1、第三章 药物代谢动力学 (pharmcokinetics),定义：研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 研究内容：药物的体内过程药物在体内随时间变化的速 率过程。,游离型药,结合型药,代谢物,体循环,作用部位 “受体”,结合,游离,组织库结合,游离,结合,生物转化,吸收,排泄,药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系,药物分子的跨膜转运,非载体转运 滤过(filtration)简单扩散(simple diffusion) 载体转运 主动转运(active transport)易化扩散(facilitated diffusion) 膜动转运 胞饮(pinocytosis)胞吐(ex
2、eocytosis),药物跨膜转运,大多数药物转运的方式是以简单扩散进行,扩散的速度取决于膜（性质、面积、两侧浓度梯度）药物（分子量、脂溶性、极性）药物的极性即离子化程度，离子化程小，极性小，容易进行药物转运；反之亦然。药物多为弱酸性或弱碱性有机化合物，其离子化程度受其pKa及所在溶液的pH值而定，这是一个可变因素。,弱酸性药物：,HA H+ + A- 离子型 A- = = 10pH-pKa 非离子型 HA,当药物解离50%时，pH-pKa=0，pKa=pH,弱碱性药物,BH+ H+ +B离子型 BH+ = = 10pKa-pH 非离子型 B,当药物解离50%时，pKa-pH=0，pKa=pH
3、,可见，弱酸性或弱碱性药物的都是该药在溶液中50%离子化时的pH值。各药有其固定的pKa值。,非离子型的药物极性小，可自由穿透生物膜，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障(ion trapping).由此，某弱酸性或弱碱性药物只要知道其所处溶液的pH，就可知道药物在此环境中离子型与非离子型的比值，即得知是否容易转运。,第二节 药物的体内过程,一、吸收（absorption） 药物从给药部位 血循环药物吸收速度和量与下列因素有关： （一） 给药方式和途径1、胃肠道给药 A. 口服首关消除（first pass elimination）,B.舌下含服 避免首过消除C.直肠给药2、注射
4、给药 血管内 静脉动脉非血管 肌肉注射皮下注射 3、呼吸道给药 4、局部给药(皮肤粘膜）（二）药物的理化性质 （三）吸收环境,二、分布（distribution）,药物自血循环 组织、器官的过程。 多数药物分布是不均匀的，其原因：1.血浆蛋白结合率（plasma protein binding): 即血中与蛋白结合的药物占药量的百分比。,药物与血浆蛋白结合后的特性：,A.特异性低 许多药物均可与血浆蛋白结合。B.可逆性 结合型药物暂时失去药理活性， 一旦游离，又有活性。C.饱和性 血浆蛋白有一定数量，两药可能出现竞争而发生置换作用。D.暂时储库 结合后不能跨膜转运。,2. 组织血流量和药物组织
5、的亲和力药物首先向血流量丰富的器官组织分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称再分布（redistribution) 3.组织的亲和力 4. 与药物的pKa和体液的pH有关胞内和胞外液pH分别是7.0和7.4,5. 屏障现象A.血脑屏障（blood-brain barrier）血-脑血-脑脊液 自我保护机制脑脊液-脑组织B.胎盘屏障(placenta barrier)几乎所有药物均可通过该屏障。C.血眼屏障(blood-eye-barrier),三、生物转化（biotransformation）,定义：药物在体内的化学变化，又称代谢。 药物 生物转化 药理活性 或消失药理活性 1.生物转化场
6、所：主要肝脏，其他肺、肾脏、肠粘膜等。 2.生物转化步骤： I相： 氧化、还原、水解II相： 结合,3.生物转化主要酶 肝脏微粒体细胞色素P450 酶（cytochrome P450,CYP450)称肝药酶。现已分离70余种。 （1）主要组成：A.细胞色素P450 B.NHDPH- P450还原酶 C.NADH-细胞色素b5还原酶(2)加单氧 DH+ NADPH+O2+H+ DOH+NADP+H2O,（3）特征：A.特异性低 能对数百种药物起反应。B. 该酶系统活性有限，易受药物的诱导或抑制。药酶诱导剂：使药酶活性 或数目 的药物。药酶抑制剂：使药酶活性 或数目 的药物。,四、排泄（excre
7、tion）,药物（原型、代谢型） 排泄器官 体外肾脏是主要排泄器官 1.肾脏排泄 肾小球滤过肾小管重吸收和分泌影响因素：A.肾小管分泌需载体参与，载体有一定数量，若二药通 过同一载体分泌可产生竞争性抑制分泌。B.尿液pH值影响排泄,2.胆汁排泄有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸酶结合后排入胆囊，随胆汁到达小肠后被水解，游离的药物被重吸收，称肝肠循环(hepato-enteral circulation）. 3.其他 乳汁、唾液、汗液、肺等。,第三节 药代学参数 1.时量关系（time-concentration relationship）,从时量曲线可得到：,峰浓度（peak concentrati
8、on,Cmax）达峰时间（peak time）曲线下面积（area under the curve,AUC）与吸收入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对量。,2.生物利用度(bioavailability),是指经过肝脏首关消除过程后进入体循环的药物相对量和速度。 A(进入体循环的量) F = 100%D（口服剂量）吸收入血的药物相对量：常用AUC衡量。,下列F相同， Tmax Cmax不同,3. 半衰期 （half life time）,指血药浓度或体内药量下降一半所需的时间。 反映药物被机体消除的能力。t1/2 =0.693/Ke,4. 药物消除动力学,研究药物消除动力学，我们把复
9、杂的机体简化为一室模型， 一级动力学消除 (first-order kinetics) 零级动力学消除(zero-order kinetics),一级动力学消除的特点；,多数药物按一级动力学消除； 单位时间内按恒定的比例消除； t1/2恒定，与药物浓度无关（ t1/2 =0.693/Ke ）； 时量曲线纵坐标为普通坐标时为曲线，为对数坐标时为直线； 单次给药后，经5个t1/2药物基本从体内消除。,零级消除动力学的特点：,1.少数药物(药物浓度超过机体清除能力时）以零级消除动力学消除； 2.单位时间内药物按恒定的数量消除。 3. t1/2不恒定，随药物浓度的升高而大大延长，当药物浓度降至机体最大
10、清除能力以下时，可转为一级动力学消除（t1/2=0.5C0/k ）。 4.时量曲线纵坐标为普通坐标时为直线。,5.表观分布容积（apparent distribution volume,Vd）,定义：指药物吸收达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度推算得到的参数。是测定药物在体内表观分布空间。A(体内药物总量) Vd = C0(血药浓度) Vd值与药物本身性质，如pKa值以及血浆蛋白结合率、组织的亲和力等有关。,6.多次连续恒速给药时的时量曲线（临床意义）,（1）不论何种给药途径，凡恒量恒速给药，均需5个t1/2 才能达稳态血浓度（ Css），此时消除速度与给药速度相等。RE RA D
11、m/ Css= = =CL CL Vdke,（2）单次给药后，约经过5个t1/2后，药物已经基本消除。,（3）负荷量和维持量给药方法,为了使血药浓度很快达到Css，若以给药间隔是t1/2 ，口服可采用首剂加倍。Ass= Dm+Ass e-ket Dm Dm Dm DL=Ass= = = =2Dm1- e-ket 1- e-0.693 0.5,在病情危急需静脉给药，可采用静脉给负荷量。RA RA RA Ass=Css Vd= Vd= Vd=CL Vdke ke RA = =1.44t1/2 RA 0.693/t1/2 即将第一个t1/2 内静脉滴注量的1.44倍在滴注前推入静脉，以后恒量恒速滴注
12、。,7.房室模型（compartment model),(1)一室模型剂量 CV 排泄 （2）二室模型中央室：血、心、肝、肾、脑、腺体等周边室：脂肪、肌肉、骨骼肌剂量 C1V1 C1V2ke排泄,药物方面 1、药物理化性质 2、药物剂型 3、给药方法（途径、时间、次数和疗程） 4、药物相互作用协同：相加、增强拮抗：相减、抵消 5、合理用药 原则：,第四章 影响药物的作用因素,第四章 影响药物的作用因素,机体方面 1、生理因素年龄、体重、性别 2、精神因素安慰剂、暗示治疗 3、疾病因素 4、遗传因素 5、时间因素 6、生活习惯与环境 7、机体对药物反应的改变,1）耐受性（tolerance） 2）耐药性（drug resistance） 3）药物依赖性（drug dependence) 精神依赖性（psychic dependence）又称心理依赖性（psychological dependence) 身体依赖性（physical dependence）又称身体依赖性（physiological dependence) 药物滥用（drug abuse）,机体对药物反应的改变,
