1、人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 生物技术 /生物制品在生产工艺变更前后的可比性 Q5E 2004 年 11 月 18 日 现行第四阶段版本 按照 ICH 进程，本指导原则由相应的 ICH 专家组制定，已递交管理部门磋商。在 ICH 第四阶段，最终草案推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构。 Q5E 文件形成历史 首次编辑 经历 时间 2005 年 11 月最新编辑 Q5E 在第二阶段通过筹划指导委员会同意，后经公开讨论 2003 年 11 月 13 日 Q5E 现行的第四阶段版本 Q5E 在第四阶段通过筹划指导委员会同意，并推荐给 ICH三方协调部门采纳 2004 年
2、11 月 18 日 Q5E 生物技术 /生物制品在生产工艺变更前后的可比性 ICH 三方协调指导原则 2004 年 11 月 18 日举行的 ICH 筹划指导委员会会议上， ICH 进程已经到达第四阶段，本指导原则被推荐给 ICH 三方协调部门采纳。 目 录 1. 前言 1.1 指导原则的目的 1 1.2 背景 1 1.3 范围 1 1.4 基本 原则 2 2.指导原则 2 2.1 可比性试验应考虑的问题 3 2.2 质量的考虑 3 2.2.1 分析技术 4 2.2.2 鉴定 4 2.2.3 检定 规程 5 2.2.4 稳定性 7 2.3 生产工艺的考虑 7 2.4 开发过程中可比性的 验证
3、8 2.5 非临床和临床的考虑 10 2.5.1 在设计非临床和临床研究中应考虑的因素 10 2.5.2 研究类型 11 3.术语 11 4.参考 文献 12 生物技术 /生物制品在生产工艺改变前后的可比性 1. 前言 1.1 指导原则的目的 本文件的目的是 提供一个指导原则， 用于 评估 原液 或药物制剂的生物技术 /生物制品生产工艺变更前后的可比性。因此，本指导原则的目的在于帮助收集相关技术 信息 ，以便证明生产工艺的变更并没有对药物制剂的质量、安全性和有效性产生不利影响。 本 文件并没有提供任何特殊的 检测分析 、非临床或临床策略，主要强调的是质量方面的要求。 1.2 背景 生物技术 /
4、生物制品在开发 和 获得批准后 ， 其生产商 1经常会变更产品 3的生产工艺 2，变更的原因包括改进生产工艺、增加规模、提高产品稳定性、 以及根据法规要求进行变更 。变更生产工艺时，生产商应总体评估产品的 有关 质量特性，从而证明 该 改 变 没有对制剂的安全性和有效性产生不利影响 4。这样一份评估应该说明： 是否还需要进行 非临床和临床研究。 但 ICH 文件并没有特别强调产品变更前后的可比性 研究 中 的 考虑 要点 ，一些 ICH 文件为提出上市申请的产品提供了关于技术 信息 和数据的指导原则，这些指导原则对评估生产工艺的变更（见 4.0 部分参考文献）也是有 帮助 的。 本 文件以 之
5、 前 发布 的 ICH 指导原则为基础，增加了 以下的 指导 内容 ： 比较生产工艺变更前后的产品。 评估由于生产工艺变更对 特 定 的 产品质量带来的可 检测 到的差异，这些差异与产品的安全性和有效性相关。 1. 为了方便，“生产商”一词包括任何拥有生产中间体、 原液 和制剂合同的第三方，并代表市场授权者（或开发商，如果先于市场授权）。 2. 为了方便，“生产工艺”一词也包括那些因为可能影响关键工艺参数，从而影响产品质量的厂房和设备。 3. 为了 方便，没有定语的“产品”一词，指中间体、 原液 和药物制剂。 4. 提高产品质量一直是期待和鼓励的。如果可比性实验结果表明，改进的 产品 质量能够
6、显著提高有效性和 /或安全性，生产工艺变更前后的产品 可以是不可比的 。然而，这项结果是否 被 接受，建议生产商到 咨询适宜的 地区 药管当局 。 1.3 范围 本 文件所 接受 和解释的原则 适用于 5： 蛋白质和多肽及其衍生物，及 以其 为成分的产品，例如偶联物。这些蛋白质和多肽 采用重组或非重组细胞培养表达体系生产，能被高度纯化并可被一套合适的分析方法 进行 结构 表征 。 生产工艺的变更由 独立 的生产商进行， 包括合同生产商，他们能直接对生产工艺变更前后的产品检测结果进行比较。 生产工艺的变更是 指 开发过程 中或 上市 后 产品 的 变更。 本文件中所概括的原则也同样适用于其他类型
7、的产品，如组织和体液中提取的蛋白质和多肽。建议生产商向 适宜的 地区 药管当局 咨询，以便确定 其 适用性。 1.4 基本原 则 可比性试验的目的在于，确保生产工艺变更 后 药物制剂的质量、安全性和有效性，通过收集和评估相关数据，确定生产工艺的变更是否对药物制剂产生 任何 不良影响。 可比性 研究 并不意味着变更前后的产品在质量特性上是一致的，但它们应高度相似并且现有知识 应能 充 分预测，以确保质量特性上的任何差别对药物制剂的安全性或有效性不会产生不利影响。 可比性结论应 以 分析检测、生物学测定以及某些情况下的非临床和临床数据 为基础 。如果生产商仅通过单独的分析研究 就可以保证 比较试验
8、的可靠性，那么变更后产品的非临床 或临床研究就不必进行了 。 但是 ， 如果 还没有建立特异的质量特性和安全性及有效性之间的关系， 并且 ，观察 到 变更前后产品在质量特性上 有 差别时，可比性 试验 中 就应 包括质量、非临床和 /或临床 的对比研究 。 为了 确认 生产工艺变更的影响，应对产品所有可 预期 后果进行 仔细 评估，并且应建立 适宜 的标准以 定义 变更后产品 的 高度相似性 。 5. 这份文件适用于所列举的三种情况 一般情况下，应该有变更前后产品的质量 研究 数据， 并 整合和评估所有收集到的数据进行比较，如常规批次 检验 、生产过程控制、工艺验证 /数据评估，如果 适用，
9、还应有 结构确证 和稳定性数据。针对先前所确定的标准，应对比较结果进行客观评估，以确定变更前后产品是否具有可比性。 在质量特性评估过程中，生产商可能 会 得到 如下 的结果，包括： 基于有关质量特性的 适宜 比较，变更前后的产品高度相似性，被认为具有可比性， 也就是 可以预 期 对产品安全性或有效 性没有 产生 不利影响。 虽然变更前后的产品 看起来 高度相似，但所用的分析方法并不能充分区别影响产品安全性和有效性的相关差别。生产商应考虑 采用 另外的检测手段（如进一步 结构确证 ）或者应用非临床和 /或临床研究以便得出正确的结论。 虽然变更前后的产品 看起来 高度相似，并观 察到 质量特性比较
10、中的一些差别，但根据生产商积累的经验、相关资料和数据，可以证明对安全性和有效性没有不利影响。这些情况下，可以认为变更前后的产品具有可比性； 虽然变更前后的产品 看起来 高度相似，已 确定 质量特性中 存在 一些差别，但并不排除可能对产品安全性和有效性 产生不利影响。在这种情况下，有关质量特性的附加数据 以及对此进行的分析， 并 不能 有助于确认 生产工艺改变前后的产品 是否 具有可比性。生产商应考虑 进行 非临床和 /或临床研究。 质量特性的差别 非常 显著， 可以确定 产品不是高度相似 、 并 且 不具有可比较性。此项结果不包括在此文件范围内，不做进一步讨论。 2.指导原则 2.1 可比性试
11、验应考虑的问题 可比性试验的目的是确 认 变更前后制剂在质量、安全性和有效性方面 是否 具有可比性。为了达到此目的，应在生产过程的最适阶段对产品进行评估，以检测质量特性上的变化。这需要在生产的多个阶段进行 。比 如：原液的工艺发生变更，这种变化也会 影响 到 制剂，因此 ，应当同时收集原 液 和制剂的数据以支持可比性的结论。通常 可 从单独的质量研究中 来 推知 是否具有可比性 （根据情况进行有限的或全面的检测），但是有时需通过比较 桥接 研究获得支持 性数据 。可比性研究 的验证 范围将 依赖于 ： 发生变更的 具体 生产步骤； 对产品纯度以及理化和生物特性方面产生潜在影响的变更，特别考虑到
12、复杂性和对产品的认识程度（如杂质、产品相关物质）； 检测潜在 的 产品修饰物 的适宜 分析技术的 可获得 性 及其 研究结果； 以全面的非临床和临床经验为基础的质量特性和安全 性及有效性之间的关系。 考虑到产品的可比性，生产商应评估如下内容： 与 质量特性相关 的 理化和生物特 征的 数据； 从适宜生产阶段抽检的相关样品的分析结果（例如中间体、 原液 和药物制剂）； 包括加速或强制破坏条件下的稳定性数据，以便了解产品在降解途径上的潜在差异，从而进一步证明在产品相关物质和产品相关杂质上的潜在差异； 用于 验证 生产工艺一致性的批次； 由于单一或者一系列生产工艺变更， 为 安全性和有效性 相关 的
13、质量特性的潜在“漂移”提供历史数据。也就是，生产商应始终考虑变更的影响，从而确保对安全性和有效性方面没有产生不可接 受的影响。 除了评估数据之外，生产商还应考虑： 生产工艺中能够影响产品特性的关键控制点，例如：生产过程中原 材 料质量的改变对工艺的影响，以及细胞培养工艺 变更对 下游 工艺 步骤的 影响 能力； 充分的过程控制，包括关键控制点和过程 检验 ；为保 证 产品质量 的一致性 ， 应 对工艺变更后的生产过程 进行 适当地 确证 、改进或 创新 ； 药物制剂的非临床或临床特性和它的治疗说明（见 2.5 部分） 2.2 质量的考虑 2.2.1 分析技术 应当仔细选取和优化用于可比性研究的
14、一组试验，以便最大程度的检测到生产工艺变更带来 的产品质量特性的 有 关差异。 为了 全面展现 理化或生物活性， 建议采 用一种以上的分析方法评估同一质量特性（如分子量、杂质、二级 /三级结构）。这些情况下，每种方法 采 用不同的理化或生物学原理来 检测同一参数， 可 最大 程度 检测到因工艺变更而产生的差异。 由于检测方法的局限性（如精密度、特异性和检测限度） 以及 分子异质性 带来 的产品复杂性，很难确保变更前产品 所采用 的检测方法能够检测出变更后产品的变化。因此，生产商应当 进行如下的确认 ： 现有测试方法针对 其 预期使用是否仍然 适用 或者应进行 调整 。例如， 由于 生产工艺变更
15、而在宿主细胞蛋白中产生不同杂质时，生产 商应证明用于定量这些杂质的测试方法仍然能够达到预期 的 目的。为了检测到新的杂质，可能要 调整 现有的测定方法。 由于工艺变更而引起产品质量特性变化，现有的检测方法不能满足要求，因此需要增加新的检测方法。也就是，当质量特性的特异变化被预测到是工艺变更的结果时（如增加了新的原 材 料，或 调整 了层析纯化步骤）， 就需要 开发新的检测方法，例如在原先 结构确证 或常规 检验 基础上增加新的分析技术。 结构确证 中，质量特性的 检测 并不必需使用那些已被验证过的测定方法，但测定方法应该科学合理并能提供可信结果。 但建议 用于批次放行的质量特性的检测 方法应该
16、在与 ICH指导原则（ ICHQ2A、 Q2B、 Q5C、 Q6B）一致的基础上进行验证。 2.2.2 鉴定 如 ICHQ6B 中的 所 述，通过合适的技术来鉴定生物技术 /生物制品，包括理化性质、生物学活性、免疫化学性质（要是有的话）、纯度、杂质、污染物和含量 测定 。 当已经 确认工艺变更对产品 质量特性有 潜在 影响时，为了上市申请，通常要求进行全面的或有限的（但需合理）的重复 性验证 ，以便直接比较变更前后的产品。 但是，在某些情况下需要进行额外 的 结构确证研究 。例如，当工艺变更导致 某一 产品 特征 不同于非临床和临床研究 用样品 或者其它合 适的代表 样品（如参比物质、上市批次
17、）所观察到的特征 时，应该评估这些变化 是否重要变化 。关键 性 临床试验中所用 样品 的全面鉴定结果 可以为后续 可比性试验提供有 价值 的参考。 在可比性试验中，下面的每一项标准都应该视为关键 考虑 要点。 理化性质 当设计 并实施 一项可比性试验时，生产商应按照 ICHQ6B 中的界定考虑预期产品（及其变异体）的概念。也应考虑有关分子异质性程度的分子复杂性。生产工艺变更后，生产商应尝试测定产品的高级结构（二级、三级和四级结构）。如果不能获得产品 高级 结构 的有关信息， 应进行 相关生物活性测定（见下面的生物活性） 为提示 产品 是否 具有 正确构象。 生物活性 生物 学分析 结果能够为
18、产品质量特性中的构象 研究 提供许多信息， 这 对鉴定和批检 验 很有 帮助 ，在某些情况下，还与临床活性相关。生产商也应考虑到生物学测定的局限性，如高变异性，这些局限性可能会阻止检测出因生产工艺变更而产生的差异。 在某些情况下，生物学活性也可作为理化分析的一种补充，例如，作为一种用于 高级 结构的替代 分析 ，具有 适宜 精密度和准确度的相关生物活性测定，可以作为一种合适的方法来确认生产工艺变更后产品 是否 发生特异 高级 结构的变化。当理化或生 物测定并不能充分地确认产品仍 其高级 结构时， 建议 进行非临床或临床研究。 当具有多种生物活性的产品生产工艺发生变更时，生产商应考虑进行一系列的
19、相关功能性分析以评估活性范围。例如，某种具有酶促和受体介导活性的多功能结构蛋白质。在这种情况下，生产商应考虑对所有的相关功能活性进行评估。 当一种或多种活性与临床安全性或有效性的关系不是很充分时，或者对作用机制不了解时，生产商应证实，变更后的产品没有影响非临床或临床活性。 免疫化学性质 当免疫化学性质 作为 鉴定的一部分时（如抗体或抗体相关产品），生产商应证实变更后的产品在具 体特性方面具有可比性。 纯度、杂质和污染物 所选择 的组合 分析方法应能提供数据 来 评估预期产品的纯度是否发生了改变。 如果检测出变更后产品在纯度和杂质 谱 上与变更前产品有差异， 应评估这些差异 对安全性和有效性的潜
20、在影响。当变更产生新杂质时，如果可能，应对新杂质进行鉴定。 应根据 杂质的种类和数量，进行 适宜的 非临床或临床研究 ， 以确认对制剂的安全性或有效性没有产生不利影响。 通过生产过程中建立可接受标准或在原液和制剂中对其进行活性控制，来严格控制 污染物。应 评估 新污染物对产品质量、安全性和有效性的潜在影响。 2.2.3 检定 规程 单独用于确定原 液 或制剂 检定 规程所选用的 检测 和分析方法，由于只是确保产品常规质量而不是全面鉴定，所以通常并不考虑能否充分评估生产工艺变更的影响。生产商应 确认 ，工艺变更后的规程 是否仍适用于保证 产品质量。 如果检测结果 在已建立的认可标准内，但在生产
21、历史控制趋势外 ，这就 提示：变更 前 后的产品有差异，应 进行额外的 研究或分析。当数据表明 以 前的 检测 不再与变更后产品的常规批次检测相关时，应当修改、取消或增加检测项目（如在规程中）。例如，当细胞培养过程取消牛血清时，就不再需要对残余牛血清进行检测。 但通常认为 放宽可接受标准是不恰当的， 除非证明 这 是合理的。在某些情况下，如果生产工艺变更后 杂质谱发生变化 ， 建议 增加 对 特异新杂质的检测方法和 可接受 标准。 评估 变更后产品 的 测试方法和 可接受 标准时，考虑 Q6B 中关于 规程 设定的基本原则 很重要 ，如 考虑变更对已验证的生产工艺、 结构确证 研究、批分析数据
22、、稳定性数据、非临床和临床经验 的影响 。 2.2.4 稳定性 某些生产工艺的变更，即使是微小 变更 ，也可能造成变更后产品稳定性的变化。因为蛋白质对工艺变更非常敏感，任何可能引起蛋白质结构或纯度和杂质 谱 改变的变更都应评估 其对稳定性的影响，如缓冲液 组成、保藏和储存条件、有机溶剂的使用。而且，稳定性研究能够检测出那些通过 结构确证 研究不能检测到的细微差异。例如，痕量蛋白酶的存在只能够通过 放置 一段时间后 的 产品 发生了 降解才能检测出；某些情况下，因为二价离子能够激活变更前产品中未检测出的痕量蛋白酶，所以密闭容器系统泄漏的二价离子也能改变产品稳定性。因此 ，建议 进行实时 /真实温
23、度地稳定性研究。 加速和强制破坏稳定性研究对于建立 产品 降解 趋势 和对变更前后的产品提供进一步 的直接比较 有益 。所获结果能够显示产品差异， 这对工艺变更的评估是一个补充。 同时 结构确证 条件表 明，为了消除这些无法预测的差异，应在生产工艺和储存过程中增加控制点。通过恰当的研究来确定适宜的储存条件，并选择合适的控制点。 变更前后产品比较 应 提供 哪些 相关数据的稳定性研究，可以参考 ICHQ5C 和 QIA（ R）。 2.3 生产工艺的考虑 一套明确的生产工艺 及 相关的工艺控制，可以确保可接受产品 生产 工艺 的 一致 性 。 应确认 工艺变更 的 影响 是否随 特定的工艺、产品、
24、生产商对工艺的认识和经验，以及所产生的 研究 数据 而有所不同 。在产品质量上，生产商应确保改进工艺 后 的过程控制应与原来工艺至少相似或更加有效 的控制产品质量 。 仔细考虑 预期的 变更对下游和相关质量参数的潜在影响是极其重要的（例如 可接受 标准、生产过程规范、生产过程中的检 验 、生产过程中保存时间、操作限制和验证 /评估）。这些分析将帮助确定，可比性试验中应进行哪些检测，哪些生产过程中的或批次放行的 可接受标准或分析方法应重新评估以及哪些阶段不受变更影响。例如， 对 中间体的检测 提示 ，应评估这些潜在差异以确定现有的用于检测产品差异的试验方法的适用性。应该证明 不接受 某些工艺的合
25、理性。 当生产工艺变更以及重新确定相关控制时，生产商应确证变更前后产品具有可比性。例如，为了支持可比性 进行如下研究是 有益的： 证明特异地中间体具有可比性或者改进的工艺可以 将工艺相关和产品相关杂质（包括生产工艺变更引入的新杂质）去除到合适水平的能力。为了支持对获得批准产品的工艺变更，通常需要 获得 商业规模批次 的 数据。 进行 工艺评估应考虑诸多因素，如工艺步骤和 预期 变更的 风险控制线 、 变更的产地 、变更对其它生产步骤的潜在影响、变更类型和程度等。通常可以从许多方面获得有助于评估的信息资料 ， 包括工艺开发过程中的资料、小规模的评估 /验证、早期工艺变更的经验、对 设备的 相似操
26、作经验、相似产品相似生产工艺的变更、文献资料等。尽管 在某种程度上可以 使用 外来信息，但是 仍需 要在特定的生产工艺和特定的产品条件下，对变更进行评估。 如果有 生产工艺变更，生产商应该证明，包括任何新的控制点在内的相关工艺控制能够确保改进后的生产工艺能提供具有可比性的产品。 建议 重新评估和 /或重新验证改进的工艺步骤。生产过程中的控制，包括关键控制点和生产过程中的检测，应保证 能很好地控制 变更后的工艺 、 并保持产品的质量。如果没有证据表明一项简单的变更对后续（下游）工艺阶段，或对后续步骤产生的中间体质量有影响，重新评估 /重新验证可以限制在被影响的工艺步骤内 进行 。当变更对多个步骤
27、产 生影响时， 建议 对变更进行更广泛地分析和结果验证。 对改进 /变更生产工艺控制状态的 验证 应包括下面内容，但并不局限于这些项 目 ： 对原材料、起始物和试剂的修订规程的建立； 变更后细胞库的生物负荷 /或病毒安全性检测，用于生产的细胞体外代次的限制； 外源性因子清除； 清除产品或工艺相关杂质，例如残留宿主细胞 DNA 和蛋白质； 纯度水平的保持； 对于 已批准 的产品，应对 适宜 批次 进行 变更后产品 的 分析，以证明工艺的一致性。 为了支持对变更和控制策略的分析，生产商应 准备 一份变更的说明，该说明应对变更前后的生产工艺进行总结， 并 用平 行比较格式来明确 和 强调工艺的改进和
28、控制点的变更。 2.4 开发过程中可比性的 验证 产品开发过程中将会有许多影响药 品 质量、安全性和有效性的工艺变更。为便于进一步开发并最终支持 其 获得上市批准，可比性研究通常用于证明变更前的非临床和临床数据适用于变更后的产品。在开发阶段进行的产品比较研究可能受到产品开发进程、已验证的分析方法的 适用 性、对产品和工艺的认识程度等影响，这些信息有时受到生产商对工艺 应用 经验的限制。 在非临床研究前，由于生产商是 采用 变更后产品作为开发工艺的一部分而进行后续非临床和临床研究，所以通常不需要进行 可比性评估。在非临床和临床研究的早期阶段，可比性试验 通常并不象对 已 获得批准的产品那样广泛
29、开展 。随着知识和信息的积累、分析工具的发展，可比性 试验 应当使用 可获得的各种 信息， 这会 更加全面。如果工艺变更是在开发后期引入的，而且没有计划进行补充临床研究以支持 其 上市 许可 ，此时应该进行全面的可比性 试验 ，并完全按照 产品获批 进行 试验 。质量特性可比较性研究的一些结果可能需要 补充 进行非临床或临床研究。 对于研发阶段的可比性 试验 ，应使用合适的评价工具。开发阶段使用的分析方法可以不进行验证，但应科学合理并 且 提供 的结果也应 可靠 和 可 重复。由于 受 早期临床开发阶段分析方法 的限制，单独的理化和生物学实验对于确定可比性是不充分的，因此 建议 结合非临床和/
30、或临床研究。 2.5 非临床和临床的考虑 2.5.1 在设计非临床和临床研究中应考虑的因素 如果生产商能通过本文件推荐的分析研究方法来保证可比性，产品可比性的确定可以仅以质量 研究 为基础（见 2.2 部分）。当质量数据对确定可比性不充分时，恰当地是从非临床或临床研究中获得补充证据。非临床和临床研究的范围和类型将 基于不同 因素 进行 具体问题具体分析，其中包括： 质量研究结果 药物制剂 -工艺变更前后产品差异的 类型、性质和范围 ，包括产品相关物质、杂质谱、稳定性和 赋形剂 在内的质量特性。 例如，新杂质可能需要进一步的毒理学研究。 新工艺，包括相关生产过程中测试结果在内的 评估 /验证 的
31、结果。 用于可比性研究的实验的可用性、性能和局限性。 对产品 的 认 知 水平 产品复杂性，包括异质性和 高级 结构 理化及体外生物学测定或许都不能检测结构和/或功能上的所有差异。 和安全性及有效性 相关的产品质量 与 结构 活性 和 规格 的关系 ； 治疗性蛋白 、 内源性蛋白和 后续 免疫原性之间的关系； 作用方式（未知 vs.已知，单一 vs.多个活性位点） 在产品 应用 和产品 分类 方面，与产品相关的现有非临床和临床数据 治疗 适应症 /目标人群 对可能差异的影响在不同 患者 之间可能会不同，例如，对 预期 免疫原性的风险。 建议 对每 个适应症 分别考虑结果； 剂量学，例如，剂量方
32、案，给药途径 与短期给药相比，长期给药对某种差异可能带来 的 风险 会 更高，例如免疫原性；皮下注射比静脉注射通常更 易 引起免疫原性； 治疗窗口 /剂量反应曲线 那些有宽的治疗窗口的产品与有较窄治疗窗口的产品相比，某一变化 对其的 影响可能会不同。具有陡峭或钟型剂量 反应曲线的产品在安全性或有效性方面地细 微变更都会影响产品的药代动力学或受体结合； 之 前的经验，例如，免疫原性，安全性 与最初产品或同类中其它产品的经验可能相关，特别是有关罕见的 不良事件 。如免疫原性结果的知识。 PK/PD 关系，分布，清除。 2.5.2 研究类型 根据 不同 情况，本文件涉及的非临床和临床研究可能包含：
33、PK 研究、 PD 研究 PK/PD研究、临床有效性研究、特异的安全性研究、免疫原性研究和药物警戒研究。这些研究的目的是使变更前后的产品能够进行比较。合适的情况下，应当对这些研究进行直接比较。 3.术语 可比性 桥接 研究： 提供非临床或临床 研究 数据，这些数据允许从根据现有工艺生产的药物制剂外推到工艺变更后的制剂中。 可比性： 该结论是指 生产工艺变更前后产品 在质量上具有 高度相似性，对药物制剂安全性或有效性，包括免疫原性没有产生 负面 影响。这 一 结论以产品质量特性分析为基础。某些情况下，非临床或临床数据能促进得出这 一 结论。 比较性试验： 包括 试验 设计、研究 实施 和数据评估
34、在内的活动，用于调查产品是否具有可比性。 质量特性： 因能 表明 产品质量而被选取的一种分子或产品性质。 总之 ，质量特性定义为鉴别、纯度、效 力 、产品稳定性和关于外源性因子的安全性。规 程 中 检测的只是质量特性的一部分。 4.参考 文献 人或动物来源的细胞系衍生的生物技术产品的病毒安全性评价（ Q5A） 对用于生产 rDNA 来源蛋白质产品的细胞表达构建分析（ Q5B） 生物技术 /生物制品 的 稳定性试验（ Q5C） 用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定（ Q5D） 规范：生物技术产品及生物制品的 检测 方法和 可接受 标准（ Q6B） 活性药物成分 GMP 指导原则（ Q7A） 分析方法的验证（ Q2A） 分析方法的验证：方法学（ Q2B） 共同技术资料 （ CTD） （ M4Q） 新 原液 和制剂的稳定试验（ Q1A）（ 第二版） 生物技术产品的临床前安全性评价（ S6） 临床试验的统计原则（ E9） 临床实验中对照组的选择和相关问题（ E10）
