1、新版GMP新理念及无菌药品相关技术介绍,上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华 2010年11月13日,2,2,新版GMP新理念介绍,3,3,1998,1992,1988,1984,1982,中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP,国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门 颁布的GMP,卫生部颁布了我国第一部法定的GMP,卫生部修订了GMP,国家药品监督管理局再次修订了GMP,1. 中国GMP的历史,4,4,2、中国现行GMP介绍,98版GMP框架,5,5,3、中国GMP与国外GMP的差距,中外GMP篇幅比较,上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件不
2、足，显而易见,6,6,3、中国GMP与国外GMP的差距,7,7,3、中国GMP与国外GMP的差距,无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低,8,8,4、中国GMP修订的思路和进展,GMP修订的必要性,9,9,4、中国GMP修订的思路和进展,GMP修订的必要性,10,10,4、中国GMP修订的思路和进展,GMP修订的指导思想,11,11,4、中国GMP修订的思路和进展,尽量达到国际标准 满足我国药品生产质量管理的现实需要 适应国家药品发展战略 提升药品生产企业的国际竞争力 确保公众用药安全,结构严谨 责权分明 概念定义清晰 语言平实易懂 注重科学性 强调指导性,GMP修订的原则,12,12,4、中国GM
3、P修订的思路和进展,借鉴国际监管经验 大量引用和借鉴了国际上的先进监管经验，因为它们是许多国家和地区药品监管经验教训的结晶，也是人类的共同财富，我们应当汲取和分享 汲取药害事件的教训 制定出针对我国国情的条款要求 注重科学性 明确药品生产企业可以采用经过验证的替代方法，达到不低于本规范规定的质量保证水平 既达到鼓励技术进步，又明确了方法多样性的认可条件，力求避免教条机械，体现了科学发展观的理念,GMP修订采取的具体措施,13,13,4、中国GMP修订的思路和进展,注重法规的协调匹配 如GMP与药品注册管理办法、药品召回管理办法、药典、血浆检疫期管理规定等的协调匹配 吸纳国际标准 原则是确保药品
4、生产安全 国际先进GMP标准中，凡不采纳将危及药品生产安全的，就予以采纳，否则，就依国情决定是否采纳或采纳时加以变通,GMP修订采取的具体措施,14,14,4、中国GMP修订的思路和进展,2005年国内外GMP标准对比调研 回顾了我国实施GMP的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具体内容提出了建议,GMP修订的准备,15,15,4、中国GMP修订的思路和进展,日本,欧盟,美国FDA,WHO,参照体系的选择,自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致,法规体系与我国不同,仿效欧盟,与我国类似,16,1
5、6,4、中国GMP修订的思路和进展,拟定的新版GMP框架,17,17,4、中国GMP修订的思路和进展,GMP基本要求 五个附录 无菌药品 生物制品 中药制剂 原料药 血液制品（新增） 修订重点 GMP基本要求、无菌药品附录 三个附录不修订 中药饮片 放射性药品 医用气体,主要修订内容,18,18,1,2,3,4,5,4、中国GMP修订的思路和进展,强调了指导性、可操作性和可检查性,强调了执行GMP的基础是诚实守信,强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系,重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足,强化了文件管理，增大了违规难度,新版GMP主要特点,19,19,6,7,8,9,10,4、中
6、国GMP修订的思路和进展,继承了98版GMP ，吸纳了当前监管经验,突出了GMP把握的基本原则，注重科学评估复杂多变的情况,吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情,引入或明确了一些概念,增加了术语一章，去掉了附则一章,新版GMP主要特点,20,20,4、中国GMP修订的思路和进展,既体现了我国药品生产特色与监管特色，也达到 了目前国际水准,在高度上与国际通行的GMP水准相当大致相当于WHO和欧盟GMP标准在广度上满足了当前我国监管需要能够反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、 中药制剂、原料药等药品的生产质量管理水平,新版GMP的技术水准评估,21,21,4、中国GMP修订的思路和进展,新版
7、GMP的影响评估,能够满足药品生产安全的现实需要,能够满足药品出口国际认可的需要,有利于加入PIC/S等国际组织,无菌药品生产涉及硬件改造,非无菌药品生产基本不涉及硬件改造,22,22,4、中国GMP修订的思路和进展,新版GMP修订进展情况,2006.9,2009.9.23,2009.12.7,2010.?,23,23,5、新版GMP新理念介绍,实施GMP的目的 质量管理体系 质量风险管理 持续稳定 持续改进 与无菌药品相关的新要求 实施GMP应基于科学和风险,24,24,5、新版GMP新理念介绍,实施GMP的目的 确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准 最
8、大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和差错,25,25,5、新版GMP新理念介绍,质量管理体系 质量责任明确具体 企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人 质量受权人 质量管理的要求全面细 与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密 将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终,26,26,5、新版GMP新理念介绍,质量风险管理 定义在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程 质量风险管理的原则 应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联 质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应,27,27,5、新版GMP
9、新理念介绍,质量风险管理 质量风险管理适用的范围 可应用于药品质量的不同领域 原料药 制剂 生物制品 生物技术产品 涉及整个生命周期 研发 生产 销售 现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）,28,28,5、新版GMP新理念介绍,风险要素,29,29,风险及可检测性的相关性,5、新版GMP新理念介绍,30,30,5、新版GMP新理念介绍,启动质量风险管理程序,风险识别,风险分析,风险评估,风险减小,风险接受,质量风险过程结果/输出,审核事件,风险沟通,风险管理工具,风险评估,风险控制,风险审核,不可接受,典型质量风险管理程序图,31
10、,31,5、新版GMP新理念介绍,开发 生产 发运 患者,好的风险管理能确保产品的高质量,识别 并 控制 潜在的质量问题,通过:,质量风险管理,32,32,5、新版GMP新理念介绍,质量风险管理 风险管理的方法 基本风险管理简易办法（流程图，检查表等） 失败模式和影响分析（FMEA：Failure Mode Effects Analysis） 失败模式、影响及危害性分析（FMECA：Failure Mode, Effects and Criticality Analysis） 故障树形图分析（FTA：Fault Tree Analysis） 危害分析和关键控制点（HACCP：Hazard An
11、alysis and Critical Control Points） 危害的可操作性分析（HAZOP：Hazard Operability Analysis） 基础危害分析（PHA：Preliminary Hazard Analysis） 风险排序和过滤 辅助统计工具,33,33,5、新版GMP新理念介绍,质量风险管理 风险管理的方法 基本的简化风险管理法 流程图 核查表 绘制工艺图 因果分析图（又称鱼骨图）,34,34,5、新版GMP新理念介绍,质量风险管理 风险管理的方法 失败模式和影响分析 评估工艺可能的失败模式及其对结果和/或产品性能可能的影响 总结主要的失败模式 导致这类失效的因素
12、 失败可能的影响 一旦确定了失败的模式，就可以用降低风险来消除、降低或控制潜在的失败 FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解,35,35,5、新版GMP新理念介绍,质量风险管理 风险管理的方法 失败模式和影响分析 可能的应用领域 可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性 FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响- 能识别系统中的薄弱环节/操作- FMEA的输出/结果可作一个基础，指导设计、进一步分析或资源的调配,36,36,5、新版GMP新理念介绍,持续稳定 目的是确保产品质量 持续稳定涉及的方面 物料及其及生产商 产品处方和工艺 生产设
13、备 操作规程 检验方法 确定是否持续稳定的手段 持续保持验证状态 持续稳定性考察 产品质量回顾分析 趋势分析 对变更、偏差、超标结果的处理,37,37,5、新版GMP新理念介绍,确保产品质量与一致性的控制总策略,参考ICH Q6A,38,38,5、新版GMP新理念介绍,偏差处理 偏差的定义 不符合指定的要求 指定的要求包括 标准操作规程 工艺规程 检验操作规程 确认和验证方案 稳定性考察计划等,39,39,5、新版GMP新理念介绍,偏差处理 常见方法 根据质量风险分类管理 轻微偏差 重大偏差 进行必要的调查 找到根本原因 采取整改措施 采取预防措施,40,40,5、新版GMP新理念介绍,偏差处
14、理,偏差处理的流程,41,41,5、新版GMP新理念介绍,超标结果处理 调查 仪器 试液、对照品和标准品 检验方法 操作环境 人员的操作 取样,42,42,5、新版GMP新理念介绍,持续改进 自检 产品质量回顾分析 纠正措施和预防措施 企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施 调查的深度和形式应与风险的级别相适应 纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺,43,43,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品GMP管理的基本原则 洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、设备设
15、计 环境监测 无菌操作 更衣 无菌生产操作 培养基模拟灌装 灭菌方法,44,44,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验,45,45,5、新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准,46,46,5、新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准（新版GMP） A级区高风险操作区，如：灌装区、放置
16、胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,47,47,5、新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准（新版GMP）,各级别空气悬浮粒子的标准,48,48,5、新版GMP新理念介绍,洁净度级别的标准（新版GMP）,洁净区微生物监测的动态标准,49,49,5、新版GMP新理
17、念介绍,MERCK MAS-100,Millipore,浮游菌采样仪,50,50,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌药品的厂房、设备设计 最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 人是最大的污染源 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度 通常采用以下方法 将人员与环境隔离 限制人员接触无菌物品 使其完全离开（操作）环境 上述方法结合使用 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择,51,51,5、新版GMP新理念介绍,最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,
18、52,52,5、新版GMP新理念介绍,非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）,53,53,5、新版GMP新理念介绍,关键点,操作者不能进入Grade”A”区域。,关键操作区气流方向示例,54,54,5、新版GMP新理念介绍,生产用隔离器,55,55,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 环境监测 考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域,56,56,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 无菌操作 更衣 无菌生产操作 当无菌操作正在进行时，
19、应特别注意减少洁净区内的各种活动。 人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。,57,57,无菌更衣程序验证,5、新版GMP新理念介绍,58,58,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 培养基模拟灌装 应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基 应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序 应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况 首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验 应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每
20、次至少一批,59,59,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 培养基模拟灌装 培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则： 灌装少于5000支时，不应检出污染品； 灌装在5000至10000时： 有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 灌装超过10000支时： 1支污染需进行调查 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 发生任何微生物污染时，均应进行调查,60,60,5、新版GMP新理念介绍,与无菌药品相关的新要求 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌,61,61,5、新版GMP新理念介绍,实施GMP应基于科学和风险 任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚 对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法 因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企业在每件事上的具体做法都会有所不同 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求,62,62,加强沟通共同努力为新版GMP的实施作出贡献,63,63,联系方式,电话：021-63867850,感谢您的关注,
