1、无菌原料药生产的概念,无菌药品按照生产工艺区分：最终灭菌产品和非最终灭菌产品。最终灭菌产品是指在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品能在受热或辐射时性质稳定，因此它们可以在非无菌条件下进行灌装。,最终灭菌和非最终灭菌产品的工艺比较,非最终灭菌产品,除菌过滤产品这类产品不能承受最终灭菌，如热敏性产品，在灌装前，产品经过除菌过滤至容器里面，灌装在无菌条件下进行。包材进入无菌区前要消毒。,无菌工艺产品 不能最终灭菌又不能过滤的产品，必须采用无菌原料并使用无菌作业技术（必须验证）生产无菌药品。所有内包装材料使用前灭菌，生产和灌装或分装在无菌条件下进行。,无菌的概念,无菌：指没有活的微生物。（GMP指南）
2、 无菌是相对的概念。 欧洲药典 （1997），有无菌保证水平（SAL）这个概念，指经灭菌后，产品中污染菌存活的概率不大于百万分之一（10-6）。 10-6称为无菌保证值，可表示为SAL为10-6。标准来源：微生物的杀灭遵循对数规则，达到这个标准时，药品有了足够的安全性。,无菌的概念,2000版起的中国药典收藏了这个标准。 无菌验证方法：培养基模拟灌装实验。,无菌原料药生产的无菌技术,无菌技术是无菌原料药生产实现无菌的保证，有三个重要环节：环境监控、人员管理、和工艺过程的除菌环节。我们十三车间采用除菌过滤技术，对药液除菌。,无菌原料药生产的无菌技术,环境监控指标：空气中的尘埃粒子数、微生物（浮游
3、菌、沉降菌）、厂房设备表面微生物，房间的温度、湿度和房间静压差（不同级别房间大于10Pa，洁净区和非洁净区大于12.5Pa）。环境监控的实现:空调系统/HVAC系统（调节房间温度、湿度、尘埃粒子数、换气次数和空气流型，控制微生物）；洁净区清洁消毒；人流物流的严格控制（避免交叉污染）。,无菌原料药生产的无菌技术,人员管理。洁净区主要的威胁来自于人，因为人不能灭菌、除菌和消毒。所以只有通过穿洁净衣（无菌衣），戴帽子、眼镜、口罩、手套来最大限度的减小这种威胁。更衣程序培训。进入洁净区的工作人员都是要经过更衣程序培训，经验证合格后，才能进入洁净区的。,无菌原料药生产的无菌技术,操作培训。洁净区的工作人
4、员，不但要学会工艺操作，还要在操作中要注意自己的一举一动，以维护洁净区的环境状态。如：走动要慢且保持在层流1M以外，保护空气流型；每隔一定时间手消毒，操作前手消毒；不弯腰操作（一般洁净工作区距离地面0.8-1.5m）；休息过程不靠墙、不接触地面；废物产生后及时处理等。管理人员对洁净区状态的监控。,无菌原料药生产的无菌技术,工艺中的除菌过滤环节。除菌过滤，利用直径0.22m的精密过滤器过滤工艺料液，达到除菌目的（过滤不能出去内毒素和病毒）。厂房设备生产前的清洁消毒。分装过程。无菌环境（A/B级），无菌包装材料,密封。,无菌原料药生产的无菌技术,无菌技术是在生产中实现产品的无菌性。除此外，洁净区的
5、设计，施工，设施都是有别与一般厂房的。比如气闸、缓冲，气锁，避免人流物流交叉和不同级别区域间空气流通。洁净区使用的器具要求易清洁、消毒、不起尘等。如何来判断设施和工艺能否实现产品无菌呢？通过验证来实现。,洁净室,无菌原料药生产的环境即洁净室。是无菌生产的基础。洁净室是指将一定空间范围内的空气中的微粒子、有害空气、细菌等污染物排除，并将室内之温度、洁净度、室内压力、气流速度与气流分布、噪音振动及照明、静电控制在某一需求范围内，而所给予特别设计之房间。,洁净室,洁净区的级别是根据尘埃粒子数和微生物水平来划分的。 GMP附录1 无菌药品做了最新的评价。A、B级也称为百级，C级对应万级，十万级也叫级,洁净室,洁净室,相关标准和资料介绍,GMP附录1 无菌药品。包括洁净区环境标准，人员要求等。FDA无菌工艺指南。验证指南（2003）。GMP是世界卫生组织制定的，FDA是美国标准，都是药品生产管理规范。,十三车间平面图,
