1、ANCA相关性血管炎 的诊治策略,无锡市人民医院风湿免疫科 邹耀红,1.系统血管炎流行病特点、临床特点、新分类方法2. ANCA相关性血管炎(AAV)临床特点、ANCA的临床意义、诊断流程与方法、治疗策略,系统性血管炎的定义,系统性血管炎是一类原因不明的、以血管炎症性破坏为基本病变并引起相应的组织器官缺血、炎症、坏死的全身性结缔组织病。结缔组织病（SLE、RA、SS、SSc、DM/PM、MCTD）的血管炎属于血管炎合并系统性疾病一类。,血管病理变化,血管炎可累及体内任何血管，根据浸润细胞的种类与病理特点可分为：坏死性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；白细胞破碎性血管炎。 当血管存在
2、炎症时，可发生狭窄和闭塞； 罕见情况下，炎症血管壁将变薄膨出，形成动脉瘤。,无血流,临床表现,一般症状：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食。 肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、下颌或肢体的间歇性跛行。 皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。 神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。 呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。,肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎 消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。 化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高球蛋白、血沉增快、CRP增高 ANCA阳性、抗内皮细胞抗体阳性 影
3、像学表现,By January 2012, a total of 658 patients had been recruited by 33 sites from 18 countries.,Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):681,Recrultment by diagnosis,CSS GCA GPA MPA PAN TAK Other Control,7%,24%,27%,8%,3%,6%,14%,10%,如何提示血管炎,系统性血管炎无特异性的临床表现，上述表现也可见于感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释时，且： 多脏器累及，持续时间长（如皮疹，关节炎，垂足）
4、常见损害：皮肤、肺、肾脏、神经、五官； 不同年龄组患同一种病变，如中风，心梗； 全身症状与体征不符应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应检查以确诊。,血管炎的诊断,系统性血管炎的临床表现复杂多样且无特异性，故给诊断带来一定的困难。 血管炎的诊断标准只是分类标准。 系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料及影像学资料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断，以确定血管炎的类型及病变范围。 每一种血管炎有其主要累及血管的部位估计受累血管的大小：大血管受累一般无皮疹，中等大小血管可有可无；小血管一般均有皮肤受损。,血管炎诊断,血管炎？,不明原因的系统性病变组织血管缺血的症状,完整
5、的病史及体格检查,评估系统累及的程度 尿常规，血Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK，EMG，EKG，超声,血清学检查 ANAs，RF，CH50, 冷球蛋白， 肝炎抗原，ANCA， APL，LAC,符合诊断标准？,明确诊断？,No,治疗,Yes,血培养，活检，经食道 心脏超声，血管造影,No,血管炎的表现,SKLEN临床表现 S表示皮肤（skin） K 表示肾脏(kidneys) L 表示肺(lungs) E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat), N表示神经（nerve）如有以上3个系统受累应考虑血管炎诊断,系统性血管炎的分类,1964年Alarcn-Segovia
6、分类标准 1975年de shazo分类标准 1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等 1990年 美国风湿病学会 (ACR) 发表的血管炎的分类标准。 1993年Chapel Hill会议（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC）：主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。 2012年Chapel Hill会议修订了血管炎的分类。,1993年Chapel Hill会议建议 系统性血管炎分类,按受累血管大小分类 大血管炎：大动脉炎、巨细胞（颞）动脉炎、孤立性中枢神经系统血管炎 中等血管炎：结节性多动脉炎、川崎病 小血管炎：韦格纳
7、肉芽肿、显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征、过敏性紫癜、皮肤白细胞破碎性血管炎、冷球蛋白血症性血管炎 大中小动脉、静脉均可受累：贝赫切特综合征（白塞病）,局限性,还有一部分血管炎未被纳入该分类：如血栓闭塞性脉管炎，一些不常见的血管炎(肺出血肾炎综合征，Cogan综合症，低补体性血管炎)以及继发性血管炎； 缺乏临床特异性； 缺乏组织学特异性； 对病因缺乏认识； 存在重叠的形式。,2012 Chapel Hill会议修订血管炎的分类 分 类 方 法 特 点,增加了血管炎的类型ACREULARASN (American Society of Nephrology)荣誉性命名 基于疾病
8、特点与病因命名,2012年CHCC对血管炎的新分类及命名,大血管炎（LVV）大动脉炎(TAK)和巨细胞动脉炎(GCA) 中血管炎(MVV) 结节性多动脉炎(PAN)和川崎病(KD) 小血管炎(SVV)ANCA相关性血管炎(AAV) 、免疫复合物性小血管炎 多血管性血管炎(VVV)白塞病(BD)和Cogan综合征(CS) 单器官性血管炎(SOV)皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发性中枢神经系统性血管炎及孤立性主动脉炎 血管炎合并系统性疾病狼疮性血管炎，类风湿性血管炎和结节病性血管炎 有可能病因的血管炎丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎，乙肝病毒相关性血管炎，梅毒相关性主动脉炎，血清病相关性
9、免疫复合物性血管炎，药物相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性ANCA相关性血管炎和肿瘤相关性血管炎,小血管炎(SVV)分类,ANCA相关性血管炎(AAV)：显微镜下多血管炎（MPA）肉芽肿性多血管炎(GPA)-韦格纳肉芽肿)(WG)嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA)- Churg Strauss综合征(CS)免疫复合物性小血管炎：抗肾小球基底膜病冷球蛋白性血管炎IgA性血管炎（过敏性紫癜）(IgAV)低补体血症性荨麻疹性血管炎（抗C1q性血管炎）(HUV),ANCA相关性血管炎（AAV）,AAV的基本病理特征,GPA和EGPA血管周围有肉芽肿形成。肉芽肿：中央坏死、边缘类上皮细胞和多核巨细胞、
10、外周淋巴细胞 急性期：中性或嗜酸粒浸润/中性粒细胞碎裂，慢性期：小血管纤维化，官腔狭窄。 肾脏最易受累，92%肾小球可见新月体形成，64.3%患者新月体比例50%，半数以上伴肾小球毛细血管袢节段坏死。绝大多数存在严重的肾小管间质病变。 皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎。,AAV的基本病理特征,肉芽肿性多血管炎(GPA),病理：坏死，肉芽肿，血管炎病理所见 发生率（）开胸肺活检 血管炎坏死 89 肉芽肿坏死 90 肉芽肿血管性坏死 91 经支气管镜活检 血管炎 7 肉芽肿血管炎 5,抗中性白细胞胞浆抗体（ANCA）,主要抗原：PANCA：抗髓过氧化酶 (MPO)与肾小球肾炎， EGPA，系统性
11、坏死性血管炎综合征有关CANCA：抗蛋白酶-3(PR3)与GPA（90）相关其他抗原：乳铁蛋白（LF）、组织蛋白酶G（CG）、人白细胞弹力蛋白酶（HLE）、BPI防御素、溶菌酶、天青杀素等发病机制：ANCA 中性WBC 血管内皮细胞 炎症,ANCA的检测及应用,检测方法：间接免疫荧光法（IIF）筛选试验酶联免疫吸附法（ELISA） 确证试验其他：固相放免、免疫印迹、免疫沉淀、斑点杂交、流式细胞术等,ANCA阳性的临床意义,ANCA阳性结果对正确的临床诊断十分有意义 间接免疫荧光法特异性较低，检测阳性结果作用有限 50-90%的ANCA相关性血管炎患者ANCA阳性 ANCA阴性不能排除血管炎，组
12、织病理学是大多数诊断的金标准 ANCA持续阳性，但疾病活动的临床指征消失，不一定表明需要持续治疗 一个ANCA阴性的临床稳定期患者，ANCA再次阳性是疾病活动的危险因素 ANCA滴度上升的阳性预测值IIF法为57%，ELISA为71%，ANCA滴度上升的患者中，6个月内39%复发，ANCA滴度上升是疾病复发的危险因素之一,ANCA在AAV中的阳性率,10%20%的活动性、未经治疗的GPA患者ANCA阴性 局限性GPA30%以上的患者ANCA阴性 20%30%的MPA患者ANCA阴性 40%50%EGPA患者ANCA阴性,ANCA检测的临床指证,肺肾综合征 RPGN -急进性肾小球性肾炎（rap
13、idly progressive glomerulonephritis） 上气道的慢性破坏性疾病 声门下狭窄 肺部结节 多系统受累的皮肤血管炎 多发性单神经炎 眶内球后肿物,AAV以外ANCA（+）的疾病,CTD (SLE, SSc, RA)非AAV的血管炎胃肠道疾病（UC,CD,PSC）感染性疾病恶性肿瘤（淋巴瘤）,抗内皮细胞抗体 （Antiendothelial cell antibodies，AECA）,抗内皮细胞抗体（AECA）可见于GPA、MPA、TA、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。 AECA的检出率约在59%87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬
14、化等心血管疾病却很少检测出此抗体。,抗内皮细胞抗体（AECA）,免疫损伤机制主要有：抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。 AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。 AECA的水平还与疾病的活动性有关。,ANCA相关性血管炎的临床特征,AAV的临床特征,肾脏受累 尿蛋白/肌酐的意义大于尿常规、24h尿蛋白；GPA的肾损害常常表现为镜下血尿、肾功能不全和新月体肾炎，而尿蛋白相对较少 ； 镜下血尿：仅RBC3个/HP意义不大，活动性尿沉渣（RBC管型）更有意义； 发生率：MPAGPAEGPA,AAV的临床特征,心脏受累 非AAV：BD、TA、APS均可引起新瓣膜病变
15、。其中BD本身可引起心瓣膜病，也可因BD引起主动脉动脉瘤，继发主动脉瓣关闭不全；APS则可引起Libman-sacks； BD的心脏受累包括：心包积液、冠脉受累、心瓣膜病、心腔内血栓等； EGPA可致心肌炎、心内膜炎、冠脉痉挛和急性心肌梗死。,AAV的临床特征,神经系统受累 周围神经系统：主要是特征性的多发性单神经炎； EGPA最易出现周围神经表现； 中枢神经系统受累中较特殊的是白塞脑病：常致脑干损伤、脑膜脑炎、肥厚性硬脑膜炎，并有引起垂体受累、尿崩症的报道。,AAV的临床特征,消化系统受累 “血性腹泻”，有消化道出血预后较差； 过敏性紫癜消化道受累多见，腹痛多无固定压痛； EGPA可致心肌炎
16、、心内膜炎、冠脉痉挛和急性心肌梗死。,AAV的临床特征,ENT表现： 发生率：GPAEGPAMPA,皮肤表现：,GPA、EGPA、MPA三者均可有皮肤表现,Microscopic Polyangiitis,skin ulcer in leukocytoclastic vasculitis,呼吸系统损害,GPA：上下呼吸道；MPA：下呼吸道;EGPA: 上下呼吸道肺部浸润影;结节片状阴影;肺实质浸润影,GPA,一、上呼吸道表现 发病时() 总发生率()总的ENT发生率 73 9294 口腔病变(溃疡，齿龈炎) 26 613 耳病表现 耳痛 10 14 听力丧失（传导感觉） 615 1442 中耳
17、炎（尿液化脓） 25 44 鼻部表现 鼻出血 11 32 鞍鼻 5267 85 咽鼓管病变 1 825 声门下狭窄 1 16 窦炎 5267 85,GPA肺部表现,pulmonary hemorrhages in a child with Goodpastures syndrome,MPA,GPA,2006-7-16 2006-9-7,Churg-Strauss syndrome,MPA无统一诊断分类标准,以下情况有助于MPA诊断： 1.中老年，以男性多见； 2.肾脏损害表现：血尿、蛋白尿、急进性肾衰； 3.伴有肺或肺肾综合征的临床表现； 4.伴有关节、眼、耳、心脏、胃肠道等多器官受累表现；
18、5.p-ANCA阳性； 6.肺、肾活检病理表现。,韦格纳肉芽肿分类标准（ACR,1990）,鼻或口腔炎症 痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物 胸片异常 胸片结节、固定浸润病灶或空洞 尿沉渣异常 镜下血尿或红细胞管型 病理为肉芽肿炎 动脉壁或动脉周围或血管外周中性粒细胞浸润,CSS分类标准（ACR,1990）,AAV诊断流程,不明原因的系统性病变组织血管缺血的症状,完整的病史及体格检查,评估系统累及的程度 血、尿常规，血Cr，胸片，CT等,血清学检查 ANCA（IIF+ELISA）,符合诊断标准,治疗,诊断不明确,皮肤、肾脏、肺组织活检,小血管炎鉴别诊断,小血管炎,ANCA-相关小血管炎
19、 （WG，mPA, Churg-Strauss Syn,非ANCA-相关血管炎,Henoch-Schoulein purpura,冷球蛋白血症,冷球蛋白？,肉芽肿？,有,无,有,无,有,无,Asthma和嗜酸性细胞增多？,MPA,WG,Churg-Strauss 综合征,IgA-沉积？,有,无,其他血管炎 （如炎症性 肠病性血管 炎等,鉴别诊断,其他类型血管炎 感染（分枝杆菌、真菌、放线菌、梅毒） 恶性肿瘤（肺癌、淋巴瘤、浆细胞病） 变应性支气管炎、嗜酸细胞性白血病 其他自身免疫病（肺出血-肾炎综合征、SLE） 毒品的使用（经鼻吸可卡因）,疾病活动性评估,-血管炎活动性评分量表伯明翰血管炎活动
20、性评分（BVAS1994） 韦格纳肉芽肿专用的BVAS（BVAS/WG） BVAS2003 按系统受累程度评分：疾病累及范围指数（DEI） 预后因素评分：5因子评分（FFS）,Birmingham Vasculitis Activity Score Modified for Wegeners Granulomatosis (BVAS for WG),更新的预后不良因素评分： 1.年龄65岁； 2.Scr140umol/l； 3.心脏受累； 预后不良 4.胃肠道受累； 5.没有ENT受累。,治疗原则,治疗方案个体化-评估病情 诱导缓解-维持-预防复发 激素+免疫抑制剂联合治疗：(血管越大，激素效
21、果越好，血管越小，免疫抑制剂越好) 特殊疗法（生物制剂、静脉丙种球蛋白冲击、血浆置换、透析、特异性免疫吸附） 防治感染、维持治疗、避免复发,EULAR关于血管炎疾病活动状态定义的推荐,临床试验中GPA患者疾病状态的分型,药物治疗,诱导缓解 维持缓解 复发治疗,诱导缓解,维持缓解,EUVAS 根据AAV疾病程度不同进行的RCT研究,ALM 阿仑单抗; ATG 抗胸腺球蛋白; DSG 胍立莫司; EUVAS 欧洲血管炎研究组; HSCT造血干细胞移植； IFX 英夫利西单抗; IVIG 静脉丙球冲击; PEX 血浆置换；RTX 利妥昔单抗,复发的治疗,轻微复发：增加强的松剂量和免疫抑制剂剂量处理。
22、 严重复发：给予CTX和加大强的松剂量；同时考虑静脉甲基强的松龙或血浆置换。 排除可能引起病情持续/复发的疾病，包括恶性肿瘤和感染。,难治性疾病,难治性疾病是指患者在常规治疗下出现疾病的持续进展。 难治性血管炎：美罗华、英夫利昔单抗、静脉用免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗（抗CD52）和脱氧精胍菌素的疗效还在研究中。 Rituximab -CyP-refractory disease (Smith et al. 2006; Keogh et al. 2006; Jones et al. 2009; Keogh et al. 2005).Deoxyspergualin (0.5 mg/Kg
23、/day subcutaneously in 6 cycles of 21 days with 7-day intervals), an antiproliferative agent licensed in Japan for acute renal transplant rejection, showed promise in phase II study (Flossmann et al. 2009). Infliximab was beneficial in refractory disease in bservational studies (Josselin et al. 2008
24、) but when added to standard induction treatment did not make any difference (Morgan et al. 2010).,特殊情况的处理,声门下狭窄： 疾病活动状态：(1)GC联合CTX的积极治疗；气管造口术(2) CTX疗效不佳时可用美罗华 非活动状态：局部应用糖皮质激素常是有效的 (Hernandez-Rodriguez et al. 2010).眼眶肿块： 积极的激素联合CTX治疗是标准的治疗方案 难治性病例中美罗华是有效的,利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎的最新建议,Guerry M-JCJ, Brogan P
25、, Bruce IN, et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology 2012;51:63443.进行文献复习并形成利妥昔单抗治疗AAV的建议。方法：专家委员会（风湿病专家和肾病专家各5名，儿科专家1名）在文献研究中使用改良的德尔菲法确立5项研究题目，并评估每条证据，按国际标准分类，然后合并同类项形成5项建议和一项研究日程。结果：有43项研究符合标准，其中包括2项随机对照试验和1项少量非对照研究。利
26、妥昔单抗治疗难治性AAV缓解率需80%，对于新近诊断者有效率应至少 与传统治疗相当。本研究形成了15条建议，其推荐力度依据证据的最低效力，同时发现了6项可供进一步研究的领域。结论：基于可获得的证据和专家一致意见形成了利妥昔单抗治疗AAV的建议。对于远期结果还有待进一步研究。,建议1 利妥昔单抗治疗AAV的适应症 1.1 新诊断的AAV利妥昔单抗对未治疗患者诱导缓解与环磷酰胺（CYC）同样有效。在有CYC禁忌症时推荐使用利妥昔单抗。（1b） 1.2 难治的或复发的AAV利妥昔单抗对难治或复发的AAV有效。当传统治疗无效时也可推荐使用利妥昔单抗。（1b） 1.3 不同种类的AAV 1.3.1 有头
27、颈部表现的WG对有头颈部表现的WG利妥昔单抗有效，当传统治疗失败时也可推荐 使用。（2b/4） 1.3.2 儿童AAV对于儿童AAV，当传统诱导治疗（糖皮质激素和CYC）失败或疾病复发且考虑到激素积累作用和/或CYC毒性时应该考虑使用利妥昔单抗。(4) 1.3.3 Churg-Strauss综合征利妥昔单抗治疗难治性和/或复发性Churg-Strauss综合征的有效率与其他血管炎相似，当传统治疗失败时可以考虑使用。（4）,建议2 利妥昔单抗的最佳诱导剂量两种最常使用方案（375mg/m2/周，使用4周；1000mg，2周后重复给药）对于诱导缓解似乎同样有效，但目前无正式对比实验，因此两种都可使
28、用。（4）建议3 利妥昔单抗的长期预后3.1 复发率利妥昔单抗对难治性AAV的总体反应率优于非传统治疗的相似患者。目前尚缺乏足够证据来比较利妥昔单抗与传统疗法对于新诊断的患者的长期疗效。由于利妥昔单抗治疗后复发常见，因此应密切随访。（4）3.2 预示复发的潜在因素尚未发现预示复发的可靠生物标记。（3）3.3 复发后再使用利妥昔单抗治疗推荐再次应用利妥昔单抗治疗其诱导缓解后的复发。（4）提前再次应用利妥昔单抗可降低复发率。（4）,建议4 CYC能否与利妥昔单抗同时使用？4.1 不建议将CYC与利妥昔单抗常规同时使用。在出现严重的、威胁器官或生命的状况如急进型肾小球肾炎时为达到快速控制疾病的目的可
29、考虑使用CYC。4.2 给予利妥昔单抗后其他免疫抑制剂是否应继续使用？对于给予利妥昔单抗后是否使用其他免疫抑制剂目前尚无定论。4.3 应用利妥昔单抗的患者激素的用法，是否可停用激素？首剂利妥昔单抗时可给予静脉或口服高剂量激素以快速控制病情。（4）对于激素减量方法尚无明确证据。建议5 利妥昔单抗治疗AAV的安全性尚无明确证据证明利妥昔单抗治疗血管炎会增加严重感染的风险。其他药物相关副作用发生率与其治疗其他疾病时相似。建议患者在接受第一剂利妥昔单抗前至少一个月注射疫苗。（3）,影响预后因素,年龄65岁 Scr140umol/L 24h-pro1.0g 心脏受累 胃肠道受累 CNS受累 ENT受累,THANKS,谢谢！,
