1、第三十八章抗 菌 药 物 概 论药理教研室 吴尚魁,授课要点1. 抗菌谱、抗菌活性、化疗指数、抗生素后效应、耐药性。 2. 抗菌药物的作用机制 抗菌药联合应用的目的是什么？ 抗菌药合理应用,二、 抗菌药分类1. 按化学结构分（1）内酰胺类 ：青霉素类，头孢菌素类。 （2）氨基糖苷类：链霉素，庆大霉素.（3）大环内酯类：红霉素，阿奇霉素等。 （4）多酞类：多黏菌素，万古霉素。（5）多烯类：制霉菌素，两性霉素B 。 （6）芳香族类：氯霉素。（7）喹诺酮类：诺氟沙星，环丙沙星。 （8）磺胺类：磺胺嘧啶等。,2. 按对微生物作用方式分类（繁殖期杀菌药）内酰胺类，万古霉素 ，喹诺酮类。类（静止期杀菌药）
2、氨基糖苷类，多黏菌素 ，杆菌酞。类（速效抑菌药）大环内酯类，四环素类 ，氯霉素，林可霉素及克林霉素。类（慢效抑菌药）磺胺类。,4. 按抗菌谱分（1）主要作用于 G+ 菌青霉素，大环内酯类等。（2）主要作用于 G- 菌氨基糖苷类，多黏菌素类。（3）广谱抗菌药四环素类，喹诺酮类等。（4）抗真菌药制霉菌素，灰黄霉素，克霉唑等。（5）抗结核杆菌药异烟肼，利福平，链霉素等。,5. 按作用原理分（1）抑制细菌细胞壁合成青霉素类，头孢菌素类，万古霉素。（2）抑制蛋白质合成氯霉素，林可霉素，四环素类，大环内酯类，氨基糖苷类。（3）抗代谢类磺胺类。（4）影响胞浆膜通透性多黏菌素，制霉菌素，两性霉素B。,第一节抗
3、菌药物的常用术语 一、抗菌药 对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物即为抗菌 药，常用的抗菌药有三类。1. 抗生素：指微生物在生长代谢过程中产生的能 抑制或杀灭他种生物的化学物质。2. 抗生素半合成品以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造所获得的新的化合物。如：氨苄西林，头孢唑林，利福平。3. 人工合成的抗菌药如：磺胺类药物，喹诺酮类药物。,二、 抗菌谱抗菌药物的抗菌范围。抗菌范围小的称窄谱抗菌药；抗菌范围广者称广谱抗菌药。,三、 抗菌活性（药物抑制或杀灭微生物的能力）1. 体外抗菌实验对一些严重感染常作体外抗菌实验，检测细菌对 药物敏感性，在临床用药中具有重要意义。2. 最低抑菌浓度（
4、M I C ) 能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。3. 最低杀菌浓度（ M B C ) 能杀灭培养基内细菌最低浓度。,4. 意义 MIC 和 MBC 值低表示细菌对该药敏感，值高表示细菌对药物敏感性差或耐药。一般说来，抗菌药物在组织体液浓度为血药浓度的1/21/10，因此使感染灶内药物浓度达到有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为MIC和MBC的210倍。通常各种抗菌药用常规剂量后血药浓度是已知的，而药物对细菌的MIC和MBC各不相同，因此根据药物敏感实验结果，选用相应的抗菌药物保证疗效，在临床用药中具有很重要的意义。,四、抑菌药和杀菌药1. 抑菌药具有抑制微生物生长繁殖的药物 2. 杀菌药具有杀灭
5、微生物生长繁殖的药物,五、化学治疗 （简称化疗）用于细菌或其它微生物（衣原体、支原体、螺旋体、立克次体、真菌）、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。,七、抗生素后作用（post-antibiotic effect, PAE）1.概念 指细菌与抗生素短暂接触后（1h），将抗生素除去（或抗生素浓度下降，低于MIC）， 细菌生长仍受到持续抑制的效应。用小时（h）表示。,2.产生机制 可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到明显抑制，即使将抗生素除去，细菌仍需有一段恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成的功能，因而仍处于受抑制的状态。,3.评价（1）PAE
6、反映了抗生素消除或大大低MIC时，细菌生长仍受到抑制，是一种外加的抗菌效果，这对于抗菌药物的给药方案起到重要作用，是确定抗菌药物剂量与用药间隔的依据。 （2） 对于具有明显PAE的药物最佳给药间隔为血药浓度超过MIC的时间加上 PAE的时间，既不影响疗效，又能保证血浆药物浓度总在要求范围之内，不仅可以减少药物用量，还可以降低药物不良反应，减少给药次数。,第二节 抗菌药物的作用机制1. 抑制细菌细胞壁合成：青霉素类。细胞壁位于细菌最外层，厚而坚韧，保护和维持细 菌正常形态，还能抵抗菌体内强大的渗透压。 2. 影响胞浆膜通透性：如多黏菌素细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗
7、透屏障和运输物质的功能。 3. 抑制细菌蛋白质合成：如氨基糖苷类抗生素。 4. 抗代谢药（影响核酸和叶酸代谢）（1）抗叶酸代谢药：磺胺类（2）抑制核酸代谢：喹诺酮类,第三节 细菌耐药性（抗药性）一、耐药性细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，使药物疗效降低或无效。,二、 分类1.固有耐药性：由细菌染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。如肠道G-阴性杆菌对青霉素G天然耐药，链球菌对氨基糖苷类天然耐药。2.获得耐药性：指细菌接触抗菌药后，改变代谢途径等，使自身对抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。,三、产生机制敏感细菌接触抗菌药后，通过质粒介导或染色体介导发生变异而获得耐药性，这种对抗菌药的获得耐药性
8、发生机制有以下四种情况：1. 产生灭活酶，灭活抗菌药。-内酰胺酶可灭活青霉素和头孢菌素。钝化酶灭活氨基糖苷类抗生素。2. 改变细菌外膜通透性，药物不易进入菌体。 3. 细菌体内靶位结构的改变。4. 其他如细菌对磺胺药，改变代谢途径产生较多的 PABA 。某些细菌可将进入菌体的药物泵出体外。,四、多重耐药1.概念细菌对多种抗菌药耐药2.常见耐药菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）3.危害,第四节 抗菌药合理应用一、抗菌药合理应用的必要性抗菌药不加控制广泛应用，必然造成耐药性增加， 同时导致不良反应增多，因此抗菌药合理应用日益受到重视。如：安徽省2003年，共
9、收集523份不良反应报告，其中228例是应用抗菌类药物引起，占全部总数的43% 。马鞍山市ADR监测中心2004年上半年共收到112份不良反应报告，其中45例是由抗菌药物引起，占全部总数40%。中国每年有八万人死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素最严重的国家之一。,滥用抗生素不仅引起不良反应，而且将会破坏体内的正常菌群，使细菌产生耐药性，导致疾病无药可治。由于细菌对常用抗菌药耐药性不断增加，抗菌药研制单位不断向临床提供各种新抗菌药，如：第三、四代头孢菌素，新氟喹诺酮类抗菌药，但不论多新的抗菌药，耐药菌很快产生，可见要想彻底解决细菌耐药性问题是不容易的，更不能单纯依靠开发新抗菌药来解决，抗
10、菌药使用合理与否对细菌耐药性的产生具有重要影响。,二、 抗菌药的合理应用1. 抗菌药的选择（严格掌握适应证）（1）必须有明确的诊断，正确的诊断是合理用药的基础。（2）了解致病菌、抗菌药、机体之间的关系，合理选用抗菌药。（3） 病毒性感染和发热原因不明者不宜用,2. 抗菌药的预防用药椐国内外报道，预防用药约占总用量的3040%， 相当多用药指征不强，应严格掌握适应证：（1）风湿热患者用青霉素G以消灭咽部溶血性链球菌，防止风湿热发作。（2）防止闭塞性脉管炎患者因截肢术或战伤、复合 外伤导致的气性坏疽。（3）流脑流行期，用磺胺预防。（4）预防结肠或直肠手术前后的需氧菌或厌氧菌引起的感染。,3. 联合
11、用药 目的：增强疗效。减少不良反应延缓抗药性发生。,适应证：（1）病因不明而急需控制的严重感染（2）单一抗菌药不易控制的严重感染（心内膜炎）或混合感染（3）易出现耐药的细菌感染（结核病）（4）细菌引起的脑膜炎和骨髓炎,联合用药一般规律抗菌药分类类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮素类。类：静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素类：速效抑菌药： 四环素类、氯霉素、大环内酯类。类：慢效抑菌药： 磺胺类。,一般规律： 类 类 合用 作用加强 类 类 合用 可能发生拮抗 类 类 合用 作用可能加强 类 类 合用 作用加强 类 类 合用 一般无大影响,4. 抗菌药不正确应用可能的原因（1）治疗非适
12、应证的疾病病毒感染：水痘、腮腺炎、感冒等。发热待查,（2）对抗菌药物药理作用认识不足脑膜炎：药物必须能通过血脑屏障进入 脑脊液泌尿道感染：尿中必须达到有效抗菌浓度胆道炎症： 药物必须能进入胆汁,（3）用法错误应用难吸收的药物治疗全身感染；口服多黏菌素治疗绿脓杆菌败血症；休克病人皮下或肌注。,（4）来自病人及外界压力而应用新药、贵药造成治疗失败。新药不一定优于老药；贵药不一定优于价廉药；药物评价不能根据新药、老药、价格来定。,5. 抗生素应用中应注意的几个问题（1）不熟悉细菌对抗生素存在着固有耐药性 * 一位术后重症腹腔感染，术后多次培养均为克雷白氏肺炎杆菌，主管医生一直用氨苄青霉素，病情不断恶
13、化。* 不知道克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林耐药是细菌固有的耐药性。由于不掌握对克雷白氏菌属仅有头孢菌素、氨基糖苷类与喹诺酮类等少数几类抗生素有效，而氨基糖苷类由于血药浓度低，药物很少抵达感染部位；喹诺酮类当时尚无全身应用制剂；当时只有头孢菌素可选用，如能及时认识到这一点，及时换用头孢菌素情况大不一样。,（2）不能很好掌握新、老各类抗生素作用特点，选药针对性不强 不少人认为抗生素愈新愈好，忽视了治疗的针对性。如：1、2、3 代头孢菌素临床应用，对革兰阴性杆菌，尤其是产酶耐药G-杆菌引起的严重感染，头孢菌素是愈新愈好，3 代明显优于1、2 代；但对耐药的金葡菌感染，3 代不及1、2 代，所以对金葡菌感染头孢菌素不是愈新愈好。,（4）给药方法、剂量未能按药物特点和控制感染的实际需要来用药。一金葡菌感染患者，用氯唑西林6g 加入100ml液体内静脉滴注，每日一次，疗效不佳，而血培养，致病菌对氯唑西林不耐药，后改为氯唑西林每次2g，加入100ml 液体内静脉滴注，每日3次，迅速取得疗效。,注意抗生素不是维生素，乱用有两大害处：锻练敌人队伍破环统一战线,
