1、,TKI在NSCLC脑转移中的应用,主 要 内 容,2018/4/29,2,NSCLC脑转移流行病学和治疗概况,TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础,TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究,NSCLC脑转移背景及治疗现状,首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移所有NSCLC患者中4050%的患者在整个病程中的某个阶段会出现脑转移肺腺癌患者易出现脑转移,2018/4/29,3,Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;6:1474-1480Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;32:129-136,NSCLC脑转移的治疗方法
2、,全脑放疗（WBRT）：标准治疗立体定向放射外科(SRS):如刀、X刀等外科手术化疗分子靶向治疗,曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.2011,2018/4/29,4,NSCLC脑转移背景及治疗现状,多数化疗药物难以透过血脑屏障,疗效有限WBRT+激素治疗是脑转移的主要治疗措施手术、立体定向放射治疗限于孤立/可数病灶对于颅内多发病灶缺乏规范治疗患者总体预后未得到明显改善,2018/4/29,5,NSCLC脑转移背景及治疗现状,最佳支持治疗： 中位生存期 1个月单纯激素及姑息治疗:中位生存期 2个月全脑放疗+激素: 中位生存期 3 - 6月放化疗联合: 中位生存期 12个月,Kelly K, Lung
3、Cancer 1998; 20: 85-91.Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6.Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91.,2018/4/29,6,主 要 内 容,2018/4/29,7,NSCLC脑转移流行病学和治疗概况,TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础,TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究,星形胶质细胞,周细胞,内皮细胞,基底膜,血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间的连接为紧密连接； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有连续的基底膜； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%被星形胶质细胞的终足所包
4、围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；大部分的药物和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。,Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63,2018/4/29,8,血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）,绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度,全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效,即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低,可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关,Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障,对中枢
5、神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对 NSCLC 疗效欠佳,多数化疗药物对脑转移灶效果不佳,2018/4/29,9,TKI 分子结构,特罗凯,易瑞沙,2018/4/29,10,TKI 作为小分子的靶向治疗药物，脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC原发灶、转移灶都有治疗作用,TKI 在脑脊液中的浓度,2018/4/29,11,厄洛替尼单药治疗后血药浓度、脑脊液药物浓度,Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol,2011, 68:1089-1092,厄洛替尼穿过血脑屏障的比例 = 特罗凯的脑脊液浓度/血药浓度 在本研究的9
6、个患者中，这个透过比例是4.5%1.5%,2018/4/29,12,厄洛替尼： 脑脊液浓度/血药浓度=7%OSI-420： 脑脊液浓度/血药浓度=9%,Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515,另一个研究同样也证实厄洛替尼及其活性代谢产物 OSI-420 透过血脑屏障的比例比较高,2018/4/29,13,CCSF/Cserum:6.36.1%,吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度,Wang M, et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.,CCSF/Cserum:1.30.7%,2018
7、/4/29,14,Gefitinib在 NSCLC患者CSF中的浓度,吉非替尼的两篇报道，都证实它的透过血脑屏障的比例约1%,Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20,2018/4/29,15,2011年ASCO 北京协和医院的专家又发表了一篇吉非替尼在脑脊液和血液中浓度的研究：得出的吉非替尼透过血脑屏障的比例为1.300.7%,Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608,2018/4/29,16,厄洛替尼的血药浓度高于吉非替尼厄
8、洛替尼在NSCLC脑转移治疗中优于吉非替尼,2018/4/29,17,？,cLogP = 3.30,cLogP = 3.87,易瑞沙之亲脂性约比特罗凯高三倍,易瑞沙较易被代谢、由胆汁排出、易与蛋白质结合、血浆中药物浓度较低。,特罗凯,易瑞沙,2018/4/29,18,易瑞沙：在人体肿瘤中的渗透能力更强,易瑞沙的浓度 (nM),68倍,易瑞沙在肿瘤组织中的浓度是血浆中的70倍！,Haura E et al J Thorac Oncol. 2010 ;5: 180614,2018/4/29,19,* Petty et al.2004, Clinical Cancer Research,厄罗替尼血浆
9、和肿瘤组织浓度及效应,肿瘤组织浓度：血药浓度=0.63,NSCLC/喉癌（n=3+1）,厄罗替尼 150mg/天9天,取组织标本,FDA Approval Summary: 厄洛替尼血浆浓度 肿瘤组织中的浓度,2018/4/29,20,药物代谢动力学,2018/4/29,21,OSI-420,代谢产物,厄洛替尼,BBB上的 PgP,吉非替尼,激活,抑制,T. Shukuya et al. / Lung Cancer 74 (2011) 457 461,Kim ST et al. Lung Cancer. 2012 Jan;75(1):82-8.),前瞻性、随机、开放、II期研究三星医学中心 2
10、007年8月-2008年10月,前瞻性临床试验 (吉非替尼 vs 厄洛替尼),2018/4/29,22,23,吉非替尼和厄洛替尼疗效相似,吉非替尼最适生物学剂量厄洛替尼最大耐受剂量 吉非替尼的不良反应（皮疹，黏膜炎等）比厄洛替尼轻！,2018/4/29,结 论,TKI能一定比例透过血脑屏障，治疗NSCLC脑转移具有一定的理论基础无论吉非替尼还是厄洛替尼透过血脑屏障的比例都较低二者在药代动力学方面的差异不能代表疗效的差异,2018/4/29,24,主 要 内 容,2018/4/29,25,NSCLC脑转移流行病学和治疗概况,TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础,TKI在NSCLC脑转移的临床应
11、用研究,Hotta K,et al. Lung Cancer,2004,46(2):255-61. Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38.Kim JE,et al. Lung Cancer,2009,65(3):351-4.,TKI在NSCLC脑转移中的应用,2018/4/29,26,K.Kim, 2011 ASCO. Abstract 7606,结论：EGFR TKI 对于有EGFR突变的NSCLC脑转移患者是有效的。,TKIs治疗EGFR基因突变脑转移,2018/4/29,27,吉非替尼治疗4例脑转移病例 (A),病例描述性别:2男2女类型:2腺
12、癌; 1鳞癌; 1BAC吉非替尼治疗结果: 3个月后4例患者全部PR分析时2例PD停药 (8和15个月后);另2例(腺癌)持续用药吉非替尼耐受性良好,Cappuzzo F et al; BJC 2003,2018/4/29,28,吉非替尼治疗14例脑转移 (A),Hotta K et al; 2004,2018/4/29,29,吉非替尼治疗57例脑转移 (B),All population (n=57)PR: 33.3%Median duration: 8.7 MDCR: 63.3%PFS: 5.0 MMST: 9.9 MNo statistically significant correla
13、tion between RR and gender, smoking, age, PS, no. of pre-chemo and metastasesMultivariate survival analysis: histology and PS were independent prognostic factorsPFS/MST longer in RR than SD (p=0.022; p=0.008),Intracranial Lesion (ICL) (n=21)RR: 50%DCR: 90.5%Extracranial lesion (ECL) (n=16)RR: 56.3%D
14、CR: 85.7%,Chiu CH et al; 2004,2018/4/29,30,吉非替尼治疗8例中国脑转移,ResultCR: 5 CasesPR: 2 CasesSurvival 12 Months: 5Survival 512 Month: 2,王思愚等; 2004,2018/4/29,31,吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的初步结果,王燕, 王颖, 王彬等中国肺癌杂志, 2006, 9 (5): 447-451.,2018/4/29,32,18例吉非替尼的脑转移患者疗效与生存结果,王燕等, 2006,5例III期患者中4例手术治疗, 其中3例行术后辅助化疗, 2例行胸部放疗8例为同时
15、发生的脑转移(诊断NSCLC的1个月内发现的脑转移定义为同时发生)另10例患者从诊断NSCLC到发生脑转移中位时间5.5个月 (2-43月),2018/4/29,33,18例吉非替尼的脑转移患者的疗效,2例一线治疗患者疗效均已PR, 已分别治疗3个月和4个月1例鳞癌患者最好疗效为PR但14月后因PD而死啊王未观察到疗效与性别, 年龄, 病理类型, 分期, 吸烟, 是否做过脑部放疗, 既往化疗方案数目等临床特点有关,王燕等, 2006,2018/4/29,34,18例吉非替尼的脑转移患者的生存状况,王燕等, 2006,2018/4/29,35,18例吉非替尼的脑转移患者,结果分析高选择靶向人群？
16、既往化疗次数？2个以上为一半, 另一半为一线或二线治疗回顾性分析, 样本量小结论吉非替尼对脑转移的控制不差于WBRT, 但需要进一步随机临床研究证实,王燕等, 2006,2018/4/29,36,目的：观察吉非替尼+WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效材料和方法： 2005年10月到2007年1月，21例初治的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究。全脑放疗 40Gy/20次，吉非替尼 250mg,口服 1次/天。结果： ORR为81%，DCR为95%，mPFS 10个月， mOS 13个月，86%患者有皮疹，43%有腹泻，15%患者出现III级腹泻。结论：研究提示吉非替尼+WBRT有较好耐受性和好的
17、初步疗效。,吉非替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移,Shenglin Ma. et al. Lung Cancer 2009 65 198-203.,2018/4/29,37,治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性,NSCLC脑转移患者N=90,吉非替尼250mg/m2N=45,吉非替尼250mg/m2 +WBRT 40Gy/20f/4w N=45,ORR,吉非替尼单药对比吉非替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移回顾性研究,2018/4/29,38,Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914,39,2018/4/29,Yin-Du
18、o Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914,6.57m,10.6m,吉非替尼联合WBRT较吉非替尼 PFS明显延长10.6月对6.57月 RR和DCR明显增高P0.0001,EGFR 突变亚组分析,40,Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914,2018/4/29,突变亚组：两组的DCR均超过80%,OS分析结果,41,Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 909-914,2018/4/29,23.4m,14.83m,吉非替
19、尼联合WBRT较吉非替尼单药OS明显延长 (HR, 0.432, P=0.002).,Efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutationS.J. Parka,1, H.T. Kimb,1, D.H. Leea, K.P. Kima, S.-W. Kima, C. Suha, J.S. Leea,42,201
20、8/4/29,TKI治疗19，21外显子突变的NSCLC脑转移患者的疗效分析,S.J. Park et al. / Lung Cancer 77 (2012) 556 560,NSCLC 19，21外显子突变可测量脑转移灶 21 yPS 3,吉非替尼250mg/d或厄洛替尼150mg/d,直到PD或出现不可耐受毒性,主要终点：脑转移灶ORR次要终点：PFS ;OS ，毒副作用,44,Fig. 1. Progression-free survival and overall survival since initiation of EGFR TKI treatment.,S.J. Park et
21、 al. / Lung Cancer 77 (2012) 556 560,2018/4/29,6.6m,15.9m,45,S.J. Park et al. / Lung Cancer 77 (2012) 556 560,ORR：94%,2018/4/29,小结：TKI治疗脑转移的疗效,TKI可以透过血脑屏障；并具有脑转移灶靶向浓聚作用，对NSCLC脑转移灶有较好疗效，且耐受性良好。TKI对延长患者的生存时间和改善生活质量具有相当的作用，初步显示出在脑转移治疗领域的临床应用前景。吉非替尼和厄洛替尼无明显的疗效差异，但由于缺少头对头的研究，尚需进一步的研究证实。,2018/4/29,46,Thank You,2018/4/29,47,
