1、细胞因子 （ CK） 本章教学大纲 【目的要求】 掌握细胞因子的概念与特点 掌握细胞因子的分类 熟悉细胞因子的生物学活性 了解细胞因子受体 细胞因子 概念： 细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，刺激细胞活化、增殖和分化等功能。 第一节 细胞因子的共同特点 细胞因子的命名 1. 根据来源： 单核因子、淋巴因子等 2.根据结构和功能： 白细胞介素 （ IL） 、干扰素 （ IFN） 、集落刺激因子 CSF、肿瘤坏死因子 TNF、趋化性细胞因子、生长因子 GF 一、细胞因子的基本特性 小分子蛋白质（ 8
2、30kD）单体存在 可溶性 高效性 与相应的受体结合发挥作用 可诱导产生 半衰期短 效应范围小，近距离作用 二、细胞因子的作用方式 三、细胞因子的功能特点 1.多效性： 一 CK多靶多效 2.重叠性： 多 CK一靶一效 3.协同性： 一 CK强化它 CK 4.拮抗性： 一 CK抑制它 CK 5.网络性： 多 CK互相平衡 6.多源性 7.双重性 第二节 细胞因子的分类及功能 细胞因子的分类 白细胞介素 (Interleukin, IL) 是能够介导 白细胞与白细胞之间 和 白细胞与其他细胞之间 相互作用的细胞因子 . IL-1, IL-2,IL-3,IL-4,IL-38 （一） IL-1 (又
3、称淋巴细胞刺激因子 ) 1. 细胞来源 主要由活化的巨噬细胞和内皮细胞产生。 2. 存在形式 IL-1和 IL-1。 3. 主要生物学功能 （ 1）刺激 T细胞表达 IL-2R及分泌 IL-2。 （ 2）参与炎症反应。 （ 3）刺激造血。 （ 4）诱导内皮活化促凝血。 （ 5） 致热源 -发热 。 （二） IL-2 (又称 T细胞生长因子 ,TCGF) 1. 细胞来源 主要由活化 T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 （ 1） 活化 T细胞，促进增殖， 细胞因子产生； （ 2）刺激 NK 细胞增殖，增强 NK 杀伤活性及产生细胞因子，诱导 LAK
4、细胞产生； （ 3）促进 B细胞增殖和分泌抗体； （ 4）激活巨噬细胞。 （ 三） IL-4 1. 细胞来源 主要由 Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。 2. 主要功能 （ 1）促细胞增殖、分化； （ 2）诱导 IgG1 和 IgE产生； （ 3） 促进 Th0细胞向 Th2细胞分化； （ 4）抑制 Th1细胞活化及分泌细胞因子； （ 5）协同 IL-3刺激肥大细胞增殖等。 （四） IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 （ 1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （ 2）刺激细胞增殖及 CTL活化； （ 3）刺激肝细胞合成急
5、性期蛋白，参与炎症反应； （ 4）促进血细胞发育。 （五） IL-10 1. 细胞来源 主要 Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （ 1）抑制 TNF/IL-1/IL-12 等细胞因子产生； （ 2）抑制 Th1细胞应答； （ 3）抑制炎症反应； （ 4）可促进 B细胞分化增殖。 （六） IL-12 1. 细胞来源 主要 B细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （ 1）激活和增强 NK细胞活性及产生 IFN-； （ 2）促进 Th0细胞向 Th1细胞分化，分泌 IL-2,IFN- （ 3）抑制 Th0细胞向 Th2细胞分化和 IgE产生。 （ 4）协同 IL-2诱生 LAK细胞
6、； （ 5）增强 CD8+ CTL细胞杀伤活性； 干扰素 (interferon, IFN) 由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白 . I型干扰素： IFN- , IFN- ; 产生细胞：病毒感染细胞、白细胞、成纤维细胞等； 作用： 抗病毒，抗肿瘤，促进 MHC分子的表达（免疫调节） II型干扰素： IFN-； 产生细胞： 活化 T细胞和 NK细胞； 作用： 重要的 免疫调节 功能 增强固有性免疫应答作用 增强适应性免疫应答作用 增强 Th1细胞的活性 肿瘤坏死因 (Tumor necrosis factor, TNF) TNF- :巨噬细胞产生（ LPS）；
7、TNF- :又称为淋巴毒素 (lymphotoxin,LT），主要由活化 T细胞产生。 TNF-和 TNF-共用受体，功能相似， 低浓度 直接诱导肿瘤细胞凋亡； 高浓度 引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克，与恶液质有关。 包括 CD40L、 FasL、 Trail等 30余种 集落刺激因子 (Colony-Stimulating Factor, CSF) 能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。 体内 刺激造血和细胞的分化。 成份： SCF、 GM-CSF、 G-CSF、 M-CSF、 EPO、 TPO、 IL-11、 IL-3
8、 趋化因子 (Chemokine) 趋化因子是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。 趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。 功能：招募血液中的单核，中性粒，淋巴细胞进入感染部位。 分类：根据分子 N 端 半胱氨酸（ Cys） 的数量、位置、排列方式不同，趋化因子被分为四个亚家族。 四个亚族 CXC、 CC、 C和 CX3C趋化因子 CXCCC CCCC C C CX3CCC 生长因子 (Growth factor, GF) 具有刺激细胞生长作用的细胞因子 . 第三节 细胞因子受体 一、细胞因子受体分类 （胞膜外区 aa序列同源性） I型细胞因子受体家族： (造血因子受体家族 ) II
9、型细胞因子受体家族： (干扰素受体家族 ) III型细胞因子受体家族： (肿瘤坏死因子受体家族 ) 型细胞因子受体家族： (免疫球蛋白超家族 ) 趋化因子受体（ CKR）家族： (GPCR) 1.型细胞因子受体家族 (造血因子受体家族 ) （ 1）结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（ C），其羧基端存在 Trp-Ser-X-Trp-Ser（ WSXWS， X代表任一氨基酸）残基序列。 （ 2）成员包括 IL-2、 IL-3、 IL-4、 IL-5、 IL-6 、 IL-7、 IL-9、 IL-11、 IL-13、 IL-15、 GM-CSF、 G-CSF的受体等。 2. 型细
10、胞因子受体家族 (干扰素受体家族 ) （ 1）结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。 （ 2）成员包括 I 型、 II型 IFN的受体 。 3.免疫球蛋白超家族受体 (1) 结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括 IL-1、 IL-18、 M-CSF、 SCF的受体 4. 型细胞因子受体家族 (TNF/NGF受体家族 ) （ 1）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。 （ 2）成员包括 TNF受体、 NGF受体、 FasL及 CD40L。 5. 趋化因子受体家族 (G蛋白偶联受体家族 ) （ 1）结构特点 含有 7个疏水性跨膜区 (-螺旋结构 )，胞质区与 G
11、蛋白 (结合GTP的蛋白 )结合，将信号转导入细胞内部。 （ 2）成员包括 CXCR - 结合 CXC型趋化因子（如 IL- 8） CCR - 结合 CC型趋化因子（如 MCP-1）。 CCR5-HIV感染巨噬细胞和记忆性 T细胞辅助受体 二、 细胞因子受体结构特征 多亚单位受体 结合亚单位；信号传导亚单位 共用亚单位 (共有链 ) 共有信号链 (或共同亚单位 ) (1) 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。 (2) 目前发现有三种共同亚单位 1) 链（ c） IL-2、 IL-4、 IL-7、 IL- 9、 IL-15、 IL-21的受体共有； 2) 链 IL-3、 IL
12、-5、 GM-CSF的受体共有； 3) gp130 IL-6、 IL-12的受体共有。 三、 可溶性细胞因子受体 （ 1） . 作为相应细胞因子的运载体 （ 2） . 与膜受体竞争配体 四、 细胞因子受体拮抗剂 例如 IL- 第四节 细胞因子的生物学活性 调控免疫细胞的发育、分化、功能 调节机体的免疫应答 抗感染作用 促进凋亡，直接杀伤靶细胞 抗肿瘤作用 第五节 细胞因子与临床 1. 细胞因子风暴 （ H5N1） 机体感染微生物多种细胞因子迅速大量产生 急性呼吸窘迫征和多功能器官衰竭 2. 致热与炎症病理损伤 内源性致热源（ IL-1、 IL-6、 TNF-） 3. 肿瘤的发生与逃逸 肿瘤细胞
13、分泌 IL-10等抑制性细胞因子。 4. 免疫系统相关疾病 超敏反应： IL-4 IgE 自身免疫病 免疫缺陷病 器官移植排斥反应 细胞因子与疾病的发生 （ 1） TNF- 增高 -类风湿关节炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和银屑病 TNF- 拮抗剂对上诉疾病有治疗作用 （ 2） TGF-抑制免疫功能，与肿瘤逃逸相关 .细胞因子及其受体的缺陷 包括先天性缺陷和继发性缺陷 性联重症联合免疫缺陷病（ XSCID） IL-2受体链缺陷 IL-2、 IL-4、 IL-7功能障碍 HIV感染导致 Th细胞破坏，免疫功能降低 .细胞因子表达过高 炎症、自身免疫病、变态反应和休克等可导致某些细胞因子水平异常升
14、高 风湿性关节炎 患者滑膜液中 IL-1、 IL-6 和 IL-8 明显高于正常人，并且可进一步促进炎症反应，加重病情。 .可溶性细胞因子受体增高 膜上面的 CKR脱落 竞争性的结合细胞因子 抑制细胞因子的功能 可溶性 IL-2受体升高 -系统性红斑狼疮 。 临床应用 1.感染性疾病 IL-1R拮抗剂、 TNF-单抗治疗 BSS IFN- ：抗病毒感染 IL-5: 抗寄生虫感染 IL-12：纠正 AIDS病人 Th1细胞的减少 2.肿瘤 IL-2 LAK细胞 3.移植物排斥 抗 IL-2/IL-2R 4.血细胞减少症 EPO 、 GM-CSF 5.自身免疫性疾病 IL-10 IL-2/IL-2R 学习要点 掌握细胞因子的命名和分类；细胞因子的作用方式和特点； 熟悉白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子的定义和细胞因子的主要生物学效应； 了解细胞因子受体家族；与细胞因子及其受体相关的生物制品。
