白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen）：是指血细胞分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中出现或消失的细胞表面标记分子。 分化抗原的生物学作用参与细胞生长、分化、正常组织结构的维持； 参与免疫应答过程中免疫细胞的相互识别，免疫细胞抗原识别、活化、增值和分化，以及免疫功能的发挥；
18、造血细胞的分化和造血过程的调控； 参与炎症的发生、血栓形成和组织修复； 肿瘤的恶化和转移。,聚类分化群(cluster of differentiation，CD）与人类细胞发育、分化、活化有关的膜抗原。应用单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为聚类分化群。人的CD已从CDl命名至CD339，大致划分为T细胞、B细胞、髓样细胞、NK细胞、血小板、黏附分子、内皮细胞、细胞因子受体、非谱系、碳水化合物、DC、干细胞祖细胞、基质细胞和红细胞等14个组。,细胞粘附分子（cell adhesion molecules，CAM ）：是一类介导细胞间、细胞与胞外基质间
19、相互接触和结合的膜表面糖蛋白。以受体配体结合的形式发挥作用，在胚胎的发育和分化、正常组织的维持、炎症与免疫应答、伤口修复、凝血及肿瘤的进展与转移等过程中具有重要意义。,细胞粘附分子,根据其结构特点，主要分为： 免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily,IgSF） 选择素家族 （ selectin family) 整合素家族 （ integrin family) 钙粘蛋白家族（ Cadherin family),粘附分子的种类：,以配体-受体配对的方式发挥作用 导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的粘附,参与细胞间的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖与分化、细胞的伸展与移动、免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合,第四节 细胞因子与临床,细胞因子与疾病的发生及诊断 诊断:检测细胞因子用于诊断缺少特异性，只能作为疾病诊断的参考指标。 细胞因子与疾病的治疗,补充添加疗法和阻断拮抗疗法,细胞因子的生物学意义是什么？,复习思考题,
