1、非线性药物动力学,(nonlinear pharmacokinetics),第一节 概述,一、药物体内过程的非线性现象线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。,非线性药物动力学:,有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。,非线性药物动力学:,有些药物在体内的过程
2、(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。,如临床上用水杨酸盐: 剂量: 0.5g/8h1.0g/8h Css : 1倍 6倍 达稳态所需时间: 2天 7天 临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题， 应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。,苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 治疗所需浓度20-30ug/ml 出现眼球震颤
3、30-40ug/ml 出现运动失调40ug/ml 出现共济失调和精神症状当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60%,二、引起非线性药物动力学的原因,与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。,药物呈现剂量时间从属动力学的原因举例,原因 药物,吸 收 主动吸收 核黄素 难溶药物 灰黄霉素 可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 普萘洛尔，水杨酰胺 对胃肠运动的影响 甲氧氯普胺，氯喹 可饱和的胃分解或胃肠分解 部
4、分青霉素分 布 可饱和的血浆蛋白结合 保泰松，水杨酸盐 可饱和的组织结合 卡那霉素，硫喷妥 出入组织的可饱和转运 甲氨蝶呤肾消除 主动分泌 青霉素G 主动重吸收 抗坏血酸 尿pH的变化 水杨酸 较高剂量时的肾中毒 氨基糖甙类 利尿作用 茶碱，乙醇,三、非线性药物动力学的特点,(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从Michaelis-Menten方程。 (2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。,四、非线性药物动力学的识别,静脉注
5、射高中低3种剂量 1、t1/2判断高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。 2、AUC判断可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0-线性： AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大 3、Css判断线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大,4、血药浓度/剂量判断高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比
6、值对时间t作图。线性： 高、中、低三条线基本重合非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：,线性三条线基本重合,非线性三条线不重合,新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物是否具有非线性动力学性质。,-dC/dt :药物在体内的消除速度 Vm : 理论上的最大消除速度 Km : 米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一半时的药物浓度 Km :的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的血药浓度值。,第二节 非线性药物动力学方程,Michaelis-Menten E
7、quation,具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征,(1) 当kmC时，因此在低浓度或小剂量时，药物体内 消除呈现一级动力学特征。消除速率常数,(2) 当Ckm时，在此情况下消除速度与药物浓度无 关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零 级过程。,（3）当C介于以上两种情况之间的时候，药物的消除速度随着剂量的增加而减小，而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增加。,第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算,一、血药浓度与时间的关系静脉注射：,（二）、Km和Vm的计算,1 用Lineweaver-Burk方程计算,以平均速度（C/ t）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度C中
8、代替C， C中为时间t内开始血药浓度与终末血药浓度的平均值。用1/(-C/ t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。,（11-10）,用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率1/Vm，截距Km/Vm,2. 用Hanes-Woolf方程计算,一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药动学参数。 t (h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(g/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45,t C t -C -C/t -1/C/t C中 1/C中 C中/C/t 1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.12
9、5 107.0 0.0093 13.375 3 94 1 9.0 9.0 0.111 98.5 0.0102 10.944 4 85 1 9.0 9.0 0.111 89.5 0.0112 9.944 8 50 4 35.0 8.75 0.114 67.5 0.0148 7.714 12 16.4 4 33.6 8.4 0.119 33.2 0.0301 3.952 16 4.9 4 11.5 2.875 0.348 10.65 0.0939 3.704 20 1.5 4 3.4 0.85 1.176 3.20 0.3125 3.765 24 0.45 4 1.05 0.263 3.802 0
10、.975 1.0256 3.707,4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm,在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：,其中， 为截距。 所以，,C0C，简化得:,P267页例2：,5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km、Vm,为了测定Km、Vm，在不同时间分别给予两个剂量，直到达到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除速度（-dC/dt)和药物摄入速度R （剂量/天)相等，即：其中，R为剂量/天或给药速度,5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km、Vm,直接计算法将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：解联立方程组，得：求出Km
11、后，再代入任一方程求出Vm。,患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服用多大剂量？,四、药物动力学参数的计算 1 、单纯非线性消除过程的药物,当KmC时，,当KmC时，,（1）Cl,（2）t1/2,将米氏方程重排：,当t=t1/2时，则,当用药量小时，即C0Km，则,符合线性规律。,当用药量大时，即C0Km，t1/2依赖于浓度，随剂量的增加而延长。 如阿斯匹林：剂量 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。,3、药时曲线下面积,（11-26）,当KmC0/2时，AUC与X0成正比,当KmC0/2时，,非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比，而线性动力学AUC0 与剂量的一次方成正比。,(五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大）,具有非线性动力学性质的药物，当多次给药达到稳态时，其药物消除速度和给药剂量与给药时间间隔的比值相等，即,上式表明当增加剂量时，将使稳态血药浓度以高于按比例的增加。,
