1、乳腺癌辅助治疗进展,概要,辅助治疗结论先治疗有效性，后复发危险提高疗效,历史,1972年美国NSABP用左旋溶肉瘤素1973年意大利国立癌症研究所用CMF方案,EBCTCG荟萃分析 2005-06 乳腺癌死亡率,10,0,0,0,50,0,40,30,20,死亡率 (%/年: 无复发妇女的总死亡率)和logrank分析,蒽环类31.0%,紫杉类25.9%,%+ SE,10年获益 5.1% (SE 1.6)Lorank 2p 0.00001,15.3,12.8,年,10年获益 4.3% (SE 1.0)Lorank 2p 0.00003,10年获益4.3% (SE 1.0)Lorank 2p 蒽
2、环类 CMF 无化疗,Peto R代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言,目前常规推荐化疗1,化疗方案根据循证医学证据LN（+）乳腺癌患者需用含紫杉类药物的化疗方案。LN（-）乳腺癌患者, 如Her-2强阳性则需用含蒽环类药物的化疗方案如Her-2非强阳性则可选用CMF方案化疗。高危者，TC方案不需要辅助化疗的条件T 1 cm、 LN（-）、雌激素受体和/或孕激素受体阳性、HER-2阴性、脉管侵犯、病理分级 I 级和年龄35 岁患者。,辅助化疗2,必须给出单位体表面积的剂量低复发危险可以仅选择内分泌治疗用Oncotype Dx评分决定是否化疗。,内分
3、泌治疗1,芳香化酶抑制剂已经成为乳腺癌辅助治疗的有效药物目前推荐起始治疗，绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者用AI11年St Gallen只有50%的专家同意已经使用TAM2-3年的患者，序贯AI已经使用TAM 5年的患者，后续强化AI治疗。,内分泌治疗2,绝经前患者TAM是金标准高危患者加上去势,靶向治疗,Her-2阳性的患者推荐使用曲妥珠单抗1年辅助治疗11年St Gallen唯一100%的专家同意与化疗药物同时用疗效提高可能增加心脏毒性 TCH方案：美国的方案,概要,辅助治疗结论先治疗有效性，后复发危险提高疗效,Anatomic &pathologicstage,Tumor sensitiv
4、ity totargeted therapy(ER, HER2 status),Tumor sensitivity tochemotherapy(grade, metastatic potential,ER, HER2, Ki67, other),Multidimensional Model for Adjuvant Therapy(excluding patient-related features & preferences),Slides prepared by H. Burstein / modified Aapro,TOPO II,内分泌治疗有效性定义,内分泌治疗有效者是指激素受体阳
5、性和内分泌治疗有可能提高DFS和OS者。内分泌治疗有效性不确定者是指激素受体有少量表达, 但不足以提示单纯内分泌治疗有效者。目前还没有明确的界限来区分内分泌有效者和疗效不确定者。内分泌治疗无效者是指激素受体阴性者。,辅助治疗选择,复发危险,低度危险组、中度危险组和高度危险组。低度危险组T 2 cmLN（-）、病理分级 I 级、Her-2无扩增或无强阳性、血管淋巴管无累及年龄 35 岁患者。高度复发危险组: LN（+） 4 或 LN（+）1 3同时Her-2强阳性,2/3的乳腺癌病人诊断时为局部疾病 其中约1/4为淋巴结阳性 辅助化疗和激素治疗可显著降低复发和死亡风险,早期乳腺癌治疗的进展,评估
6、紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的临床试验：5年DFS 和OS,* 比较Arm I 和Arm II,T=多西他赛 P=泰素,What We Know,Non-targeted anti-proliferative chemotherapy improves disease-free and overall survivalPolychemotherapy MonochemotherapyMultiple Cycles Single Exposure? Major Advantage to Durations 3 moAnthracycline Combinations CMFAddition
7、of taxanes beneficialTargeted endocrine therapy improves disease-free and overall survivalAddition of new targeted therapies such as herceptin to chemo-endocrine therapy improves disease-free and overall survival,概要,辅助治疗结论先治疗有效性，后复发危险提高疗效分子分型了解肿瘤生物学行为，高通量分析剂量密集化疗,HER2 Status and Adjuvant Chemotherap
8、yWith or Without Anthracyclines,NSABP-B11PAFPF,Hazardratioforrelapse,NSABP-B15AC CMF,NCI-C-CTGCEF CMF,BELGIANECCMF,1.0,No HER2 overexpression HER2 overexpression,ITALIANACMF=CMF,B 20 腋LN(-) ER(+),NSABP B-20 八年后：50岁以上，腋LN(-) ER(+)比较,NeuLuminar CBasal-likeNormal-likeLuminar,IHC代替分子分型,ERPRHER2Ki67,Pred
9、icting Tamoxifen Benefit With Recurrence Score (RS) Assay,NSABP B-14: estrogen receptorpositive, nodenegative breast cancer Treated with tamoxifen (n = 290) Treated with placebo (n = 355)RS assay: 21-gene assay including 16 cancer genes9 proliferative genes 7 estrogen genesRS assay assigned predicti
10、ve categories according to recurrence riskLow risk: RS 18 Intermediate risk: RS 18, 31High risk: RS 31,Paik et al. ASCO 2005. Abstract 510.,Prognostic Value of Recurrence Score Assay,RS genes correlate with increased recurrence risk in placebo arm10-year distant recurrence-free survival lower in hig
11、her-risk groups (P = .0001)Proliferation genes associated with recurrence in untreated patients CCNB1: HR = 1.55; P = .001SURV: HR = 1.33; P = .001MYBL2: HR = 1.28; P = .003Ki-67: HR = 1.27; P = .020STK15: HR = 1.42; P = .008,Paik et al. ASCO 2005. Abstract 510.,Prognostic Value of RS Assay in Tamox
12、ifen-Treated Patients,Distant recurrence-free survival following tamoxifen treatment greater in lower RS risk category (P = .060)Greater quantitative ER gene expression predicts better response to tamoxifen (P .001),Paik et al. ASCO 2005. Abstract 510.,如何提高疗效,剂量升级 ? 大剂量用药方案?剂量密集, 序贯?9741 整合新药?化疗药物?分
13、子靶向治疗?,剂量密集化疗,Norton-Simon剂量密集假说,Norton教授在NCI工作时，发现可以将Gompertzian曲线用于肿瘤治疗。该假说认为化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快，即残余肿瘤细胞生长速度也越快。临床应用后期强化治疗理论剂量密集化疗,在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。,Gompertzian增殖曲线,“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density,
14、每2周1周期 (G-CSF),每3周1周期,共24 周,共16 周,共24 周,共36周,适当增加放疗和他莫西芬治疗从97年9月至99年3月， 例数 = 2005,C. Hudis et al., 2005 SABCS; S 20: Abs 41,针对淋巴结转移的乳腺癌患者,CALGB 9741方案 2 x 2 因子设计,q2wk,q3wk,Disease-free survival,Q2 n = 988 Events = 230p = 0.012Q3 n = 984 Events = 278,比较DFS11/30/2005,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.
15、8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,6,7,Year,q2wk,q3wk,Overall survival,Q2 n = 988 Events = 168p = 0.049Q3 n = 984 Events = 202,比较OS11/30/2005,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,6,7,Year,剂量密度、剂量强度和用药时间,紫杉醇周疗，多西他赛三周,The future of breast cancer management,Prevention,Novel therapies,Detection,Breast cancer in the 21st century,Improving use of current treatments,Tailored therapies,Multidisciplinary approach,Thank you,
