1、免疫毒理学,免疫系统在机体中的作用免疫防御（抗感染）免疫监视（抗肿瘤）免疫自稳,免疫系统的组成：器官和组织中枢外周第三级淋巴组织细胞因子,Lymphocyte Maturation,免疫毒理学是主要研究外源化学物和物理因素与免疫系统有害的交互作用可能的有害作用源于：直接或间接作用于免疫系统免疫系统产生免疫应答改变机体抗原,研究免疫毒性的必要性,（1）免疫系统的发育在机体发育程序表中较为偏后（胸腺发育持续到青春期），每日大约1的白细胞更新； （2）对于病原体的攻击（包括免疫监视）需要对于免疫应答过程中的激活、沉默以及调节的平衡进行精细的调控。 （3）目前的临床数据也证明免疫毒性与发病率甚至死亡率
2、密切相关，这就使得毒理学家要更多的考虑免疫毒性的重要性。,机体免疫系统损伤的结局,免疫抑制：可能会导致反复的，严重的或者长期迁延的感染，也可能发展形成肿瘤。 免疫亢进：过敏反应和自身免疫反应，化学物诱导的最常见的两种过敏类型是接触性超敏反应和呼吸道超敏反应，职业与环境暴露,研究内容：免疫毒性评价方法学研究：建立 和改进免疫毒性检测与评价方法免疫毒性及其机理研究（免疫抑 制、超敏反应和自身免疫反应）免疫毒性的危险性评价（模型、 终点）,外源化学物对免疫系统作用的特点：,硝酸稀土：2 mg/kg 抑制PFC其它毒性效应（肝脏、肾脏、 遗传毒性等）NOAEL为 20 ，200 mg/kg,TCDD的
3、免疫毒性,CTL的发育和活性 PHA-、ConA-诱导的增殖反应、DHR和移植物抗宿主的反应下降 TCDD诱导胸腺上皮终末分化，其结果导致胸腺退化 TCDD显著降低胸腺中未成熟T细胞（CD4+/CD8+）的数量,TCDD的免疫毒性,PFC应答对TCDD的毒性效应非常敏感 采用分离/重建或体外暴露的技术研究表明TCDD主要的免疫靶细胞是B细胞 TCDD选择性地对未成熟的B细胞影响较对成熟B细胞的影响大 TCDD抑制人B细胞分泌IgM,TCDD的免疫毒性,TCDD在低于诱导胸腺萎缩的浓度下可引起粒细胞-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）发育的改变 TCDD暴露显示宿主对几类细菌、病毒和肿瘤模型的
4、易感性增加。,外源化学物对免疫系统作用的特点：,外源化学物对免疫系统作用的特点：,反应的灵敏性,反应的复杂性,反应的选择性,反应的双向性,化学物对免疫系统的影响：,免疫抑制,超敏反应,自身免疫反应,免疫抑制作用的靶部位：,细胞免疫,体液免疫,非特异性免疫,宿主抵抗力,具有免疫抑制作用的外源化学物：多卤代芳烃：PCB、PBB、TCDD多环芳烃：DMBA、B（a）P、农药：DDT、PCP、敌百虫、甲基对硫 磷金属：铅、镉、砷、汞气体污染物：NO2、SO2、臭氧、CO工业污染物：氯乙烯、苯、石棉治疗药物：CP、5-FU、,外源化学物免疫抑制的机制：,直接作用,间接作用,直接作用：细胞毒作用影响淋巴细
5、胞的成熟、发育影响淋巴细胞增殖和分化干扰抗原提呈干扰淋巴细胞的功能,死亡坏死凋亡（不同的途径）,代谢活化 其它器官损伤的继发效应（C反应蛋白） 对神经内分泌的影响（激素） 对营养和代谢的影响,超敏反应类型：一型二型三型四型,外源化学物引起超敏反应的类型和特点,常见的致敏因子,自身免疫：定义由于自身识别障碍，免疫球蛋白及T细胞受体与自身抗原发生反应，导致组织损伤。,诱导体内自身抗原刺激机体免疫活性细胞产生自身抗体，免疫复合物沉积激活补体，组织损伤,明确与自身免疫有关的化学物,免疫毒理学试验方法,免疫抑制,超敏反应和自身免疫,免疫病理 免疫功能评价 体液免疫（PFC, 血清溶血素）细胞免疫（DTH
6、，淋巴细胞增殖）非特异性免疫（巨噬细胞吞噬， NK细胞活性）宿主抵抗力,超敏反应：主动全身过敏反应试验(ASA)被动皮肤过敏试验(PCA)迟发性皮肤超敏反应呼吸道超敏反应检测 腘窝淋巴结试验（自身免疫）,其它检测方法,细胞因子检测 转基因动物模型,免疫毒性检测方案,对免疫毒理学试验分级的方法（NTP）,The ICH S8 immunotoxicity guidance,常规毒理学研究的发现线索（血液学，球蛋白/白蛋白，免疫器官剖检，病理） 药理学特性 应用人群 与已知免疫调节剂的结构相似性 药物处置，临床信息等,FDA/CDER新药免疫毒性评价规范中的试验流程图,WHO推荐的人群免疫毒性检测方案,全血细胞记数及分类 抗体介导的免疫（一项或者多项） 流式细胞仪分析淋巴细胞表型 细胞免疫 自身抗体和炎症 非特异性免疫检测 临床化学检测,分子免疫学方法：蛋白组和基因组 动物模型：转基因小鼠和重症联合免疫缺陷小鼠 发育免疫毒理学： 全身超敏反应： 生物标志物： 危险性评定：,
