靶向治疗的不良反应及处理_陈闪闪.pdf

1、中国实用外科杂志 2010 年 7 月 第 30 卷 第 7 期 后， 检测 血管减少是最好的时机 。 PET 通 过 测 量 葡 萄 糖 代 谢 ， 常 用 于 靶 向 VEGF/PDGF 治 疗 的 疗 效 评 价 。 在 贝 伐 单 抗 联 合 伊 立 替 康 或 贝 伐 单 抗 联 合 Folfo x 6 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 后 ， FDG PET 显 示 病 灶 的 代 谢 活 性 降 低 4 。 但 是 ， 这 种 改 变 与 RECIST 标 准 的 评 价 结 果 并 无 相 关 性 。 在 贝 伐 单 抗 联 合 放 疗 治 疗 肾 癌 中 ， 也 看 到 相

2、 似 的 结 果 。 但 是 ， 这 两 个 药 物 单 独 或 者 联 合 应 用 于 其 他 实 体 肿 瘤 中 ， 却 没 有 看 到 FDG PET 的 变 化 。 所 以 ， 还 很 难 断 定 这 种 早 期 FDG PET 代 谢 活 性 的 改 变 是 否 能 用 作 疗 效 预测。 3 . 2 EGFR 通 道 EGFR 通 道 的 改 变 与 肿 瘤 的 发 生 发 展 、 血 管 形 成 以 及 肿 瘤 的 侵 袭 和 转 移 、 凋 亡 的 逃 逸 都 有 关 系 。 虽 然 目 前 靶 向 EGFR 通 道 的 药 物 很 多 ， 但 至 今 仅 3 项 研 究 用

3、分 子 和 功 能 成 像 技 术 对 药 物 的 疗 效 进 行 了 评 价 。 在 一 项 以 西 妥 昔 单 抗 联 合 顺 铂 和 放 疗 治 疗 11 例 鼻 咽 癌 病 人 的 研 究 中 ， DCE MRI 参 数 没 有 明 显 的 变 化 。 在 一 项 西 妥 昔 单 抗 联 合 FOLIRI 治 疗 胃 癌 的 研 究 中 ， 治 疗 6 周 后 有 60 % 病 人 的 FDG PET 代 谢 活 性 显 著 改 变 ， 代 谢 活 性 降 低 ， 病 人 的 中 位 TTP 明 显 延 长 （ 11 个 月 vs. 5 个 月 ） ， OS 也 有 延 长 的 趋 势

4、 （ 16 个 月 vs. 6 个 月 ） 。 因 此 认 为 早 期 PET 预 测 RECIST 疗 效 的 敏 感 性 是 83 % ， 特 异 性 是 75 % 5 。 一 项 FDG PET 研 究 分 析 了 厄 罗 替 尼 或 吉 非 替 尼 治 疗 终 止 对 肿 瘤 的 影 响 ， 结 果 10 例 RECIST 标 准 评 价 为 PD 的 非 小 细 胞 肺 癌 （ NSCLC ） ， 在 终 止 治 疗 后 葡 萄 糖 代 谢 明 显 升 高 ， 而 再 次 给 予 厄 罗 替 尼 或 吉 非 替 尼 治 疗 ， SUVmax 降 低 。 最 后 ， 联 合 mTOR

5、抑 制 剂 依 维 莫 司治疗 3 周后， 肿瘤 SUVmax 进一步降低， 肿瘤进一步缩小。 3 . 3 HER 2 通 道 HER/Er bB 通 过 多 种 信 号 转 到 通 道 控 制 细 胞 的 分 化 、 增 殖 、 迁 徙 和 细 胞 存 活 。 在 化 疗 联 合 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 乳 腺 癌 的 新 辅 助 治 疗 中 ， 4 例 病 理 缓 解 的 病 人 ， 有 3 例 DCE MRI 表 现 有 效 ； 而 11 例 病 理 无 效 的 病 人 中 ， 9 例 DCE MRI 提 示 无 效 6 。 Pertuzumab 治 疗 后 FDG PET 代 谢

6、活 性 降 低 的 NSCLC 病 人 ， PFS 明 显 延 长 。 拉 帕 替 尼 治 疗 后 ， FDG PET 代谢活性降低的实体瘤病人的生存期也有延长。 3 . 4 下 游 信 号 转 到 通 道 有 关 靶 向 下 游 信 号 通 道 的 研 究 较 少 ， 但 是 针 对 胃 肠 间 质 瘤 （ GIST ） 或 肉 瘤 的 KIT 通 道 的 研 究 较 多 。 3 项 格 列 卫 治 疗 GIST 的 研 究 表 明 ， 肿 瘤 的 FDG PET 代 谢 活 性 显 著 降 低 ， 并 且 在 治 疗 24 h 后 就 可 以 检 测 到 这 种 改 变 7 。 在 格 列

7、 卫 治 疗 软 组 织 肉 瘤 的 4 项 研 究 中 ， 其 中 一 项 研 究 表 明 ， SUVmax 的 降 低 与 PFS 的 延 长 有 关 。 有 4 项 研 究 以 FDG PET 代 谢 活 性 评 价 了 依 维 莫 司 的 疗 效 ， 其 中 一 项 研 究 是 依 维 莫 司 联 合 多 系 紫 杉 醇 治 疗 激 素 耐 药 的 前 列 腺 癌 ， 另 一 项 研 究 是 依 维 莫 司 联 合 西 妥 昔 单 抗 ， 结 果 研 究 初 期 都 观 察 到 代 谢 活 性 的 下 降 。 其 中 ， 依 维 莫 司 单 药 组 比 西 妥 昔 单 抗 组 的 SU

8、Vmax 下 降 明 显 。 而 且 ， 依 维 莫 司 联 合 西 妥 昔 单 抗 的 SUVmax 下 降 更 为 明 显 ， SD 者 比 PD 者 的 下 降明显。 分 子 靶 向 药 物 因 为 作 用 机 制 独 特 ， 临 床 用 分 子 和 功 能 成 像 技 术 能 够 评 估 靶 向 药 物 的 疗 效 。 但 是 在 研 究 中 ， 又 不 能 以 客 观 疗 效 ， 而 应 该 以 PFS 作 为 研 究 的 终 点 。 而 不 同 类 型 、 不 同 部 位 的 肿 瘤 ， 以 及 不 同 作 用 机 制 的 药 物 ， 对 相 同 成 像 技 术 的 不 同 扫 描

9、 的 方 式 、 扫 描 时 间 和 扫 描 参 数 的 要 求 也 不 同 。 虽 然 目 前 分 子 和 功 能 成 像 技 术 的 检 测 手 段 还 不 能 完 全 尽 如 人 意 ， 最 佳 的 检 测 时 机 还 不 能 确 定 ， 相 信 经 过 努 力 ， 分 子 和 功 能 成 像 技 术 必 将 纳 入 未 来 抗 肿 瘤 疗 效 评 价 的 新标准中。 参 考 文 献 1 徐 建 明 . 大 肠 癌 内 科 治 疗 现 状 的 认 识 和 评 价 J . 中 华 肿 瘤 杂 志， 2005 ， 27 （ 12 ） ： 705 - 707 . 2 Ohorod nyk P,

10、 Eisen hauer EA, Boo th CM. Cli nica l benef it in on - col ogy tria ls: is this a pati ent-c entre d or tumour-c entre d end-poi nt ? J . Eur J Canc er, 2009 , 45 ( 13 ): 2249 - 2252 . 3 张 晓 鹏 ， 唐 磊 . 胃 肠 间 质 瘤 靶 向 治 疗 影 像 学 评 估 J . 中 国 实 用外科杂志 ， 2010 ， 30 （ 4 ） ： 278 - 281 . 4 Goshen E, Davi dson

11、T, Zwas ST, et al. PET/CT in the eva luat ion of response to trea tment of liv er meta stases from col orec tal can - cer wit h beva cizumab and irino tec an J . Techno l Canc er Res Treat, 2006 , 5 ( 1 ): 37 - 43 . 5 Di FF, Pinto C, Roja s Llimpe FL, et al. The predi cti ve val ue of 18 F-FDG-P ET

12、earl y eva luat ion in pati ents wit h meta stati c gas - tric adeno carc inoma trea ted wit h chemo thera py plus cet uxima b J . Gastri c Canc er, 2007 , 10 ( 3 ): 221 - 227 . 6 Hsiang DJ, Yamamot o M, Meht a RS, et al. Predic ting nodal sta - tus using dynami c cont rast-enh ance d magne tic reso

13、na nce imag - ing in pati ents wit h loc all y adva nced breast canc er underg oing neoa djuv ant chemo thera py wit h and wit hout sequent ial trast u - zumab J . Arch Surg, 2007 , 142 ( 9 ): 855 - 861 . 7 Demet ri GD, van Ooste rom AT, Garret t CR, et al. Eff ica cy and safet y of suniti nib in pa

14、ti ents wit h adva nced gastr oint esti nal stro - mal tumor aft er fai lure of imat inib : a rando mised cont roll ed tria l J . Lancet , 2006 , 368 ( 9544 ): 1329 - 1338 . （ 2010 - 05 - 15 收稿 ） 文章编号： 1005 - 2208 （ 2010 ） 07 - 0531 - 04 靶向治疗的不良反应及处理 陈闪闪 ， 冯奉仪 【 摘 要 】 近 年 来 ， 肿 瘤 的 靶 向 治 疗 取 得 了 飞 速

15、 发 展 ， 但 是 对 于 靶 向 治 疗 药 物 的 毒 性 和 安 全 性 方 面 的 信 息 还 知 之 甚 少 。 高 血 压 是 血 管 内 皮 生 长 因 子 抑 制 剂 常 见 的 不 良 反 应 ， 而 曲 妥 珠 单 抗 最 主 要 的 不 良 反 应 为 心 脏 毒 性 。 其 他 的 不 良 反 应 有 出 血 、 伤 口 愈 合 延 迟 、 胃 肠 道 穿 孔 、 皮 肤 不 良 反 应 、 手 足 综 合 征 、 黏 膜 炎 、 腹 泻 、 蛋 白 尿 等 ； 此 外 血 栓 、 可 逆 作者单位： 中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院 ， 北京 100210 通讯作

16、者： 冯奉仪， E-mail ： ffy 43210 ya hoo.c 531中国实用外科杂志 2010 年 7 月 第 30 卷 第 7 期 性 后 脑 白 质 病 综 合 征 少 见 但 十 分 严 重 。 早 期 快 速 诊 断 、 及 时停药是决定病人预后的关键。 【 关键词 】 靶向治疗 ； 肿瘤 ； 不良反应 中图分类号： R 6 文献标志码： A Adverse effects of tumor targeted therapies CHEN Shan-shan ，FENG Feng-yi. Chinese Academy of Medical Sciences Cancer

17、Hospital, Peking Union Medical College, Beijing 100210, China Corresponding author ： FENG Feng-yi ， E-mail ： ffy43210ya Abstract Great advances have been achieved in the field of tumor targeted therapies in the last few years. Hypertension is a vascular endothelial growth factor inhibitor common si

18、de effects, and trastuzumab major adverse cardiac toxicity. Other adverse reactions are bleeding, delayed wound healing, gastrointestinal perforation, skin adverse reactions, hand-foot syndrome and mucositis, diarrhea, proteinuria. Thrombosis and reversible posterior leukoencephalopathy syndrome are

19、 rare but very serious. Early and rapid diagnosis, timely withdrawal are the keys to determine patient prognosis. Keywords targeted therapy ； tumor ； adverse effect 近 年 来 ， 随 着 分 子 生 物 学 技 术 的 进 步 和 对 肿 瘤 生 物 学 行 为 认 识 的 不 断 深 入 ， 肿 瘤 的 分 子 靶 向 治 疗 在 短 短 数 年 中 取 得 了 迅 速 发 展 ， 新 的 靶 向 治 疗 药 物 不 断 涌 现

20、 。 随 着 各 种 靶 向 治 疗 药 物 在 临 床 上 的 应 用 ， 其 不 同 于 传 统 化 疗 药 物 的 各 种 不 良 反 应 也 逐 渐 引 起 了 更 多 的 关 注 。 本 文 将 对 目 前 已 进 入 临 床 的 几 种 靶 向 治 疗 药 物 的 不 良 反 应 作 一 概 述 ， 并 总结有效的处理方法以供参考。 1 高血压 高 血 压 是 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ VEGF ） 抑 制 剂 （ 包 括 抗 VEGF 单 抗 如 贝 伐 单 抗 、 MTKIs 如 舒 尼 替 尼 ） 常 见 的 不 良 反 应 。 各 项 临 床 试 验 中 观 察

21、到 的 高 血 压 发 生 率 约 为 30 % ， 其 中 中 度 高 血 压 的 发 生 率 为 3 % 16 % ， 多 数 为 3 度 高 血 压 1 。 临 床 上 应 用 抗 血 管 生 成 药 物 的 病 人 中 ， 高 血 压 的 实 际 发 生 率 可 能 高 于 这 一 数 值 ， 因 为 上 述 各 项 临 床 试 验 的 入 组 病 人 均 无 高 血 压 病 史 。 应 用 抗 血 管 生 成 药 物 的 病 人 应 在 治 疗 开 始 前 以 及 治 疗 中 定 期 监 测 血 压 情 况 。 既 往 有 高 血 压 病 史 且 血 压 控 制 不 稳 定 的 病

22、人 不 应 开 始 抗 血 管 生 成 药 物 的 治 疗 。 治 疗 过 程 中 监 测 周 期 视 不 同 药 物 而 定 ， 至 少 每 隔 2 4 周 应 测 量 1 次 血 压 。 应 用 抗 血 管 生 成 药 物 后 新 发 的 高 血 压 病 人 可 以 使 用 钙 离 子 拮 抗 剂 控 制 血 压 。 血 压 控 制 稳 定 的 病 人 如 果 在 接 受 抗 血 管 生 成 药 物 治 疗 后 出 现 血 压 升 高 ， 应 考 虑 原 有 降 压 药 加 量 或 加 用 另 一 种 降 压 药 物 。 如 果 口 服 降 压 药 无 法 控 制 高 血 压 ， 则 应

23、终 止 抗 血 管 生 成 药 物 的 使 用 。 如 果 发 生 高 血 压 危 象 ， 可 以 使 用 硝 酸 盐 类 药 物， 并永久终止抗血管生成药物的治疗。 2 心脏毒性 靶 向 药 物 导 致 的 心 脏 毒 性 主 要 包 括 Q T 间 期 延 长 、 心 肌 缺 血 / 心 肌 梗 死 、 左 心 室 功 能 障 碍 / 左 室 射 血 分 数 （ LVEF ） 下 降 、 慢 性 心 力 衰 竭 等 。 心 脏 毒 性 是 曲 妥 珠 单 抗 最 主 要 的 不 良 反 应 。 单 药 曲 妥 珠 单 抗 所 致 的 无 症 状 性 LVEF 下 降 的 发 生 率 为 3

24、 % ， 严 重 的 慢 性 心 力 衰 竭 发 生 率 为 0 . 6 % 。 而 与 化 疗 联 合 时 ， 心 脏 毒 性 的 发 生 率 明 显 升 高 2 。 高 龄 病 人 、 既 往 心 脏 病 史 、 胸 部 放 疗 史 、 蒽 环 类 等 有 心 脏 毒 性 的 药 物 使 用 史 都 会 增 加 曲 妥 珠 单 抗 的 心 脏 毒 性 。 TKIs/MTKIs 亦 会 导 致 Q T 间 期 延 长 ， 其 具 体 机 制 目 前 尚 不 清 楚 。 因 此 ， 在 接 受 上 述 药 物 治 疗 时 ， 必 须 监 测 心 电 图 、 LVEF 及 心 肌 损 伤 标 志

25、物如肌钙蛋白 I 和 T 等 。 3 出血 单 抗 类 药 物 （ 如 贝 伐 单 抗 ） 以 及 MTKI （ 如 索 拉 非 尼 、 舒 尼 替 尼 ） 对 VEGF/VE GFR 活 性 的 抑 制 作 用 会 导 致 出 血 。 许 多 接 受 索 拉 非 尼 或 舒 尼 替 尼 治 疗 的 病 人 都 出 现 甲 床 出 血 、 鼻 衄 或 皮 下 出 血 3 - 4 。 上 述 出 血 症 状 多 数 是 轻 微 的 ， 经 过 保 守 治 疗 后 即 可 缓 解 。 但 是 非 小 细 胞 肺 癌 病 人 中 出 现 的 肺 出 血 （ 约 为 2 % ） 则 可 能 是 致 命

26、 的 5 ， 所 有 肺 出 血 事 件 都 发 生 在 中 央 型 鳞 癌 病 人 ， 研 究 者 认 为 出 血 可 能 与 治 疗 后 肿 瘤 空 洞 形 成 有 关 。 因 此 ， 美 国 FDA 批 准 的 贝 伐 单 抗 的 适 应 证 是 不 可 切 除 的 、 复 发 或 转 移 的 非 鳞 癌 非 小 细 胞 肺 癌 6 。 抗 VEGF 药 物 导 致 出 血 的 机 制 尚 未 得 到 证 实 。 所 有 接 受 VEGF 抑 制 剂 的 病 人 都 应 监 测 凝 血 功 能 以 尽 早 发 现 出 血 倾 向 ， 监 测 周 期 取 决 于 药 物 的 半 衰 期 ，

27、 单 抗 类 药 物 应 在 治 疗 后 2 3 周， 而 TKIs 至少应在治疗后 1 周即开始监测 。 4 血栓 血 栓 是 一 个 较 为 少 见 但 十 分 严 重 的 不 良 反 应 ， 包 括 心 肌 梗 死 、 缺 血 性 肠 坏 死 、 休 克 、 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 、 心 绞 痛 和 静 脉 血 栓 （ 包 括 深 静 脉 血 栓 、 肺 栓 塞 和 门 静 脉 血 栓 ） 。 贝 伐 单 抗 相 关 的 血 栓 性 事 件 多 发 生 在 胃 癌 （ 达 28 % ） 7 ， 结 直 肠 癌 等 其 他 肿 瘤 则 相 对 较 少 2 ， 8 。 预 防 性

28、使 用 华 法 林 或 其 他 抗 凝 药 物 可 能 能 减 少 贝 伐 单 抗 相 关 的 血 栓 事 件 ， 但 是 也 增加了出血的风险。 5 伤口愈合延迟 伤 口 新 生 血 管 的 测 定 结 果 表 明 ， 抗 VEGF 药 物 会 导 致 伤 口 愈 合 的 延 迟 。 Scapp ati cci 等 研 究 了 贝 伐 单 抗 对 晚 期 结 直 肠 癌 病 人 伤 口 愈 合 的 影 响 。 所 有 病 人 分 为 两 组 ： 一 组 病 人 在 治 疗 前 28 60 d 进 行 手 术 ， 另 一 组 则 在 治 疗 期 间 进 行 手 术 。 每 组 又 各 自 分

29、为 治 疗 组 和 对 照 组 ： 治 疗 组 为 化 疗 联 合 贝 伐 单 抗 ， 对 照 组 为 单 独 化 疗 。 在 治 疗 前 28 60 d 进 行 手 术 的 病 人 中 ， 治 疗 组 和 对 照 组 的 伤 口 愈 合 并 发 症 发 生 率 分 别 为 1 . 3 % 和 0 . 5 % ； 而 在 治 疗 期 间 进 行 手 术 的 病 人 中 ， 治 疗 组 532中国实用外科杂志 2010 年 7 月 第 30 卷 第 7 期 和 对 照 组 的 伤 口 愈 合 并 发 症 发 生 率 分 别 为 13 . 0 % 和 3 . 4 % 9 。 因 此 ， 抗 VEG

30、F 治 疗 中 的 病 人 如 需 进 行 手 术 治 疗 ， 应 在 手 术 前 后 中 止 抗 VEGF 治 疗 。 任 何 择 期 手 术 与 末 次 贝 伐 单 抗 的 使 用 必 须 间 隔 至 少 28 d 。 对 于 既 往 曾 接 受 过 靶 向 治 疗 或 正 在 接 受 靶 向 治 疗 的 病 人 ， 如 果 需 要 进 行 急 诊 手 术 ， 应 在 多 科协作下进行。 6 胃肠道穿孔 在贝 伐单 抗治 疗结 直肠 癌的 临床 试验 中曾 有胃 肠道 穿 孔 的 报 告 ， 穿 孔 部 位 包 括 胃 、 小 肠 或 结 肠 ， 发 生 率 为 1 . 5 % 1 - 2

31、 。 目 前 已 知 的 高 危 因 素 可 能 包 括 局 部 缺 血 或 黏 膜 破 损 。 局 部 缺 血 的 组 织 在 治 疗 过 程 中 更 易 出 现 坏 死 和 穿 孔 。 慢 性 炎 症 性 疾 病 、 消 化 性 溃 疡 、 既 往 手 术 史 或 放 疗 史 、 肿 瘤 所 致 梗 阻 等 都 可 能 预 示 着 胃 肠 穿 孔 的 发 生 。 MTKIs 治 疗 过 程 中 出 现 胃 肠 穿 孔 的 资 料 非 常 有 限 。 胃 肠 穿 孔 虽 然 少 见 ， 却 可 能 危 及 生 命 ， 因 此 一 旦 出 现 穿 孔 迹 象 ， 应 立 即 终 止 抗 血 管

32、 生成药物的治疗。 7 皮肤不良反应 不同 靶向 药物 所致 皮肤 不良 反应 的发 生率 和临 床表 现 迥 异 。 EGFR 抑 制 剂 的 生 物 效 应 包 括 抑 制 角 化 细 胞 的 分 化 、 增 殖 和 存 活 及 细 胞 的 过 早 分 化 和 凋 亡 ， 导 致 白 细 胞 聚 集 并 引 起 组 织 破 坏 和 炎 症 10 。 皮 肤 毒 性 是 EGFR 抑 制 剂 最 常 见 的 不 良 反 应 之 一 ， 发 生 率 约 为 79 % 88 % 11 - 12 ， 多 表 现 为 痤 疮 样 皮 疹 、 皮 肤 干 燥 瘙 痒 或 甲 沟 炎 。 皮 肤 毒 性

33、 同 样 发 生 于 MTKIs 如 舒 尼 替 尼 和 索 拉 非 尼 ， 多 表 现 为 皮 肤 脱 屑 、 斑 丘 疹 或 水 疱 疹 ， 主 要 分 布 于 躯 干 或 四 肢 ， 发 生 率 为 19 % 40 % 3 - 4 。 c kit 抑 制 剂 能 够 抑 制 黑 色 素 细 胞 ， 小 鼠 接 受 c kit 抑 制 剂 后 毛 发 和 皮 肤 发 生 显 著 变 化 13 。 有 c kit 活 性 的 MTKIs 如 舒 尼 替 尼 ， 还 会 导 致 皮 肤 或 头 发 出 现 不 同 程 度 的 脱 色 素 改 变 。 针 对 皮 肤 不 良 反 应 的 推 荐

34、治 疗 包 括 皮 质 激 素 、 四 环 素 、 甲硝唑和皮肤保湿剂。 8 手足综合征 MTKIs 会 导 致 手 足 综 合 征 ， 即 肢 端 特 别 是 手 掌 或 足 底 的 红 斑 、 红 肿 疼 痛 等 症 状 。 通 常 出 现 在 治 疗 开 始 后 的 前 6 周 。 前 驱 症 状 包 括 手 掌 或 足 底 的 麻 木 或 感 觉 异 常 ， 逐 渐 加 重 并 伴 随 双 侧 对 称 的 肿 痛 、 边 界 清 晰 的 红 斑 ， 进 一 步 加 重 则 会 出 现 水 泡 或 脱 皮 ， 严 重 的 还 可 能 出 现 溃 疡 或 继 发 性 感 染 。 接 受 舒

35、 尼 替 尼 或 索 拉 非 尼 治 疗 的 病 人 中 ， 手 足 综 合 征 的 发 生 率 分 别 为 10 % 28 % 和 10 % 62 % 14 。 虽 然 手 足 综 合 征 只 局 限 于 肢 端 ， 并 不 会 危 及 生 命 ， 但 是 往 往 给 病 人 带 来 痛 苦 ， 导 致 生 活 质 量 的 降 低 ， 甚 至 是 治 疗 的 中 断 或 终 止 。 在 MTKIs 的 治 疗 过 程 中 ， 尤 其 是 治 疗 早 期 ， 应 常 规 观 察 是 否 有 手 足 综 合 征 的 症 状 。 同 时 应 尽 量 减 少 对 手 足 皮 肤 的 刺 激 和 摩

36、擦 ， 包 括 温 度 的 变 化 、 不 合 适 的 鞋 或 手 套 以 及 过 度 的 运 动 和 体 力 劳 动 等 。 一 旦 出 现 手 足 综 合 征 ， 减 量 或 停 药 是 目 前 惟 一 被 证 实 有 效 的 处 理 措 施 。 此 外 ， 一 些 减 轻 疼 痛 、 预 防 感 染 的 支 持 治 疗 同 样 十 分 重 要 ， 比 如 过 度 角 化 或 脱 皮 的 部 位 可 以 外 用 尿 素 软 膏 和 5 % 水 杨 酸 制 剂 15 。 预 防 性 使 用 维 生 素 B 6 和 COX 2 抑 制 剂 能 够 减 轻 化 疗 所 致 的 手 足 综 合 征

37、 ， 目 前 尚 不 明 确 这 些 经 验 是 否 同 样 适 用 于 MTKIs 所 致 的 手 足 综 合 征 ， 需 要 进 行 一 些 前 瞻 性 的 随 机 临 床 研 究 来 证 实 。 局 部 或 全 身 使 用 皮 质 激 素 也 是 治 疗 化 疗 所 致 手 足 综 合 征 的 有 效 药 物 ， 其 作 用 机 制 在 于 能 够 减 轻 局 部 炎 症 反 应 ， 但 是 长 期 使 用 皮 质 激 素 会 导 致 皮 肤 变 薄 ， 甚 至 加 重 症 状 16 。 如 果 经 对 症 支 持 治 疗 后 2 度 手 足 综 合 征 持 续 存 在 、 超 过 7

38、10 d 没 有 缓 解 ， 或 出 现 3 度 手 足 综 合 征 ， 应 中 断 MTKIs 治 疗 ， 直 至 不 良 反 应 减 轻 至 0 1 度 后 才 能 继 续 MTKIs 治疗 ， 但 MTKIs 的剂量应降至下一个剂量组。 9 黏膜炎 黏 膜 炎 是 靶 向 治 疗 常 见 的 不 良 反 应 之 一 ， 口 腔 黏 膜 炎 的 症 状 包 括 疼 痛 、 吞 咽 困 难 、 发 音 障 碍 等 ， 胃 肠 道 黏 膜 炎 常 常 表 现 为 腹 痛 、 腹 胀 或 腹 泻 等 症 状 。 舒 尼 替 尼 治 疗 晚 期 肾 癌 的 临 床 试 验 中 ， 舒 尼 替 尼

39、和 对 照 组 IFN 黏 膜 炎 的 发 生 率 分 别 为 43 % 和 4 % ， 其 中 3 4 度 黏 膜 炎 的 发 生 率 为 3 % 4 。 舒 尼 替 尼 治 疗 胃 肠 间 质 瘤 （ GIST ） 的 临 床 试 验 中 ， 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 的 黏 膜 炎 发 生 率 分 别 为 29 % 和 18 % 17 。 黏 膜 炎 通 常 出 现 在 治 疗 开 始 后 的 7 10 d ， 在 没 有 合 并 细 菌 、 病 毒 或 真 菌 感 染 的 情 况 下 具 有 自 限 性 ， 通 常 2 4 周 后 可 自 行 缓 解 。 目 前 并 没 有 十

40、分 有 效 的 预 防 措 施 ， 口 腔 清 洁 以 及 避 免 食 物 的 冷 热 刺 激 可 能 有 助 于 预 防 黏 膜 炎 。 黏 膜 炎 的 治 疗 可 以 参 照 癌 症 支 持 治 疗 的 多 国 协 作 组 织 （ MASCC ） 提 供 的 指 南 ， 但是目前并没有大宗的循证医学资料。 10 腹泻 TKIs/MTKIs 相 关 的 腹 泻 发 生 率 较 高 ， 如 吉 非 替 尼 为 48 % 67 % ， 厄洛 替尼 为 48 % 54 % ， 拉帕 替尼 为 65 % ， 索拉 非 尼 为 43 % 55 % ， 舒 尼 替 尼 为 40 % 58 % 3 - 4

41、 , 7 - 18 。 化 疗 药 物 如 伊 立 替 康 、 顺 铂 或 氟 尿 嘧 啶 导 致 腹 泻 的 机 制 各 不 相 同 ， 包 括 胆 碱 能 综 合 征 、 肠 上 皮 细 胞 急 性 损 伤 等 。 MTKIs 所 致 腹 泻 并 没 有 明 确 的 病 理 生 理 学 改 变 。 针 对 腹 泻 的 治 疗 主 要 包 括 减 轻 症 状 、 补 液 、 纠 正 水 电 解 质 及 酸 碱 平 衡 ， 必 要 时 可 使 用 抗 生 素 治 疗 ， 特 别 是 在 合 并 重 度 粒 细 胞 减 少 的 情 况 下 。 同 时 应 评 估 是 否 合 并 了 其 他 危

42、险 因 素 ， 例 如 有 导 泻 作 用 的 食 物 、 胃 肠 动 力 药 物 、 大 便 软 化 剂 等 ， 治 疗 中 应 首 先 去 除 上 述 诱 因 。 1 / 2 度 腹 泻 比 较 容 易 控 制 ， 对 症 治 疗 或 短 期 的 洛 哌 丁 胺 即 可 缓 解 ， 几 乎 不 需 要 调 整 TKIs 药 物 剂 量 。 去 除 诱 因 后 ， 经 过 静 脉 补 液 、 抗 生 素 等 治 疗 后 仍 持 续 存 在 的 腹 泻， 需要进行 TKIs 剂量调整 、 中断或终止治疗。 11 蛋白尿 贝 伐 单 抗 联 合 化 疗 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌 的 研 究

43、 中 ， 联 合 治 疗 组 和 单 独 化 疗 组 的 蛋 白 尿 发 生 率 分 别 为 26 . 5 % 和 21 . 7 % 19 。 大 多 数 病 人 为 1 / 2 度 蛋 白 尿 ， 3 度 蛋 白 尿 或 严 重 533中国实用外科杂志 2010 年 7 月 第 30 卷 第 7 期 的 肾 病 综 合 征 （ 4 度 ） 则 非 常 少 见 。 关 于 蛋 白 尿 产 生 机 制 的 假 设 认 为 VEGF 信 号 传 导 通 路 调 节 肾 小 球 血 管 通 透 性 ， 抑 制 VEGF 可 能 导 致 肾 小 球 内 皮 细 胞 和 上 皮 细 胞 （ 足 细 胞

44、） 的 破 坏 从 而 产 生 蛋 白 尿 。 既 有 的 肾 小 球 损 伤 可 能 会 增 加 VEGF 抑 制 剂 的 蛋 白 尿 发 生 率 。 接 受 贝 伐 单 抗 或 其 他 VEGF 抑 制 剂 治 疗 的 病 人 必 须 密 切 监 测 尿 蛋 白 ， 一 旦 出 现 4 度 蛋 白 尿 （ 肾 病 综 合 征 ） 必 须 立 刻 终 止 治 疗 。 出 现 蛋 白 尿 的 病 人 接 受 ACEI （ 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 ） 治 疗 可 能 获 益 。 此 外 ， 对 于 24 h 尿 蛋 白 定 量 1 g 的 病 人 ， 血 压 最 好 控 制

45、在 125 / 75 mmHg （ 1 mmHg= 0 . 133 kPa ） 以下。 12 可逆性后脑白质病综合征 可逆性后脑白 质病综合征 （ RPLS ） 是 VEGF 抑制剂的一 种 少 见 （ 1 % ） 但 是 十 分 严 重 的 不 良 反 应 。 最 早 见 于 贝 伐 单 抗 的 报 告 ， 此 后 在 舒 尼 替 尼 的 临 床 应 用 中 也 有 所 报 告 20 。 临 床 表 现 各 异 ， 包 括 头 痛 、 意 识 障 碍 、 视 觉 障 碍 或 癫 发 作 等 。 影 像 学 表 现 为 脑 白 质 区 广 泛 的 血 管 源 性 水 肿 ， 多 位 于 顶 叶

46、 或 枕 叶 。 一 旦 出 现 可 逆 性 后 脑 白 质 病 综 合 征 ， 应 立 即 停 用 VEGF 抑 制 剂 ， 并 给 予 降 压 等 对 症 治 疗 。 正 确 处 理 后 ， 临 床 症 状 即 可 缓 解 ， 没 有 明 显 的 神 经 系 统 后 遗 效 应 。 因 此， 早期快速诊断 、 及时停药是病人预后的关键。 综 上 所 述 ， 分 子 靶 向 药 物 具 有 与 传 统 化 疗 药 物 不 同 的 不 良 反 应 谱 。 目 前 这 些 不 良 反 应 的 发 生 机 制 尚 不 完 全 明 确 ， 在 不 良 反 应 的 诊 断 及 治 疗 等 方 面 的

47、经 验 也 并 不 充 分 ， 有 待 于 药 物 作 用 机 制 的 进 一 步 阐 明 以 及 临 床 应 用 经 验 的 继续积累。 参 考 文 献 1 Van Cutse m E, Rive ra F, Berry S, et al. Safe ty and eff ica cy of first -line beva cizumab wit h FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluo ropyri midine s in meta stat ic col orec tal canc er: the BEAT study J . Ann Oncol , 2009

48、 , 20 ( 11 ): 1842 - 1847 . 2 Sute r TM, Procte r M, van Veldh uisen DJ, et al. Trastuzumab-as - socia ted cardi ac adve rse eff ect s in the herce ptin adju vant tria l J . J Cli n Oncol , 2007 , 25 ( 25 ): 3859 - 3865 . 3 Escudi er B, Eisen T, Stad ler WM, et al. Soraf enib in adva nced cle ar-ce

49、ll renal -cel l carc inoma J . N Engl J Med, 2007 , 356 ( 2 ): 125 - 134 . 4 Mot zer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunit inib versus inte r - fero n alf a in meta stat ic renal -cel l carc inoma J . N Engl J Med, 2007 , 356 ( 2 ): 115 - 124 . 5 Johnson DH, Fehrenba cher L, Novo tny WF, et al. Ran