1、生堡鳖壁遁苤直!Q!至!旦筮兰鲞箜!塑垦!尘望i!壁堕丛!地!：型!里!塑!Q!；：!：兰：堕!：!中华医学会糖尿病学分会关于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗的共识中华医学会糖尿病学分会指南与共识要点概述 命名：成人隐匿性自身免疫糖尿病(1atent autoimmune diabetes in adults)，英文缩略词LADA 流行病学：多中心调查(LADA China)结果显示：中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为61，30岁以上为59；北方地区高于南方。我国LADA患病率在全球处于较高水平 遗传学特征：LADA患者可同时存在l型和2型糖尿病的某些易感基因。在中
2、国人群中，HLADQ易感基因型频率呈现由经典l型糖尿病、LADA向2型糖尿病的递减趋势，其中最常见的易感基因单体型为DQAl木03一DQBl木0303及DQAl术03一DQBl：l：0401，有别于高加索人群 免疫反应：LADA的体液免疫反应主要表现为血液循环中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA一2A)、胰岛素自身抗体(IAA)及锌转运体8抗体(ZnT8A)等，其中GADA阳性最常见。由于受LADA诊断标准、筛查人群、抗体检测方法及阳性阈值、种族等不同因素的影响，这些抗体在糖尿病中的阳性率不同。抗体联合检测可以提高LADA的检出率 与其他自身免疫性
3、疾病的关系：LADA及经典1型糖尿病均易伴自身免疫甲状腺疾病，包括Graves病、桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺功能滴退症。LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个组成成分而存在，多为APS m型。GADA高滴度的LADA患者常伴自身免疫甲状腺疾病。推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病 代谢特征及慢性并发症：中国人LADA伴代谢综合征的比例更类似2型糖尿病；而欧洲人LADA伴代谢综合征的比例更类似经典1型糖尿病。LADA的大血管及微血管并发症尚待研究 诊断标准：糖尿病患者年龄18岁、胰岛自身抗体阳性、诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗，若同时具备上述3项，排除妊
4、娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病后，可诊断为LADA 治疗策略：LADA患者应避免使用磺脲类药物。如代谢状态良好，LADA患者可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药。胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应尽早使用胰岛素治疗随着经济的发展和人民生活改善，糖尿病患病率在我国迅速增加。1 J。1999年，WHO根据病因发病学将糖尿病主要分为1型和I 2型两大类型。成人隐匿性自身免疫糖尿病(1atent autoimnmne diabetesin adults，LADA)由Tuomi等。2 o提出，被归属于免疫介导性1型糖尿病的亚型。3圳。LADA的早期临DOI：103760cmajissn167
5、4-580920121 1001执笔专家电位：410011长沙，中南大学湘雅二医院内分泌科(周智广)；北京大学人民医院内分泌科(纪立农)；解放军总医院内分泌科(陆菊明)通信作者：纪立农，Email：jilnbjInlledum1床表现貌似2型糖尿病，而以胰岛13细胞出现缓慢的自身免疫损害为特征，胰岛功能衰退速度三倍于2型糖尿病；5。早期诊断和干预LADA，对于保留残存的胰岛B细胞功能，延缓慢性并发症的发生和发展具有实际意义。鉴于LADA的诊断与治疗目前仍存在困难和争议。46。7。，中华医学会糖尿病学分会组织专家于201 1年9月在长沙、1 1月在北京就LADA 8个方面(命名、流行病学、遗传学
6、特征、免疫反应、与其他自身免疫病的关系、代谢特征及慢性并发症、诊断标准、治疗策略)进行讨论、征求意见并形成共识，以期提高认识和推动我国对LADA的转万方数据主堡擅垦痘盘查!Q!至!旦筮堡鲞筮!塑竺丛!旦!堡!堕塑!塑!：堕!堡垒竺!Q!：y!：兰：坠：!化研究与临床实践水平。一、命名目前对这种特殊类型糖尿病的异质性仍存在较大争议!，争议的焦点是：LADA是否只是1型糖尿病的一种亚型，而胰岛功能衰退缓慢?或者是具有胰岛免疫特征的2型糖尿病?还是独立于1型和2型糖尿病的新类型?因此，很多术语被用来描述和称呼这种特殊类型糖尿病M J，其中主要包括：LADA；成人迟发自身免疫糖尿病(1ateonset
7、autoimmune diabetes of adulthood)；缓慢起病1型糖尿病(slowonset type 1 diabetes)；隐匿性1型糖尿病(1atent type 1 diabetes)；15型糖尿病type 15(type oneandahalf)diabetes；缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病(slowly progressive insulindependentdiabetes mellitus，SPIDDM)；非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病(not insulinrequiring autoimmune diabetes，NIRAD)；成人自身免疫糖尿病(autoimm
8、nue diabetesof adulthood，ADA)等。上述命名中最为常用的是LADA，在此我们仍沿用此名。二、流行病学根据芬兰旧删、英国!1、意大利t2、美国It3)、日本J、中国。16】和韩国m。18 3等国家研究者报道，LADA占糖尿病患者的212。我国在25个城市共46个中心联合进行了LADA China多中心协作研究引，调查了5128例15岁以上中国初诊2型糖尿病患者，发现其中LADA患病率为62；若以18岁为成人年龄截点则LADA患病率为61，以30岁为截点则为599I。在不同性别及民族亚组中，LADA患病率无显著性差异。若以秦岭一淮河为界，则北方地区LADA患病率高于南方，
9、并呈由东北向西南递减的趋势，这与WHO开展的Diamond项目调查发现的中国儿童1型糖尿病发病率的地理分布趋势相似蚴。根据上述结果推算，我国LADA患病率高于经典1型糖尿病。与全球数据比较_14，18 J，LADA在中国的患病率较高。三、遗传学特征t型糖尿病易感基因人白细胞抗原(心)的易感及保护基因型在LADA中均有研究。在高加索人群中，HLA 11类等位基因DR3、DR4、DQ2和DQ8频率由高到低的顺序为经典l型糖尿病、LADA、健康对照2H 2。而英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，HLADR3、DR4及DR34频率在LADA与经典1型糖尿病相似，且随LADA诊断年龄增加而降低；HL
10、A基因型与诊断后6年应用胰岛素治疗的几率无关，而HLADQ易感基因型与55岁组LADA胰岛自身抗体相关23；。新近研究表明，35岁以后LADA的HLA易感基因型与1型糖尿病存在差异。24：。在中国人群中，HLADQ易感基因型在糖尿病疾病谱中亦呈现由经典1型糖尿病、LADA至2型糖尿病的递减趋势一，其中最为常见的易感基因单体型为DQAl水03一DQBl半0303及DQAl；l：03一DQBl术040l。2 5I，这与高加索人群不同。抗体阳性的数目联合HLA高危基因型对于LADA胰岛功能的预测优于抗体滴度。2 6I。2型糖尿病易感基因TCF7L2在LADA中亦有研究口。蹦o。另有研究显示TCF7L
11、2基因型可以帮助区分年龄较小的自身免疫糖尿病(1534岁)29 o；且其在LADA患者中与空腹C肽水平相关，可能与该基因可调控胰岛素分泌有关。中国人群LADA的易感基因仍有待开展大样本研究。四、免疫反应LADA的病理研究资料有限。目前仅有日本曾对LADA患者胰腺活检发现T细胞浸润残留胰岛团块。31I，证实LADA存在T细胞介导的免疫反应。LADA的体液免疫反应主要表现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体(IA一2A)、胰岛素自身抗体(IAA)及锌转运体8抗体(ZnT8A)等，其中GADA阳性率最高p 2。胰岛自身抗体受LADA诊断标准、筛查人群
12、、抗体检测方法及阳性阈值不同等因素的影响。在不同种族中，这些抗体的阳性率亦有所不同，如IA一2A、ZnTaA在中国人群中的阳性率低于高加索人群3s-3s。UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的糖尿病患者中约10GADA阳性，6患者ICA阳性。2534岁的患者GADA阳性率高达34，ICA达21。”。中国人群大样本研究结果显示，在30岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者中GADA阳性率为59，而中国人初诊临床2型糖尿病患者中，IAA阳性率为339”。LADA患者外周血单核细胞(PBMC)可抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，提示其体内存在细胞介导的自身免疫反应；但其对胰岛自身抗原的免疫反应较经典
13、l型糖尿病患者弱，而且LADA患者的PBMC对多种胰岛蛋白的反应较1型糖尿病异质性更大”7。381。LADA患者PBMC细胞增殖反应与胰岛功能相关，如能常规检测患者PBMC增殖反应，或许可作为LADA早期诊断指标。39j。LADA患者中调万方数据空堡擅星疸盘查垫!生!旦笠堡鲞筮!塑鱼虫些坐!塑丛!迎!：盟!婴坠笪!：y!：垒：堕!：!节性T细胞mRNA水平较正常对照减少M叫川。LADA患者CD。+T细胞Foxp3启动子区域的甲基化程度较正常对照增加4 2I。应用酶联免疫斑点(ELISPOT)技术观察到LADA患者ThlTh2失衡，有更多Thl细胞产生。4。国外已尝试ELISPOT技术检测ZnT
14、8抗原特异性刺激T细胞反应_4 7I。研究显示新诊断LADA患者自然杀伤细胞数目较2型糖尿病降低且与1型糖尿病相似H舢4 9I。目前，通过ELISPOT技术可以检测单个T细胞的特异性反应，而未来可能应用T细胞检测对LADA进行诊断。根据体液免疫及细胞免疫两方面的研究，Rolandsson和Palmer“从免疫学角度提出BLADA(即为B淋巴细胞分泌的自身抗体阳性的LADA)和TLADA(即具有抗原特异性反应T淋巴细胞的LADA)。这有待深入研究。五、与其他自身免疫病的关系LADA作为一种自身免疫性疾病，较易伴与经典1型糖尿病关联的其他自身免疫病，包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻(celiac di
15、sease)pu及Addison病u5引等。在中国人LADA中，伴甲状腺自身抗体阳性甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)占167，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)占6。7，任一抗体阳性占189和亚临床甲状腺功能异常(亚临床甲减或甲状腺功能亢进，占27。4)最常见”4I。成人起病的l型糖尿病及LADA是自身免疫甲状腺疾病的高危因素M4J。上述组合提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征(APS)的一个重要组成成分，且常以APS III型存在。这可能与其携带HLADR3一DQ2或HLADR4一DQS等高危易感基因型有关乱钾1。我们推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病n”。六、代谢特征及
16、慢性并发症LADA的代谢特征、胰岛功能及胰岛素敏感性研究对于LADA的治疗具有指导意义。LADA的胰岛素抵抗程度与2型糖尿病相似【60明o。UKPDS研究组报道抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异引。LADA患者的C肽水平、血压、体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均较2型糖尿病低64蚓。周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率。根据GADA滴度，可将LADA患者分为LADA一1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征；及LADA-2型：体型与2型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征I 66 3。欧洲Action LADA多中心研究发现，在LADA中，代谢综
17、合征患病率与1型糖尿病相似，远低于2型糖尿病“。而中国多中心研究LADA China调查发现，代谢综合征在LADA中的患病率较2型糖尿病略低，但高于1型糖尿病与正常对照汕引。LADA可发生与糖尿病相关的各种急、慢性并发症，但目前对其研究有限。LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型糖尿病而低于经典1型糖尿病，这与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关。6引。在慢性并发症方面，除肾脏并发症低于2型糖尿病，LADA的微血管并发症(视网膜病和神经病变)患病率与2型糖尿病相似懈70 J。亦有报道LADA的肾脏及视网膜病变高于2型糖尿病。7“。Isomaa等“引比较了长病程LADA、2型糖尿病和1型糖
18、尿病患者的并发症情况。发现LADA微血管并发症(视网膜、肾脏和神经病变)患病率与经典t型糖尿病相似，而视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义。LADA的大血管并发症患病率亦与2型糖尿病相似，但高于类似病程的经典1型糖尿病，这可能与后者发病年轻有关，年龄成为重要的混杂因素一2。尽管LADA的高血压和血脂紊乱发生少于2型糖尿病17 2|，但较长病程LADA患者的代谢综合征和肥胖患病率与2型糖尿病相近，其机制有待探讨68，73。虽然作为大血管病变独立危险因素的高血压、高血脂和肥胖等在LADA均低于2型糖尿病，而大血管病变却相似，考虑与二者的发病机制或治疗不同有关7 072以。欧洲Action
19、LADA研究mj及中国LADA China研究均报道炎症因子白细胞介素(IL)-6在IADA与l型糖尿病患者中水平相似，均低于抗体阴性的2型糖尿病患者j。而在中国人群中，LADA的超敏C反应蛋白(hsCRP)水平与2型糖尿病患者相似，但高于正常对照和1型糖尿病患者L6 8|。糖尿病并发症的发生不仅与高血糖、低度炎症等代谢因素有关，还随着病程延长而增加。七、诊断标准国外Tuomi等心，最早提出LADA的诊断标准。国内潘孝仁等“、周智广和伍汉文一“、池莲祥等L7 8。79。曾提出LADA的早期诊断标准。目前，国际上较为公认的LADA诊断标准为国际糖尿病免疫学会(IDS)标准”：胰岛自身抗体作为胰岛
20、B细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病；而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典1型糖尿病区别。但如下几个问题需要进一步讨论：万方数据史垡擅亟痘苤查；Q!生!旦箜!鲞笙!塑垦!些望!堕丛!业!：盟!竖坐垒里!Q!：!：兰：堕!：!11关于LADA诊断的最小年龄界限。由15岁至45岁不等，目前多数采用30岁。年轻者LADA患病比例较高；而且在78岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病，被称为青年人隐匿性自身免疫糖尿病(1atent autoimmune diabetes in theyoung，LADY)。80。8“。依据目前国际通用的年龄划分点，LADA China多中
21、心研究发现在中国人群中，30岁的临床初诊2型糖尿病患者GADA阳性率高达114；而30岁患者GADA阳性率为59，大于30岁患者以10岁为年龄段划分的各年龄亚组间无统计学差异。1 9I。考虑中国对于成人的定义为18周岁以上，并且我们已有相应年龄的患病数据，因此将年龄截点定为18岁。中国18岁以上初诊2型糖尿病中LADA的患病率为61。2关于LADA患者是否为酮症起病。由于糖尿病存在隐匿性，很多患者发展至酮症才来就诊，这其中既包括了经典1型糖尿病也包括一部分2型糖尿病患者。因此，酮症起病不能作为LADA诊断的标准。酮症起病的2型糖尿病，经胰岛素治疗而解除糖毒性后，可迅速不依赖胰岛素治疗，这个过程
22、通常小于半年。而青少年起病的1型糖尿病患者通常终身依赖胰岛素治疗。虽然开始使用胰岛素的时间能否作为LADA的诊断标准尚存争议。83。84 J，但目前是否依赖胰岛素治疗是区分酮症起病的经典1型糖尿病与LADA的惟一有效的临床指标。3关于胰岛自身抗体的阳性。胰岛自身抗体，包括胰岛细胞抗体(ICA)、GADA、IAA、IA一2A及ZnTgA是诊断LADA的重要免疫指标。ICA由于检测方法难标准化，目前临床应用有限。LADA的筛查主要采用GADA。因GADA出现早且持续时间长，临床预测价值已证实。85。861；加之检测业已标准化，是迄今公认的诊断LADA最敏感的免疫指标。6L撕J。其余如IAA、IA一
23、2A圳及新近发现的ZnT8A悼M剐等阳性对LADA的诊断也有参考价值。虽然IAA、IA2A及ZnT8A在中国人群中阳性率低于高加索人群，但结合GADA检测仍可提高LADA诊断的敏感性【sg。羧基肽酶H自身抗体(CPH)旧、SOXl3抗体“2。等也被报道与A身免疫糖尿病相关，但因其与胰岛功能无明显关联，尚未广泛应用于临床诊断。综上所述，我们推荐中国LADA的诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项：(1)胰岛自身抗体阳性(GADA)为首先推荐检测的抗体，联合IA2A、IAA、ZnT8A可提高检出率)；(2)年龄18岁如年龄18岁并具有(1)和(3)者则诊断
24、为LADY；(3)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。八、治疗策略严格控制血糖，保护胰岛B细胞功能，减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标；而干预自身免疫以阻止免疫性胰岛B细胞破坏或促进胰岛B细胞再生修复是LADA的病因性治疗。鉴于LADA自身免疫反应相对较弱且其过程较长，其非胰岛素依赖阶段的“治疗窗口”时间较经典1型糖尿病长，这为尝试免疫干预措施提供了难得的契机吲。由于LADA是一类自身免疫性疾病，因此通过免疫调节措施保护残存胰岛B细胞功能或延缓其衰退速度，是临床可行的特殊治疗策略。最近一项荟萃分析系统回顾了目前LADA的临床治疗方法，共有10项研究、1019例受试者纳入分析3；。结
25、论如下：1小剂量胰岛素疗法的有效性被进一步证明，其机制与诱导免疫耐受、促使13细胞休息、减少炎症反应等有关。LADA通常在新诊断时不需要胰岛素，并且早期可以通过改变生活方式而取得代谢控制。一旦通过生活方式和口服降糖药物不能控制LADA患者的血糖水平，则应启用胰岛素治疗。已有报道早期使用胰岛素治疗LADA较其他药物获益更大蛳1。胰岛素应该在LADA起病初期使用，或尽量在其他口服降糖药前早期使用L。相比而言，磺脲类药物格列本脲可增加胰岛自身抗原表达，维持ICA阳性，使LADA患者胰岛B细胞功能减退加快。因此，目前多主张避免使用磺脲类药物治疗LADA。2胰岛特异性抗原GAD疫苗为LADA的免疫治疗带
26、来希望。一项GAD65临床随访5年研究显示，空腹及餐后C肽水平(20斗g组)在5年后仍得到改善9798。3维生素D的早期使用呈现出胰岛8细胞功能的保护作用。周智广研究组使用维生素D与胰岛素联合治疗随访1年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹C肽水平一9I。其机制为维生素D可调节LADA的单个核细胞Toll样受体(TLR)的反应性100加川。4低剂量雷公藤多甙试验性免疫抑制治疗LADA，呈现可保护残存胰岛B细胞功能的趋势102。万方数据空堡鳖屋痘盘查!生!旦箜垒鲞箜!塑垦!i!坠堂!堕塑!地!：盟!婴垒笪!Q!：y!：璺，奠!：!15。噻唑烷二酮类药物治疗LADA的潜在优越性受到关注。该类药物尚具有
27、抗炎及免疫调节作用，并能降低1型糖尿病模型NOD小鼠的发病率及减轻胰岛炎症。“”1。周智广研究组3年随访研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护LADA患者胰岛B细胞功能-l川，但不应忽视罗格列酮的心血管不良反应的可能性。上述干预措施的机制涉及促进B细胞休息，诱导免疫耐受、免疫抑制及免疫调节等；试验结果尚属初步，亟待大样本、多中心研究证实。对于新诊断的处于非胰岛素依赖阶段的LADA患者，现有口服降糖药(二肽基肽酶4抑制剂、格列酮类、双胍类、糖苷酶抑制剂或非磺脲类胰岛素促泌剂)中何类药物较好?何种胰岛素给药方案最佳?联合用药是否更好?其他免疫治疗如CD。单抗、CD单抗、IL一1 B受体拮抗剂等
28、是否在LADA中有效?均有待随机对照研究结果回答。综合上述分析，我们建议：LADA患者应避免使用磺脲类药物；LADA患者如代谢状态(血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能等)良好，可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药治疗方案(双胍类等)，直至进展至胰岛素依赖阶段；胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者应早期使用胰岛素治疗。专家委员会成员：纪立农、翁建乎、周智广、陆菊明、贾伟平、邹大进、杨文英、朱大龙、单忠艳、田浩明、姬秋和、郭晓蕙、杨立勇、柳洁、李启富、胡T_=明、赵志刚、于德民、陈丽、刘静、杨玉芝、葛家璞、时立新、徐焱成本共识经中华医学会框尿病学分会全体委员审阅志谢中南大学糖尿病中心向宇、杨琳
29、、李霞、黄卜协助文稿整理参考文献1Yang W，Lu J，Weng J，et a1Prevalence of diabetes among1ieUand wonlell in ChinaN Engl J Med，2010，362：1090一110112 J Tuomi T，Groop LC，ZinlIllet PZ，et a1Antibodies to glutamicacid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus inadults with a iioninsulindependent onset of diseas
30、eDiabetes1993，42：3593623 Albcai KG，Zimmet PZDefinition，diagnosis and classifieatiDl3 ofdiabetes mellitus and its eomplicationsPart 1：diagnosis andclassification of diabetes mellitus provisional repofl of a WH0consultationDiabet Med1998，15：5395534 Fourlanos S，Dotla F，Greenbaam CJ。et al Latent aotoiom
31、mnediabetes in adnhs(LADA)should be less latentDiabetologia，2005，48：2206-22125杨琳，周智广，黄干，等成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者胰岛B细胞功能的6年前瞻性研究中华糖尿病杂志，2004，12：3353396 Liao Y，Xiang Y，Zhouautoimmune diabetes in adultsFront Med，2012，6：243247ZDiagnostic criteria of latent(LADA)：a review and reflection6457Gale EALatent autoimmu
32、ne diabetes in adults：a guide for theperplexedDiabetolngia，2005，48：2195-21998Palmer JP，Hirsch IB Whats in a name：latent autoimmunediabetes of adults，type 15aduhonsetand type I diabetesDinheres Care，2003，26：536-5389Zimmet PZ，Tuomi T，Mackay tR，el al，Latent autoimmunediabetes mellitus in adults(LADA)：t
33、he role otantibodies toglutamic acid decarboxylase io diagnosis and prediction of insulindependencyD；abet Med，1994，1 l：299-30310Niskanen LK，Tuomi T，Karjalainen J，et a1GAD antibodies inNIDDM：tenyear followup from the diagnosisDiabetes Care199518：1557一156511Davies H，Brophy S，Fielding A，et a1Latent aut
34、oimmunediahetes jn adults(LADA)in South Wales：incidence andcharacterizationDiabet Med，200825：135413571 12Buzzetti R：Di Pietro S，Giaeeari A，et a1High liter ofautoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adultonset autoimmune diabetesDiabetes Care，2007，30：932-93813Mohatt J，Gilliam LK，Bekri
35、s L，et a1Type!diabetesrelatedautoantibodies are rare in Alaska native populationsInt JCircumpolar Heahh，20026l：21311 14Kawasaki E， Eguchi K Current aspects on the clinicalimmunology and genetics of autoimmune diabetes in JapanDiabetes Res Clin Pract，2007，77 Suppl l：S10410915Zhou z，Ouyang L，Pens J，et
36、 a1Diagnostic role of antibodies toglatamic acid decarhoxylase in latent autoimmnne diabetes mellitusin adultsChin Med J(Ensl)，1999112：554-5576Qi x，Sun J，Wang J，et a1Prevalence and correlates of latentautoimmune diabetes in adults in Tianjin，China：a population一msed crossseetional studyDiabetes Care，
37、2010，34：667017Park Y，Hung S，Park L，et a1LADA prevalence estimation antinsulin dependency during follow一“pDiabetes Metab Res Rev，2011，27：975-97918Hwangbo Y，Kim JT，Kim EK，et al，PrevMenee and clinicalcharacteristics of recently diagnosed type 2 diabetes patients withpositive antiglutanfie acid decarbox
38、ylase antibodyDiabetes MetabJ，2012，36：13614319Zhou z，Xiang Y，Ji L，At a1Frequency，immunogeneties andclinical characteristics of latent autoimmune diabetes；n China(LADA China Study)：a nationwidemulticenterclinicbased(：rosssectional studyJOLDiabetes，2012，61：2012-lo一22http：diabetesdiabetesjoumalsorgcont
39、entearly201 2lO16dbl2-020710ngpublished online ahead of print october19，2012【20 j Karvonen M，ViikKajander M，Mohehanova E，et a1Incidenceof childhood type 1 diabetes worldwideDiabetes Mondiale(DiaMond)Projeet GroupDiabetes Care，2000，23：1516152621m C，Gupta M，Nikitina Zake L，eI a1Heterozygosity forMICA5
40、 0MICA5 1 and HI。ADR3一DQ2DR4一DQ8 areindependent genetic risk factors for latent autuimmnne diabetes inaduhsHuln lmnlunol，2003，64：902-90922Hosszufalusi N，Vatay A，Rajczy K，et a1Similar genetic featuresand different islet eell autoantibodv pattern of latent antoinlmunediabetes in adults f LADA)eompared
41、 with aduic-onset type ldiabetes with rapid progressionDiabetes Care，2003，26：452-4571 23Horton V，Stratton I，Bottazzu GF，et al Geuetie heterogeneity ofautoirnmune diabetes：age of presentation in aduIts is influenced hvHI-A DRBl and DQBl genotypes(UKPDS 43)UK ProspectiveDiabetes Study(UKPDS)GroupDiahe
42、tologia，1999，42：60861624Andersen MK，Lundgren V，Tulljaen JA，et a1Latentautoimnlune diabetes in aduhs differs genetically“from classicaltype 1 diabetes diagnosed after the age of 35 yearsDiabetes Care，2010，33：2062-206425Lin J，Zhou z(；，Wang JP，et a1From type 1，tbrough LADA。to万方数据646 虫垡楚丛堑苤查!生!旦笙兰鲞箜!塑笪!
43、垫塑些!堕丛!i!坐：塑!塑垒笪呈Q!至：Y!：兰：塑!：!type 2 diabetes：a continuous spectrum7Ann N Y Acad Sci，2008，1 150：99-10226Maioli M，Pes GM，Delitala G，et a1Nundler of autoantilxxties andHIA genotypeinure than high titers of glutamic acid deearboxylaseautoantibodies，predict insulin dependence in latent autoirnmunediabet
44、es of adultsEur J Endocrinol，2010，1 63：541-54927Grant SF，Hakonarson H，Schwartz SCan the genetics of type 1and type 2 diabetes shed light on the genetics of latent autoimmunediabetes in aduhs7Endocr Rev200931：183193|28 Cervin C，Lyssenko V，Bakhtadze E，et a1Genetic similaritiesbetween latent autoimnmne
45、 diabetes in adults，type 1 diabetesand type 2 diabetesDiabetes，200857：1433143729 Bakhtadze E，Cexvin C，1indholm E，ct a1Common variants inthe TCF7L2 gene help to differentiate autoimmune from nonautoimmune diabetes in young(1 5-34 years)bus not in middleaged(40一59 years)diabetic patientsDiabetologia，2
46、008，5 1：2224223230|Szepietowska B，Moczulski D，WawrusiewiczKurylonek Net a1Transcription factor 7-like 2-gene polymorphism is related to fastingC peptide in latent autoimmune diabetes in adults(LADA)ActaDiabetol，2009，47：838631hnagawa A，Hanafusa T，Tanmra S，et a1Pancreatic biopsy as aprocedure for dete
47、cting in situ antoimmune phenomena in type 1diabetes：ClOSe correlation between serological markers andhistological evidence of cellular autoimmunityDiabetes+2001。50：1269127332杨琳，周智广，黄干，等四种胰岛自身抗体诊断成人隐匿性自身免疫性糖尿病的临床意义中华内分泌代谢杂志，2005，21：327-32933Huang G，Wang X，Li z，et a1Insulin autoantibody could helpto
48、screen latent autoinnnune diabetes in adults in phenotypic type 2diabetes mellitus in ChineseActa Diabetol，2010，49：327-33134Yang L，Zhou ZG，Tan SZ，et a1 Carboxypeptidase-Hautoantibodies differentiate a inoFe latent subset ui autoimmunediabetes from phenotypic type 2 diabetes among Chinese adultsAnn N Y Acad Sci，2008，1 150：263-26635Bottazzo GF，Bust E，Cull CA，et a1IA-2 antibody prevalenceand risk assessment of early insulin requirement
