1、第ll期 张明惠：论cEP、AsMF、DMF文件的GMP符合性 135论CEP、ASMF、DMF文件的GMP符合性张明惠(四川大学生物治疗国家重点实验室，四川成都610041)摘要：国内原料药生产商热衷于用cEP、AsMF和DMF向他们的潜在顾客展示他们遵循了国际GMP法规，且已经过相关的监管机构正式确认。但cEP证书被收回、FDA警告信等信息显示实际情况并不容乐观。本文通过阐述cEP、AsMF和DMF的意义、哪些情况该准备哪种文件，常见的缺陷，有助于国内原药料生产商准备符合国际相关cMP的文件。关键词：药典适应性证书文件(CEP)；活性物质主文件(AsMF)；药物主文件(DMF)；GMP符合
2、性中图分类号：rQ460 文献标识码：A 文章编号：1008一021x(2013)n0135一02GM呼Compliance of CEP，ASMF，DMFZ础G施ng一ui(State Keyomtory of BiotIerapy，Sichuan UniVers畸，Chengdu 61()04l，China)Ab!；tract：D锄estic API m明ufacturers pref打to show tlleir CEP，ASMF and DMF to tlleir custonlers topmve tllat tlley are complying试tll illtemational
3、 GMP regulations眦d their production and products wereco血硼ed by relev锄t supen，ision agent But tIIe widldrawal of CEP certificates aIld w锄咄letter fromFDA indicate tllat tlle actual situation is not optimisticThis document describes the meaning of CEP，ASMF， DMF，and which documents should be prepare in
4、which situation， as weU as routinedeficiencies，t0 help domestic API manufacturers t0 prepare documents complied witl intemational GMPrequirementsKey words：CEP；ASMF；DMF；GMP c伽pli肌ce在今年的国际医药原料展上，和往年一样，很多国内原料药生产商越来越热衷于用CEP(欧洲药典适应性证书文件，又简称COS)、ASMF(欧洲活性物质主文件)和DMF(美国药物主文件)来为其产品做广告。生产商的主要目的无非是向他们的潜在顾客展示他们
5、遵循了国际GMP法规，且已经过相关的监管机构正式确认。但实际情况真的是如此吗?一个CEP证书、一个DMF或者ASMF号真的就意味着这个企业完全符合国际GMP吗?如果答案是肯定的，为什么又那么多的CEP证书被暂停、甚至被收回呢?为什么生产商会收到多份FDA的警告信呢?接下来，本文将对这些文件的意义、哪些情况该准备哪种文件、常见的缺陷作出解释。l CEP。ASMF，DMF的主要意义CEP、AsMF和DMF文件是包含活性物质质量信息的药品注册文件的其中一部分。CEP、ASMF和DMF文件是特殊文件，这些文件的目的是为了保护有价值的机密的知识产权或者保护活性物质生产商的技术机密，同时，也是确保申请者和
6、市场许可拥有者必须负起对药品和活性物质的质量及质量控制全部责任。因此，当有必要评估药品生产中使用的活性物质的适合性时，监管机构可以有权查看其活性物质的所有信息。目前，当准备上述提到的这些文件时，通常需要遵循通用技术文件格式(CTD)，简而言之，就是一个通用的目录。重点关注合成工艺的描述。2什么情况该准备CEP，AsMF。DMF如果生产商计划将产品销往西方市场，则必须考虑需遵循的不同法规和要求。不是哪个证书都可以申请的，生产商必须在刚开始的时候就知道该申请什么证书。表1给出一个什么证书可以申请、什么证书不可以申请的基本概念。如：生产商在欧洲收稿日期：20130926作者简介：张明惠(1980一)
7、，女，四川隆昌人，主要从事药品生产质量管理。万方数据136山东化工SHANDONG CHEMICAL INDUSlRY 2013年第42卷只可以申请CEP或者ASMF，但即使这样，也完全取决于产品种类和是否能遵循cEP或ASMF程序的其他先决条件。如果生产商的产品是欧洲药典已收载的，而且它不是原料药，那么生产商只可以申请CEP注册。但是，如果生产商生产欧洲药典已收载的原料药，而且生产商想将产品出口到欧洲，那么CEP或者ASMF都可以申请。另一条路径是，如果生产商的产品没被欧洲药典收载，且是原料药，那么生产商只能申请AsMF。最后，如果生产商生产的不是原料药且该产品没被欧洲药典收载，那么生产商没
8、有机会将产品向欧2|申请作为药用物质。申请CEP，生产商不需要有在欧洲的客户，生产商可以直接向欧洲药品质量理事会(简称EDQM，欧洲负责认证的机构)提出申请。EDQM将会审查递交的文件，与生产商讨论相关问题，并最终执行现场GMP审计。这种情况和申请AsMF不一样。如果生产商在欧洲申请ASMF，则需要一个欧洲的客户负责制剂上市许可申请程序。如果没有一个等待的制剂上市许可申请，就没机会提出申请。申请ASMF，官方有可能执行GMP审计，也可能不执行GMP审计。表1 产品计划销往的西方市场所需的申请文件欧盟m场 荧闽i1场CEP或ASMF DMF生产地点、设施、操作程序和人员f现欧洲药舆已收技 欧溅药
9、典泰收坡 l 已-不适用)CEP或ASMF ASMF 顾料药、药物中问体及其在制各中使贩辩弱 二忙联丰：弱 豫料约 非垛料药类型用的物料或药品I 包装材树CEP或IV辅料、笆索、香料、香精或在其制程AS CEP ASMF 不通用 中用到的物料MF V FDA接受的参考信息CEP水衙要窖，、：需进行GMP审计。 递交文体1：需要害户；j肖当客户l请n寸，巧+被许ASMF：需要椿，、：可能进行GMP审讣。 估；呵能进：行Gh伊审i_+。在美国，申请情况和欧洲是不同的，生产商可以为不同种类的物质申请DMF号，且有不同的DMF类别，如：原料药、辅料、包装材料等(详见表1)。DMF I类是描述设施的，且
10、和欧洲新的场地主文件相似，是唯一一个除少数特例(如：生物产品)外已不再适用的文件。申请DMF号并不是必须的。生产商可以申请或者生产商可以直接将详细资料提供给生产商的制剂上市许可申请人。但是，如上所述，绝大部分企业希望拥有DMF号，因为这样可以保护他们的技术。在准备和递交DMF文件时，不需要客户。但是如果有一个等待的制剂申请，拟参考生产商的DMF文件，FDA会在早期评估生产商的申请。美国FDA可能组织GMP审计，但会在申请过程的早期。单纯申请DMF不会引发任何检查。3常见的缺陷从表l可见，拥有一个DMF或者ASMF号不一定意味着生产商的现场是符合GMP的。即使是拥有us DMF号，这也不意昧着D
11、MF内容本身就是符合要求的，因为DMF会在早期和等待的制剂上市申请一起审核。只有CEP、ASMF和DMF文件在开始时就必须准确无误，在证书最后签发前，GMP符合性审计会被执行。生产商必须注意，在准备这些文件和声明时，即同时意味着现场应符合GMP要求。所以，当准备这些文件后，一个额外的深入的专家审核和差距分析，或者至少一个模拟审计，以应对官方GMP现场检查，是完全有必要且有意义的。关于这些文件，一些特殊的项目和问题需要高度关注，并在申请认证前，处理好这些项目和问题，使之符合要求。下面是典型和常见的缺陷：(1)生产工艺没有建立好，没有在书面程序里规定。(2)原料、中间体、成品及包装材料的质量标准没
12、有恰当地定义。(3)中间控制、取样点和程序没有清楚地列出。(4)设施和设备没有确认，且关键的工艺步骤没有验证。(5)分析方法是不可接受的或者没有验证。(6)杂质档案没有建立或者对杂质没有进行充分的检查。(7)没有建立稳定性程序，没有稳定性数据。(下转第140页)万方数据140山东化工SHANDONG CHEMIcAL INDUSIRY 2013年第42卷只有短短几年时间，BDO就走向了产品过剩的危机，这让业界始料不及。与此同时，我国BDO产业的生产核心技术仍然被国外公司垄断，废水和废气等污染物治理难度很大，环境保护压力大，外加生物法生产BDO技术异军突起等，都对企业提出了严峻的考验。产能过剩与
13、需求萎靡将使高利润时代逐渐远去，企业未来的竞争，将比消耗、比成本、比管理、比下游产品。目前，拥有下游装置的企业如表2所示。表2配套BDO下游装置的企业Tabk 2-Ihe enter面s wllich I帆BD0 dowIIg吮衄devices3结束语为何在产能过剩的今天，多数企业仍继续乐此不疲的扩产呢?笔者认为有以下几个原因：(1)企业由上游原料产品向精细化工产品延伸，扩大利润；(2)原有生产商扩建为了提升产能、降低综合成本、增强竞争力；(3)企业所在地区是BDO上游原料的主要产区，具有原料供应优势，外加地方政府的政策支持等，基于各方优势条件，企业考虑向下游产业链发展。对于BDO市场饱和，笔
14、者有以下建议：(1)延伸产业链，生产附加值高的下游产品；(上接第136页)(8)没有符合基本的GMP要求。(9)对来自动物来源的产品，没有进行传染性海绵状脑病 (1hlsIIlissible Spong渤吼Enc印halopatIly，简称髑E)的测试。(10)对生产过程中来源于物料的杂质或副产物的残留没有讨论。(11)起始物料是不可接受的。应将最早构成产品结构的那个物料作为起始物料，且有明确的性质和CAS号。(12)没有对来自不同供应商的起始物料的最终产品的质量进行比较。(13)当使用非一类溶剂时，在中间产品和产品检测中没有对该溶剂中一类溶剂污染物的残留说明。(2)加大研发力度，开发价值昂贵
15、的催化剂替代品，提升污染物治理技术，攻破生物基技术；(3)走出去开辟国际市场，以获得相应的利润空间。参考文献1Mna S Y，Kim J K，N址lb C，et 81Pb劬】坤tllanem佃10rilloIIite n舳0c砌p璐it鹤pr印a他dcry8tallineptdydl8，usiI喀1，4一but戤趟iol锄d ol孚mocla，h灿d a8chain extendemJE唧)pe明P0驷er Jollmal，2004，加(8)：161516212M椰our s H，ndadi叫N EDq岫meri蒯伽p由(ehylene tereplldl如e)wa8t伪lIsing 1，4一
16、bm刹iol蛐d triethyle鹏glyc01JP0枷er陷dIlg，2002，21(5)：4975053Dr Robert，Palmer ByBIltymlac均叽e锄d 1，4一Bll_taIlediolM-I铺cological R栅e髑，2004，23(1)：21314屠庆华我国1，4一丁二醇产业现状与发展趋势J化学工业，20ll，29(23)：12155钱伯章1，4一丁二醇的生产技术与市场分析J乙醛醋酸化工，2013(2)：2730611Ie Dow Ch锄ical comp蛐yProc镐8 for tl地preparati0f1，4-butenediol如m epoxybute
17、ne：uS，5959163P199909287李玉芳，李明1，4一丁二醇的生产技术及国内市场分析J化学工业，2012，30(10)：39448燕丰1，4一丁二醇产能面临严重过剩J中国化工信息，2012(22)：6i本文文献格式：薛亮，张春文，李冬梅浅析我国l。4一丁二醇产业过剩J】山东化工。2013。42(11)：137一140)(14)没有说明批准的工艺的最大批量的信息。4结论正如上述所言，CEP、AsMF、DMF文件的GMP符合性是强制性的，是认证的先决条件。到目前为止，生产商常常遇到导致EDQM暂停甚至收回CEP证书的情况，以及收到多份FDA警告信的情况，尤其是作为原料药生产和出口大国的
18、中国和印度。因此，国内原料药生产商必须在准备cEP、ASMF、DMF文件时，确认内容是充分的且符合相关GMP的要求，这将有助于企业尽快取得CEP证书或DMF号，将产品销往欧盟或美国的市场。(本文文献格式：张明惠论CEP、ASMF、DMF文件的GMP符合性J山东化工，2013，42(11)：135136，140)万方数据论CEP、ASMF、DMF文件的GMP符合性作者： 张明惠， ZHANG Ming-hui作者单位： 四川大学生物治疗国家重点实验室,四川成都,610041刊名： 山东化工英文刊名： Shandong Chemical Industry年，卷(期)： 2013,42(11)本文链接：http:/
