1、肾素 -血管紧张素- 醛固酮系统及 其受体与心血管疾病,肾素 血管紧张素 醛固酮系统(RAAS)是一类存在于多种组织的生物活性物质，在血压调控、水盐代谢中发挥作用。病理情况下, 组织中RAAS增加与高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚、血管中层硬化、细胞凋亡、心力衰竭等密切相关。,RAAS,有效血容量减少 血压下降 钠丢失 前列腺素或-肾上腺素能刺激,肾小球 旁细胞,肾素,血管紧张素原,血管紧张素,ACE,血管紧张素,氨基肽酶,血管紧张素,醛固酮,MR,组织RAAS,最早发现RAAS存在于血液中。 近来研究证实,RAAS泛存在于局部组织(血管内皮及平滑肌、心肌、肺、肾、脑和腺等),以自分泌或旁分泌形
2、式发挥作用,并通过血液循环用于其他器官。 发现血循环与组织中RAAS的含量有明显差别,心血管组织产生RAAS的直接证据,(1)在血管中层,诱血管紧张素原(AGT)、肾素和血管紧张素转换酶(ACE)的共同表达。 (2)血管内皮损伤后,中层和新生内膜导产生出AGT的mRNA。 (3)压力负荷后分离的心肌中AGT的合成增加。 (4)大鼠心肌梗死外围心肌和主动脉结扎后室AGT的mRNA增高。 (5)自发性高血压大鼠给ACE后血压降低与局部组织血管紧张素(Ang) 的抑制相关性更好。(6)人心肌、内皮和成纤维细胞存在酮受体(AR)表达,醛固酮可刺激心肌胶原合成及成纤胞增殖。,对鼠心肌梗死模型的研究发现：
3、 梗死外围心肌中醛固酮合成酶mRNA、醛固酮和Ang水平增高。 螺内酯和氯沙坦能防止梗死相关的心肌纤维化并降低心肌去甲肾上腺素水平,但前者作用较弱。 长期应用AR拮抗剂可防止梗死外区心肌纤维化,其作用不依赖血压改变。,心血管组织产生RAAS的直接证据,Ang产生的旁路,经典途径外,还有其他合成旁路,包括组织蛋白酶溶酶原激活剂、弹性蛋白酶、糜酶等。 从人心肌中分离、纯化出心脏糜酶,催化活性较ACE高20倍,不被ACE抑制,不降解激肽。 心肌细胞间液中Ang和Ang较血管腔内高100倍,且不受静脉输注Ang或卡托普利的影响。说明细胞间隙和血管腔内Ang的产生和(或)降解是分离的,并且由不同的酶机制
4、介导。 心肌Ang的产生,ACE途径较糜酶途径占优势,从而支持ACE能逆转心肌肥厚。 在病理情况下或长期应用ACE时,糜酶途径可能加强。,Ang的受体功能,RAAS的许多病理作用主要通过Ang的几种受体介导。目前发现有三类： Ang 1受体(AT1) Ang 2受体(AT2) 型非特异性Ang受体,Ang的受体功能AT1,一种跨膜蛋白偶联受体 分布：成年人的多数周围和脑组织作用：与血管收缩、交感易化、肾钠水潴留,醛固酮、血管加压素和催产素释放有关,并削弱压力感受器反射、口渴反射、钠利尿反射。,Ang的受体AT2,分布：2在胎儿组织占优势,出生后多数组织即消失, 在成人的内皮、心肌、脑、肾上腺、
5、卵巢、子宫、胰有表达。 生理情况下, 参与细胞生长、修复与程序性细胞死亡。 病理情况下,2上调可控制1和其他生长因子介导的细胞增殖,如内皮增殖、心肌梗死修复、心室肥厚等。该过程通过抑制细胞增殖与增加程序性细胞死亡来完成。 最近发现,2与局部的一氧化氮()和缓激肽有联系。,Ang的受体AT2,2受体活化是细胞内强力的抗增殖信使,对细胞周期转变与分裂都有抑制作用。 2还在水盐调节和血压自稳定中有明显作用。,Ang的受体型非特异性Ang受体,与1和2的拮抗剂无亲和性。 人心肌纤维细胞的这类结合点与Ang结合,导致细胞增殖。 目前对这类受体的功能还不清楚。,组织RAAS的病理作用,1.高血压2.心肌肥
6、厚：通过1促进梗死心肌的蛋白合成。研究发现,鼠肥厚心肌细胞上的2受体可逆转1的促增殖作用,抑制2受体可放大在肥厚心肌上新的蛋白合成。3.动脉粥样硬化:粥样斑块局部各主要炎性细胞中活性增加,氧化型低密度脂蛋白 胆固醇可攻击基因,在局部血管壁内产生。4.动脉中层硬化5.心力衰竭,ACE治疗中存在Ang再激活与醛固酮逃逸现象。 级心力衰竭患者的死亡率与血浆和醛固酮水平呈正比。 许多应用ACE逆转心脏肥大和慢性心力衰竭的研究中,发现部分病人血浆Ang和(或)醛固酮再度恢复到治疗前水平甚至增高,并与疗效成反比。即所谓再激活或醛固酮逃逸现象。 /基因型与醛固酮逃逸有联系 醛固酮逃逸可能存在肾内或肾外多种机
7、制。,醛固酮,MR,心肌细胞 血管平滑肌细胞 肾小管上皮细胞等,醛固酮,DNA醛固酮反应基因,mRNA转录,醛固酮诱导蛋白,肾小管管腔膜的Na通道蛋白、细胞膜的Na泵、线粒体的ATP酶等,Na重吸收 Cl、水重吸收,K排出,醛固酮,有效血容量心输出量外周血管阻力,Mg排出,低钾血症,低镁血症,室性心律失常猝死,血压,心肌细胞 心肌成纤维细胞 内皮细胞,心室重塑 动脉内膜、中膜增厚 平滑肌纤维增生,心脏收缩和舒张功能 心脏组织传导不均一 大动脉顺应性降低,阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常和促心肌缺血作用 影响压力感受器介导的心率调节过程，使压力反射性心动过缓的反应减弱，推测其有降低副交感神经的作用，副交感神经活性下降是心源性猝死的独立危险因子,醛固酮可引起心肌酶增高，且增高的心肌酶随低血钾的纠正而降至正常。 实验发现血钾.mmol/L时，光镜：受损肌细胞弥漫性坏死，肌纤维空泡形成。电镜：肌原纤维中肌丝完全溶解，坏死肌纤维的肌浆网、T管消失。推测其也许与低血钾引起横纹肌溶解及骨骼肌坏死有关。当血钾.mmol/L时，应注意查心肌酶。,
