1、药物超敏反应综合征药物超敏反应综合征 (DIHS) 是一种以急性广泛的皮损,伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累(肝炎、肾炎、肺炎)、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性药物反应。皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑，更为严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎、SJS 综合症、中毒性表皮坏死松解症。通常潜伏期 2-6 周(平均 3 周) 。症状于停用原因药物之后仍持续发展并转为迁延化往往经过 l 个月以上缓解，典型 DIH S 临床表现显示双峰性。致死率大约 10 %，主要死于重症肝炎。一、病因1.药物:大致限于别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗦、氨苯飒、柳氮磺胺吡啶、阿巴
2、卡韦(abac avir,非核昔类逆转录酶抑制剂 )、美西律、米诺环素、替考拉宁和阿米替林。2.病毒感染:每 2-6 周出现 HHV-6 周期性的再激活。DHS 是由药物过敏和 HHV-6 感染再激活共同导致的疾病。3. 遗传:DHS 的易感性很可能是多基因遗传。大多数药物的乙酰化是由 N-乙酰转移酶 2(N AT2 )来完成，而乙酰化的表型 (快、中、慢 )与 N AT2 基因型相关，只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。慢乙酰化基因的表达是 DHS 的一个危险因子。另有证据表明，与细胞色素 P450 亚型等药物代谢酶异构体及 P-糖蛋白等药物转运体相关的基因一旦发生变
3、异机体对药物代谢产物的解毒力下降，增强患者对药物代谢产物的易感性。人类白细胞抗原(H LA)研究发现多个等位基因 DHS 的遗传危险因子。4.原有疾病患有 SLE、肾功能不全、恶性肿瘤、艾滋病等原有疾病者，发生 DI H S 的机会增加。二、发病机制确切发病机制尚不清楚。目前认为，DHS 是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应。存在两个关键阶段:早期存在以 B 细胞及免疫球蛋白(尤其是 IgG) 明显减少为特征的免疫抑制，这种免疫抑制一方面引发 H HV-6 再激活，另一方面又抑制了药物特异性 T 细胞活化，因而发病较一般药疹更为迟后。延迟活化的药物特异性 T 细胞一旦激活便引发 T 细胞免疫
4、效应，形成临床第一次高峰症状。嗣后，尽管停用原因药物,但由于 HHV-6 的再激活二次引发免疫过敏反应临床出现第二次高峰症状。三、临床表现DHS 是一种重症药物反应，临床表现为三联征：发热、皮疹和内脏受累。1. 潜伏期 2-6 周(平均 3 周)；2. 发疹前可先有发热，有时伴关节痛或肌痛；3.初发皮疹多为斑丘疹或多形红斑样损害，多伴有颜面肿胀，数天后发展成硬性或浸润性斑块，尤其在手足部，具有一定的特征性。口周及口唇部可出现伴有鳞屑的红斑或丘疹，皮损相互融合，渐发展成为红皮病。亦可发展为 SJS、中毒性表皮坏死松解症；， 4.停用药物之后仍持续发展并转为迁延化往往经过 l 个月以上缓解，典型
5、DIH S 临床表现显示双峰性。5伴颈部淋巴结肿大(2 mm)；6.DHS 可累及多脏器，最常累及肝脏(苯妥英 DHS)和肾脏(别嘌醇 DHS)。肝炎为细胞溶解性，常无黄疸；肾炎为间质性，有肾小管受累；肺也可有间质浸润；心脏受累伴嗜酸粒细胞性心肌炎，也可为心包炎。致死率大约 10 %，主要死于重症肝炎。7. 血液学异常常见，特别是嗜酸粒细胞增多，约占患者的 90左右，另约 40的患者有单核细胞增多；如发现有不典型淋巴细胞增多(脑回状或单核细胞增多症样 )有助于 DHS 的诊断(除外 EB 病毒感染和皮肤淋巴瘤) 。8.皮肤组织病理显示为非特异性真皮淋巴细胞浸润(个别浸润似蕈样肉芽肿） 。四、诊
6、断标准 1(1)使用药物之后潜伏期长，迟发性发病，呈急速扩大的红斑，多数患者进展为红皮病。(2)停用致病药物之后，症状迁延 2 周以上。(3)体温高于 38。(4)伴有肝功能损害。(5)伴有下列 1 项以上血液学改变：白细胞升高(11109L) ；出现异形淋巴细胞(5 以上)；嗜酸粒细胞升高(1 500106L) ；(6)淋巴结增大；(7)HHV-6 再激活。典型 DHS：具备以上全项。非典型 DHS：具备 15 项，其中第 4 项也可表现为其他脏器重度损害。诊断标准 2迅速出现皮损；体温38；至少两个部位的淋巴结增大；至少 1 个内脏器官受累：至少伴有下列 1 项血液学改变： A淋巴细胞升高
7、或降低：B嗜酸性粒细胞百分比或绝对计数升高；C血小板降低。符合 3 项或以上即町确诊。（Peyfiere H，Dereure O，Breton H，et a1Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms：does a DRESSsyndrome really exist?JBr J Dermatol，2006。155(2)：422428 ）五、鉴别诊断1.发疹型药疹：DRESS 综合征的早期症状与之相似，但前者有 4 点供鉴别：发病较迟；发热；面部和(或
8、)手足部特征性水肿：多发性淋巴结增大。2.红皮病：常可找出红皮病发病原因，皮损组织病理活检有助提示原发皮肤病。3.药物性假性淋巴瘤：药物性假性淋巴瘤起病慢。进展亦慢，皮损常为孤立的结节或斑片。4.急性泛发性发疹性脓疱性皮病(AGEP)：DRESS 综合征的脓疱数量少， AGEP 好发于折皱部位，其脓疱出现早、痊愈快、通常嗜酸性粒细胞计数为 1.5109,。5.StevensJohnson 综合征(SJS)：两者的临床与皮损组织病理表现不同， SJS 大疱位于表皮而 DRESS 综合征大疱系真皮水肿所致，此外 DRESS 综合征无黏膜损害或很轻。6.嗜酸性粒细胞增多综合征：该病与药物致敏无关。皮
9、损常为皮炎、湿疹样改变，也可为风团样斑块。外周血嗜酸性粒细胞绝对计数1.5x10 9L，持续 6 个月以上。皮损组织病理检查示真皮血管周围常有较多嗜酸性粒细胞浸润。六、治疗1.糖皮质激素（GC）有使 HHV-6 再激活增强引起病毒感染扩散的危险，人们对激素的应用一直持有争议。但对于 DHS 这类起因于 CD8+CTL 占优势的细胞毒性型过敏反应，大剂量GC 冲击疗法能有效抑制 CD8+ CTL 爆发集落的增殖。此外,GC 具有强大的抗炎作用。对不伴有免疫功能低下及重症感染的 DIHS 可行 G C 冲击疗法。常用甲泼尼龙 1.0 9/d,连续 3 d 静脉滴注, 然后根据症状改善情况递减。但目
10、前多主张依患者体质量、疾病严重程度及进展情况先给半量冲击:甲泼尼龙 0. 5 9/d,用 3 d,连续静滴,继而增量至 1.5 一 2.09/d,用 3 d 连续静脉滴注。（糖皮质激素能有效地抑制免疫反应，在系统应用糖皮质激素治疗数天后，皮疹及发热即可快速消退。泼尼松龙用量通常为 4060mgd。系统应用糖皮质激素治疗 68 周后才可以逐渐减少激素的用量。在突然停止使用或激素减量过快的患者，病情易反复甚至加重。一旦出现病情恶化，除了系统应用糖皮质激素，还可甲基泼尼龙静脉冲击 30 mgkg ，用 3 d，静脉注射丙种球蛋白和血浆置换等。 ）孙杰，鲁严.药物超敏综合征的临床研究进展.国际皮肤性病
11、学杂志,2013,39(1):49-512. 环抱素 A (CsA):CsA 能抑制单核细胞及巨噬细胞生成 TN F-。阻碍 T 细胞 IL-2 受体表达及转录调节因子核因子- KB 而抑制 T 细胞激活, 阻碍凋亡诱导分子 CD95(ras)和 CD95 配体(FasL)mR NA 表达。CSA 对 CD8+ CTL 爆发集落的增殖反应亦具有抑制作用。对于急剧进展的重症 DHS、SJS/中毒性坏死松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用 GC 冲击疗法的病例可给予 CsA 治疗,治疗量为每天 3-5mg/kg,用 8-12d,然后递次减量直至停药。3. 静脉用免疫球蛋 白(IVIG):
12、由于 IVIG 含有抗病毒的自然抗体而具有抗病毒作用;也含有抗Fas L 的自然抗体而阻碍 Fas 一 F asL 的结合,从而抑制 FaS 介导的角质形成细胞死亡;此外,IVIG 还能提高 GC 受体敏感性 ,协同抑制淋巴细胞活化而减轻免疫反应。临床上,对伴有免疫低下或重症感染而不宜采用 GC 冲击疗法的病例以及 GC 冲击疗法无效的重症 DHS、SJS、中毒性表皮坏死松解症患者,宜用大剂量 IVIG 疗法:每天 0. 2-0.49/k g,用 3 d;个别重症病例可用每天 0.6 一 0.8 岁 kg,用 3 d。但也有作者推荐,对 D HS、SJS 、中毒性表皮坏死松解症的治疗方案为:每天 1.0/kg,用 3 d。4. 血浆置换与双重血浆过滤分离。以应用于 DHS、SJS 、中毒性表皮坏死松解症等重症药疹的治疗。尤其是对伴有免疫低下或重症感染而不宜采用 GC 冲击疗法的病例以及 G C 冲击疗法无效的重症患者,可 以与 IVIG 联用。每日或隔日 1 次,连续进行 3 次。
