1、胰腺癌的化疗 指南及证据,肿瘤科 汪进良,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.1.2009,概 述,胰腺癌的发病率逐年升高，我国胰腺癌发病率近20年增长4倍。 全球每年逾20万人死于胰腺癌,死亡人数在所有癌症中居第4位。 胰腺癌恶性度高，早期症状隐匿，诊断困难， 生存时间短。 手术率仅10-15，术后5年生存率 15-20，我国胰腺癌术后5年生存率在5%左右。,诊断分期及死亡情况：,治 疗,手术： 手术率仅10-15； 术后2年内复发率80%-95%； 术后5年生存率 15-20。 姑息切除术的3年生存率几乎为0。局部治疗-放疗、介入
2、、微波、氩氦刀免疫治疗内分泌治疗热疗（射频、高能超声聚焦、微波、全身）基因治疗支持治疗、中医调理化疗几乎所有PS评分良好者,胰腺癌化疗原则-NCCN V.1.2009,胰腺癌化疗,胰腺癌的新辅助化疗； 胰腺癌的辅助化疗； 胰腺癌一线化疗； 胰腺癌二线化疗； 胰腺癌药物治疗方向；,胰腺癌新辅助化疗,适应症： 临界行手术切除，无黄疸；（2B） 临界行手术切除，有黄疸；（2B） 可行手术切除，有黄疸临床实验中；,任何可能不能完全R0切除的肿瘤，建议术前给予放化疗,目的：增加切除率、提高生存期；,MD Anderson回顾术前化放疗+手术治疗132例，中位生存期21月，31%无病生存。结论：术前化放疗
3、至少无明显害处。,Gemzar + Docetaxel 新辅助治疗局部晚期胰腺癌 II期临床研究 ASCO 2004 研究结果,完全切除(R0)：48/61例(79%)，无手术相关死亡1年生存率：85%3年生存率：69% (R0切除者：75%) 结论： 胰腺癌术前GEM+Docetaxel化疗使大多数患者肿瘤降期，近80%的患者进行了根治术； 生存期优于直接手术的胰腺癌患者。,胰腺癌术后治疗-NCCN V.1.2009,CONKO-001研究,开放，多中心，随机对照的III期临床试验研究 共368例患者，R0或R1根治术后，无既往放化疗史 目的：验证胰腺癌术后使用Gem辅助治疗是否能延长DFS
4、 6个月以上。,术后患者(n=368) 术 式 T分期 N分期,Gem组： 1000 mg/m2，D1, 8, 15， 每4周重复， 用6个疗程(n=186),对照组： 观察(n=182),随机化,主要研究终点： DFS 5年生存率次要研究终点 OS 安全性,随访,CONKO-001研究设计,CONKO-001研究结果,长期生存比较,CONKO-001研究结论,胰腺癌根治术后，予以健择辅助化疗，较观察组显著延长复发时间，生存期也有延长。 此次研究是迄今为止规模最大的胰腺癌术后辅助化疗的前瞻性随机对照临床研究。 基于此项研究的结果，NCCN将健择推荐为胰腺癌切除后辅助化疗的首选。,胰腺癌一线治疗
5、-NCCN V.1.2009,胰腺癌一线化疗,人数 179 175 中位年龄（范围） 62 (34-82) 61 (36-81) 性别 女性 74 (41%) 77 (44%) 男性 105 (59%) 98 (56%) 手术至入组中位天数 22 24 手术方式 R0 145 (81%) 148 (85%) R1 34 (19%) 27 (15%),根治术后的5年生存率有提高：80年代：3.4%-7.1%90年代：10%-27%手术切除的胰腺癌患者在2年内约80%-95%出现复发，包括局部和远处转移；姑息切除术的3年生存率几乎为0%；中位生存时间根治术：18个月局部晚期：610个月转移性：36
6、个月,治疗现状,临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社 2007.,背 景,胰腺癌的恶性程度高，发病率逐年上升 早期症状隐匿，早期诊断困难， 生存时间短胰腺癌极易侵犯周围血管，手术切除率低只有20%的胰腺癌病人在诊断时是局限性根治性手术切除目前仍是胰腺癌治疗唯一有效方法,ESMO 胰腺癌基本临床推荐 ：2005,不同期别 胰腺癌 5年生存率 0期 Tis N0M0I期 T1-2N0M0 5%-35%II期 T3N0M0 2%-15%III期 T1-3N1M0 2%-15%IVA期 T4N0-1M 1%-5%IVB期 T1-4N0-1M1 1%,胰腺癌的特点:,肿瘤2cm 就可发生转移 侵犯周围血
7、管 淋巴转移发生早，转移率 70% 普遍存在微转移 单纯手术的疗效差 局部复发率 50%86% 腹膜后种植率 40% 肝转移率达 60%90%,Wagman R , Grann A . Surg Clin N Am 2001;81(3):667-681,胰腺癌的新辅助化疗,适应症：可能行手术，无黄疸；或可手术，有黄疸；或可能行手术，有黄疸；,方案选择：,胰腺癌的新辅助化疗,胰腺癌的辅助化疗；,适应症： 外科根治后，基线检查无复发转移 方案选择： 化疗时机： 手术恢复以后，4-8周以内,胰腺癌根治术后健择辅助治疗与对照观察的多中心随机临床研究 (CONKO-001),Adjuvant chemo
8、therapy with gemcitabine versus observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. A multicenter randomized controlled trial,试验设计,ARM A:N=186 健择1000mg/m2，d1，8，15，Q4wks*6cycles,Oettle，H.et al.JAMA 2007;297:267-277,ARM B:N=182 观察,随机对照,N=368,开放，多中心，随机对照的III期临床试验研究 共368例患
9、者，实行R0或R1根治术后，无既往放疗化疗史,结果：无病生存期和生存率,Oettle，H.et al.JAMA 2007;297:267-277,Disease-Free and Overall Survival by intent-to-Treat Analysisin the Total Population And in Patient Subgroups,结果：无病生存期和生存率,Oettle，H.et al.JAMA 2007;297:267-277,结果：不良反应,结论,胰腺癌根治术后，予以健择辅助化疗，较观察组显著延长复发时间，延长生存期。 级的毒性反应轻微，耐受良好。 基于此项
10、研究的结果，NCCN胰腺癌指南2007年第一版胰腺癌辅助化疗部分推荐健择作为胰腺癌切除后辅助化疗的首选。,Oettle，H.et al.JAMA 2007;297:267-277,胰腺癌一线化疗,适应症：局部进展期不能手术 方案选择： PS好：PS差：,32,Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cance
11、r: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 15(6):2403-13,随机III期临床研究设计,晚期PC患者 N=126,主要研究终点：CBR 次要研究终点：RR、TTP、OS,33,健择组的1年生存率比5-FU组提高9倍,Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas c
12、ancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 15(6):2403-13,34,健择组23.8%获得临床受益反应(CBR),Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 1
13、5(6):2403-13,35,临床受益反应(Clinical Benefit Response,CBR)定义为：,至少下列一项指标好转(持续4周或以上)，并且无任一项指标恶化：,镇痛药用量减少50% +,疼痛强度减轻50% =,体力状况改善20分,体重增加7%无体液潴留,临床受益反应胰腺癌的一项 新的化疗评估标准,36,主要研究终点：中位生存期,M. C. Fung, H. Ishiguro, S. Takayama, et al. Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer: A meta
14、-analysis. Proceeding of the ASCO 2003; 1155a,胰腺癌2003年荟萃分析-研究设计,晚期胰腺癌Meta分析 10项临床试验 （2112例患者）,5-FU,健择单药,基于健择的联合方案,新药,Vs.,37,健择单药治疗晚期胰腺癌生存期明显优于传统药物和新药，未被基于健择的联合方案所超越 健择 是目前治疗晚期胰腺癌的标准药物,注：对照组用于危险比的计算,M. C. Fung, H. Ishiguro, S. Takayama, et al. Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pa
15、ncreatic cancer: A meta-analysis. Proceeding of the ASCO 2003; 1155a,胰腺癌2003年荟萃分析-研究结果,38,Yang Q et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 15661.,胰腺癌2008年荟萃分析-研究设计,入组 18项研究；3881例晚期胰腺癌病例,主要研究终点 6个月/12个月总生存率,39,Yang Q et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 15661.,胰腺癌2008年荟萃分析-研究结果,风险改变（Risk Diference）：为两组间生存率的差值,Meta分析结论： 联合方案较健择单药是否能给晚期胰腺癌患者带来生存的获益，还需要进一步的临床研究的确认。,健择单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案，卓越疗效未被超越。,40,自从健择进入临床应用以来，已成为晚期胰腺癌的标准化疗药物，并成为检验所有新治疗药物的参照标准。,胰腺癌III期临床研究,胰腺癌二线化疗,
