1、628 虫国鱼液渔丝2Q!墨生!且簋!星鲞箍!期鱼i望I垦!QQ鱼坠!i兰，盟QY璺迪璺!，星Ql墨，yQ!：!星，丝Q：11综述成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病一骨矿物质代谢的研究进展孙颖 吴华中图分类号：R6925 文献标识码：A doi：103969ji ssn167卜4091201310们3骨一矿物质代谢异常是慢性肾脏病(chronickidney disease，CKD)常见并发症之一。近年来，人们发现成纤维细胞生长因子23(Fibroblastgrowth factor 23，FGF23)在CKD早期就参与了血磷代谢的调节；并被证实与终末期肾脏病(Endstage renal d
2、isease，ESRD)患者的高死亡率和高心血管事件发生率相关。本文就FGF23在肾脏病领域的研究进展作一综述。1 FGF23分子结构和生理功能FGF23属于FGFs家族中一员，相对分子质量为32 000，基因定位于染色体12p13，共有3个外显子及2个内含子，编码糖蛋白产物含251个氨基酸，首先切除前24个氨基酸信号肽链，随后经GALNT3酶0一糖基化处理，成熟全段FGF23(intact FGF23，iFGF23)分泌入血液。分泌过程中，氨基酸序列176RxxRl79区域可被枯草杆菌蛋白酶样的蛋白酶原转化酶识别，使其降解成N端(nFGF23)和C端(cFGF23)。只有成熟全段iFGF23
3、具有活性，nFGF23为FGFs家族的同源区域，可与FGF受体(FGF receptor，FGFR)相结合，特异性cFGF23具有Klotho蛋白结合位点。K10tho蛋白是衰老基因Klotho的编码产物，共有Q K10tho、B Klotho和Y K10tho 3种。其中Q Klotho主要在肾脏和甲状旁腺表达，分为膜型和分泌型两种形式，膜型d K10tho是FGF23信号传导通路中的重要辅助因子，可分别结合cFGF23和FGFR。FGF23主要由骨细胞和成骨细胞分泌，主要靶器官为肾脏，它一方面通过下调近曲小管上皮细胞钠磷协同转运蛋白NPT2a和NPT2c的表达，而促进尿磷排泄，另一方面通过
4、抑制近端肾小管上皮细胞25一羟基维生素D一卜Q羟化酶(Cyp27b1)活性而抑制l，25(0H)：D的合成，同时增强1，25二羟维生素D一作者单位：100730北京，卫生部北京医院肾内科24一羟化酶(Cyp24a1)活性，促进l，25(oH)2D降解为维生素D323羧酸。FGF23必须与其受体相结合才能发挥其生物学效应。FGFR是酪氨酸蛋白激酶家族成员，分4种亚型，即FGFR卜4。FGFR由胞外结构区、单次跨膜区和胞内酪氨酸结合区组成，其中典型的FGFR胞外区由3个免疫球蛋白样结构域(D卜D3)构成，在FGFR卜3的D3区域，mRNA选择性剪切现象使其生成b或c亚型，另有一额外的剪切现象可以使
5、FGFR卜3生成较短的缺少D1和或D卜D2接头序列的亚型。多项体外试验显示，FGF23可结合细胞表面的FGFRlc、3c和4型，但亲和力低。Q Klotho作为FGF23的共受体，可直接与FGFR相结合，FGF23与FGFRQ Klotho复合物的亲和力远远高于FGF23与单一FGFR的亲和力，且当FGF23与FGFRlca Klotho复合物相结合时，可使FGF23的信号传导作用达到最大。FGF23与FGFRQ Klotho相结合后，形成具有生物学活性的复合物，可通过丝裂原活化蛋白激酶(Mitogenactivated protein kinase，MAPK)途径而产生级联反应。2 FGF2
6、3的调控21系统性调节因素211 1，25(0H)。D，是最重要的FGF23调节因子。动物实验中给予小鼠1，25(0H)。D可以显著增加血清FGF23浓度，另外在低1，25(0H)：D水平的Gcm2基因敲除小鼠中FGF23水平明显减低，且再次注射l，25(0H)：D后，FGF23水平随之升高。同样在培养的成骨细胞中，l，25(0H)。D可刺激FGF23表达并剂量依赖性增加FGF23启动子活性。FGF23的表达可通过维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)依赖性和非VDR依赖性的信号传导途径来调节，前者可通过在VDR基因敲除小鼠中未能检测出FGF23来证实，万方数据主国鱼液渔
7、化星Q!墨生!且簋12鲞簋!期业i丑。I旦!QQ堕堕!i：盟Qy曼吐皇!；星Q!墨，yQl：!星。丛Q：!】 629后者可通过VDR基因敲除小鼠经过饮食调节血钙、磷水平后，FGF23水平会随之上升来证实。1，25(0H)：D和FGF23相互作用，形成反馈环路，共同完成肾一肠一骨轴的磷平衡。212血磷，至今血磷对于FGF23的作用仍不十分清楚。动物实验中磷负荷增加可提高血FGF23水平，但它对FGF23的影响小于1，25(0H)：D对其影响。在健康人群中，磷的摄入对FGF23的调节作用目前尚有争议。有研究显示FGF23水平在肾衰竭患者中与血磷水平相关，但另有研究显示在cKD患者中限制饮食中磷的摄
8、入不能降低FGF23水平n 3。相关研究还显示，在众多磷结合剂中，仅司维拉姆和碳酸镧可降低CI(D患者FGF23水平乜，3|。2。13 甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)，有研究显示，在原发甲状旁腺功能亢进的小鼠模型中，血FGF23浓度明显升高，体外实验也证实PTH可刺激FGF23基因表达，另外在甲状旁腺切除术后的CKD患者中FGF23水平明显下降。但也有研究显示甲状旁腺功能低下患者虽血PTH水平不高，但血FGF23水平却远高于甲状旁腺功能亢进患者。PTH对FGF23的调节作用目前尚有争议，调节机制亦不十分清楚。在1，25(0H)：D和VDR缺乏的小鼠中可出现甲状旁
9、腺功能亢进和低FGF23水平，给予注射1，25(0H)。D后，FGF23水平随之升高。故推测PTH对FGF23的调节作用须依赖VDR。214铁是近年新发现的FGF23调节因素。研究显示静脉应用铁剂可导致FGF23升高及低磷血症n3。在健康人群和野生型小鼠中，缺铁可刺激FGF23基因转录，使血cFGF23浓度升高，但与iFGF23浓度无相关性。在常染色体显性低磷血症性佝偻病(Aut。一somal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR)的人和小鼠中，由于FGF23的基因突变，导致FGF23的176RxxRl79不能正常降解，缺铁可使血cF-GF23和iFGF
10、23浓度均增加，并产生低磷血症。目前研究提示静脉用铁和铁缺乏均可刺激FGF23的产生，这种矛盾现象的具体机制还需进一步研究证实。215其他系统性调节因素：近年有研究显示瘦素雌激素也是FGF23的调节因素。22骨局部调节因素221 x染色体内肽酶同源磷调节基因(Phosphate regulating gene with hom0109ies to endopeptidases on the X chromosome， PHEX)，是种调节磷代谢的内肽酶基因，其编码的锌金属内肽酶含749个氨基酸，主要在成骨细胞、软骨细胞、牙本质细胞中表达，但不在肾脏中表达，其作用底物可能是FGF23。有研究显示
11、在PHEX基因突变的Hyp小鼠中，骨FGF23的基因表达增强。PHEX基因突变可导致X连锁低磷血症佝偻病(Xlinked hypophosphatemia，XLH)。目前PHEX基因调节FGF23基因转录的机制尚不清楚。222牙本质基质蛋白l(Dentin matrix proteinl，D仲1)和细胞外基质磷酸糖蛋白(Matrix extraeellular phosph091ycoprotein，MEPE)均表达于骨组织，前者促进骨矿化，后者抑制骨矿化。D卿l是一种高度磷酸化的偏酸性非胶原蛋白，是矿化组织中非胶原蛋白的重要组成部分。有研究显示DMPl失活可导致骨FGF23基因表达增强。DM
12、Pl基因突变可导致1型常染色体隐性低磷血症性佝偻病(Autosomal recessive hypophosphateic rickets 1，ARHRl)。妞PE是小型N端连接整合素糖蛋白家族成员，由525个氨基酸组成，该基因被认为是肿瘤分泌因子的重要候选基因。相关研究显示MEPE可抑制PHEX，并增强骨FGF23基因表达。MEPE基因突变可导致肿瘤源性骨软化病(Tumorinduced osteomalacia， T10)。223核苷酸外焦磷酸酶磷酸二酯酶1(Ectonucleotide pyrophosphatasephosphodiesterase1，ENPPl)，是焦磷酸酶家族中的成
13、员，主要存在于成骨细胞。骨的矿化过程受到无机焦磷酸盐(Inorganic pyrophosphate，PPi)和磷酸盐(Pi)平衡的影响。PPi主要存在于骨和牙齿的矿化基质中，是羟基磷灰石形成的抑制剂。ENPPl通过水解ATP产生PPi，从而调节PiPPi的平衡。ENPPl基因突变可导致2型常染色体隐性低磷血症性佝偻病(Autosomal recessive hypophosphatemic rickets 2，ARHR2)，表现为低磷血症和血FGF23增高。目前ENPPl调节FGF23的具体机制尚不清楚。3 FGF23相关性疾病31 FGF23与CKD众所周知，在cI(D 3、4期即可出现l
14、，25(0H)。D的下降和进行性的PTH增高，传统观点认为这是由于肾质量下降导致近曲小管合成cyp27bl减少以及细胞内高磷抑制Cyp27b1活性，致使1，25(0H)：D合成下降。但在cKD早期，肾质量下降和高磷均不常见，故不能完全用其解释Cl【D早期1，25(0H)：D的减低，而FGF23能够更好的解释上述情况。有研究显示在CKD早期，当GFR估计值(Estimated 910meruar filtration rate， eGFR)d于90ml(min万方数据630 史巨l堕鎏墓墨生垦2Q!墨刍E!月当簋12鲞箍!期hi旦II旦!QQ堕里望!i至：盟QY皇婴坠曼!，星Q!墨：yQl!星：
15、盟Q：!173m2)时，FGF23即开始升高，且随eGFR下降而进行性升高。另有研究显示，早期CKD患者FGF23水平与血磷水平呈线性相关，且高FGF23是低1，25(oH)。D的独立危险因素。据此我们可以推断在CKD早期，为调节血磷平衡，FGF23代偿性升高，尿磷排泄增加，肠道磷吸收减少，因FGF23与l，25(0H)。D呈负相关，相应1，25(OH)。D合成减少，继而甲状旁腺激素分泌增多。此观点已在动物实验中证实，给予cKD大鼠FGF23抗体治疗，尿磷排泄减少，血磷增高，血1，25(0H)：D水平升高，PTH水平降低，提示FGF23是继发甲状旁腺功能亢进(Secondary hyperpa
16、rathyroidi sm，SHPT)的始动因素。然而也有研究提示部分CKD24期患者，PTH水平升高但FGF23水平不高阳1，提示在CKD早期还有其他因素可以导致PTH升高。目前血磷对FGF23的具体调节机制尚不清楚。在CKD34期的患者中给予4周碳酸镧或8周司维拉姆治疗均可降低血FGF23水平乜，3。，但给予2周的碳酸镧治疗则不能降低FGF23水平n1。另外肾移植术后患者常出现低磷血症，但术后FGF23水平可持续高于正常水平数周至数月3。这些结果表明FGF23的分泌不受急性血磷浓度变化调控，而是受慢性血磷浓度变化调控。目前越来越多的研究显示FGF23是CKD进展、一心血管事件及死亡的独立危
17、险因素。Isakova等人对3879名CKD24期的患者平均随访35年，死亡人数共266名，结果显示高FGF23水平是死亡的独立危险因素，也是eGFR3044mlin173m2患者进展至ESRD的独立危险因素口1。同样Kendrick等人对1099名CKD45期的患者平均随访29年，结果显示FGF23是全因死亡、心血管事件和进入透析的独立危险因素睛3。另外Nakano等人对738名cKDl5期的日本人平均随访44年，结果提示高FGF23水平与肾脏终点事件(血肌酐翻倍及进入透析)相关3。seiler等人的研究则提示FGF23是未进入透析的CKD患者心血管事件的预测因子“引。32 FGF23与ES
18、RD当患者进入ESRD后，多表现为血磷增高和1，25(0H)2D进行性下降，二者均可刺激PTH分泌，导致SHPT。FGF23可与甲状旁腺Q K10tho二FGFRlc复合物结合，激活MAPK级联反应，增强细胞外信号调节激酶(Extracellular signalregulated kinase，ERK)活性，诱导早期生长反应因子一1(Earlygrowthresponsive 1，EGR一1)表达增强，从而抑制PTH表达、合成和释放，但是在SHPT患者中，尽管FGF23明显升高，但不能抑制PTH水平“1|，可能的机制为Q KlothoFGFRlc在甲状旁腺的表达下调，导致甲状旁腺对FGF23
19、抵抗，此观点在体内和体外实验中均已证实。进入透析的患者，FGF23水平可以达到正常值的1000倍以上“，这可能是由高磷血症、慢性磷潴留和1，25(0H)。D水平低下导致，另外相关研究显示活性维生素D治疗也可升高FGF23水平。在透析患者中，多项研究均显示FGF23增高是死亡的独立危险因素“3141。另有一项针对984名肾移植术后患者的研究显示高FGF23水平与全因死亡和移植肾失功相关m1。33 FGF23与其他疾病左心室肥厚(Left ventricular hypertrophy，LVH)是cKD患者死亡的危险因素之一，多项横断面研究显示FGF23与LVH相关n6，173，LVH可能是高FG
20、F23与CKD、ESRD患者死亡相关的原因。Seiler等人对885名进行选择性冠脉造影术的患者进行研究，结果提示FGF23与LVH、左室射血分数及房颤相关，其中入选患者eGFR小于60m1min173m2的占192n引。另外Gutierrez等人对162名CKD患者的研究提示FGF23是左室质量指数(Left ventricular mass index，LVMI)和左室肥厚的独立危险因素n 6|。同样结果也出现在透析患者中，l项纳入128名维持性血液透析患者的研究显示FGF23与LvMI和左室心肌工作指数(Myocardial performance index，MPI)相关口7|。近期1
21、项前瞻性研究对3070名CKD患者随访3年，对比前后超声心动图结果，提示FGF23还是cKD患者新发LVH的预测因子，该研究同时证实FGF23导致LVH与Klotho蛋白无关，可能的机制为FGF23与FGFR结合后，激活心脏钙调神经磷脂酶一活化T细胞核因子(Calcineurinnuclearfactor of activated T cells， calcineurinNFAT)信号传导系统，从而导致LVH，此信号传导通路是LVH发病的经典信号传导系统，这也为研究FGF23在其他非经典靶器官的毒性作用开辟了新的研究方向。l项针对1261名健康患者的横断面调查显示，FGF23与年龄、肥胖、吸烟
22、和高血压相关n引。在CKD人群中也有多项研究提示FGF23与糖尿病相关1。cKD特别是进入透析的患者可出现明显血管钙化，近期有研究显示FGF23与血管钙化有关，可能的机制为FGF23导致血管内皮功能不良。另有研究提示FGF23与动脉粥样硬化相关，机制目前尚不十分清楚。万方数据生国：匦液渔化2Q!曼生!且筮!星鲞簋!期堕in I旦!QQ亟里坠!i堇，丛Q!金迪璺!，量Q1墨，yQl 1 1星，丛Q：!) 6314 FGF23与治疗前景 associates with death，cardioVascular eVents，and高FGF23水平是cI(D及EsRD患者死亡的独立危 j；：嚣箸j。
23、lf 2；?r尝l茏b818 u上3 Am。险因素，因此降低FGF23水平可提高患者生存率。 9 Nakano c，H锄no T，Fujii Net a1combin。d u。e of除低磷饮食和部分磷结合剂外，有研究显示钙 Vit锄in D status and FGF23 for risk stratification敏感受体激动剂(西那卡塞)可降低cI(D患者FGF23 ；：怒善utcom。1clinASo。Nephr01，2012，水平，其机制可能并非通过调节血磷，而是通过降低 10seiler s，Reichart B，R0th D，seibert E，Fliser D，PTH水平来
24、实现。抗FGF23抗体在CKD大鼠中可导 Heine GH-FGF_23 andu“re cardioVasoular。”en8致高磷血症，这使其在cKD特别是透析前患者中的 嚣。：纛8吉：当善“嚣。：6苜髂怠：篙；兰j使用受到限制。我们期待新型抗FGFR抗体问世，即 Transplant，2010，25：39833989可阻断FGF23对心脏的毒性作用，又不影响FGF23与 111 1：8譬1in9。；7，K，98：8粤Rc，58“ev5，凯8肾脏FGFRd Klotho结合，保留其对CI(D患者血磷的 controlling bone turnover，suppressin91 parat
25、hyroid调节作用，这有待于研究人员进一步深入研究。 hoTmone，and increasing fibroblast groWth factor_5结论 甜赫。舞：a曲yro姐拈“刀耻幽eyFGF23不仅是重要的磷调节因子，还是CKD患者 12Isako。a T，xie H，Barchichung A，et al_Fibro一不良事件的预测因子，更参与了CKD患者LvH的发 blast growth factor 23 in patients undergoing peri一生。降低FGF23水平有望减低cKD患者心血管疾病 ：?“；嚣R三裟虹81c1Am So。Nephr01，2011
26、，的风险；期待临床工作者进行深入研究，以期改善 13Gutierrez 0M，Mannstadt M，Isakova T，et a1FibrocKD患者的临床预后。 bla8groWth fa。o。23 and0r!“1ty amo“g p8一tlents under901ng hemodlalysls LJ J 一 Engl J Med，2008 359： 584592参考文献Isakova T， Gutierrez OM。 Smith K， et a1 P订otstudy of dietary phosphorus restriction and phosphorus binders to
27、 target fibroblast growth factor23 in patients with chronic kidney disease 【JNephrol Dial Transplant， 2011， 26：584591Yilmaz MI， So衄ez A， Sagl鲫 M， et a1 Comparisonof calcium acetate and sevel锄er on vascular function and fibroblast growth factor 23 in CKD patients： a randomized clinical trial JAm J Ki
28、dney Dis。 2012， 59： 177一185GonzalezParra E， GonzalezCasaus ML， Galan A， eta1 Lanthanu carbonate reduces FGF23 in chronickidney disease stage 3 patients J Nephr01 DialTransplant， 2011， 26：25672571Shiizu Y， Tada y， Ya田auchi M， et a1 Hypophosphatemia induced bv intravenous administration of saccharated
29、 ferric oxide： another form of FGF23一related hypophosphatemiaJ Bone， 2009， 45：814816Isakova T， Wahl P， Vargas GS， et a1 Fibroblastgrowth factor 23 is elevated before parathyroidhormone and phosphate in chronic kidney di seaseJKidney Int， 201l， 79：13701378Evenepoel P， Naesens M， Claes K， Kuypers D， V
30、anrenterghem Y Tert iary hyperphosphatonini sm accentuates hypophosphatemia and suppresses calcitriol1evels in renal transplant recipients JAm JTransplant， 2007， 7： 1 1931200Isakova T， Xie H， Yang W， et a1 Fibroblast growthfactor 23 and ri sks of mortali ty and endstage renal disease in Datients wit
31、h chronic kidnev di seaseJ JAMA， 201 1， 305：24322439Kendrick J， Cheung AK， Kaufman JS， et a1FGF2314 Jean G， Terrat JC， Vanel T， et al， High levels ofserufibroblast grawth factor (FGF)一23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients J Nephrol Dial Transplant， 2009，24： 279227
32、9615J Wolf M，Molnar MZ，Amaral AP，et a1Elevated fibroblast growth factor 23 is a risk factor for kidney transplant loss and mortal ity， J Am SocNephrol， 201 l， 22： 95696616J Gutierrez oM， Januzzi JL， Isakova T， et a1 Fibroblast growth factor 23 and 1eft ventricular hypertrophy in chronic kidney disea
33、se J Circulation，2009 1 19： 2545255217J Kirkpantur A， Balci M， Gurbuz OA， et a1 Serum fibroblast growth factor一23 (FGF一23) 1evels are indeDendentlv associated with 1eft ventricular massand myocardial Derformance index in maintenancehaemodialysis patients J Nephr01 Dial Transplant，2011，26：1346一135418
34、 sei ler S， cremers B， Rebl ing脒， et a11、he phosphatonin fibroblast growth factor 23 1 inks calc iumphosphate metab01ism with leftventricular dysfunction and atrial fibrillationJEur19J Gutierrez OM， Wolf M， Taylor EN Fibroblast growthfactor 23。 cardiovascular disease risk factorsand phosphorus intak
35、e in the health professionalsfollowup studyJ CHn J ASoc Nephr01， 201l，6： 287l一287820 wahl P， Xie H， Scialla J， et a1 Earlier onset andgreater severity of disordered mineral metabolismin diabetic patients with chronic kidney diseaselJJDiabetes Care，2012，35：994一1001(收稿日期：2013一0721)(本文编辑：王丽萍)跚嘲刚嘲嘲m网万方数据
