1、埃索美拉唑的合成工艺研究,Contents,1.概述,2.药典标准,3.工艺路线分析,4.小结,1.1 奥美拉唑简介,奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，是由瑞典Astra公司研究开发的1988年在瑞典首先上市，次年通过美国FDA审批,在美国上市销售,商品名为Losec（洛赛克）奥美拉唑是外消旋体,埃索美拉唑是它的左旋体,1.概述,1.2埃索美拉唑简介,为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体2000年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium（耐信），美国FDA于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2004年在中国上市该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4亿10亿美元的
2、速度递增，2006-2010年全球年销售均在52亿美元左右。但随着2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降,临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓-艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病。由于其药代动力学的特点,相比于奥美拉唑，具有生物利用度更高,副作用更少，所需剂量更小等优点。,1.3质子泵抑制剂PPIs作用机制,PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与HKATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成二硫键，使HKATP 酶失活，从而抑制胃酸的分泌。因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其抑酸作用更强，疗效更持久。,胃
3、酸分泌机制,第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加,第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递,第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵H/K-ATP酶将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从而形成胃酸,1.4剂型,埃索美拉唑镁肠溶片,注射用埃索美拉唑钠,2013年8月，一种新型制剂埃索美拉唑锶缓释胶囊开始在美国上市,埃索美拉唑镁缓释胶囊,2.药典标准,1.美国药典标准,2.欧洲药典标准,3.工艺合成路线分析,苯并咪唑环,吡啶环,亚砜基,埃索美拉唑的合成方法,方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉
4、唑硫醚的不对称氧化,反合成分析,a,b,c,分析结构，共有4种切断方法 但是切断b、c、d键的原料不易得到，实用价值不大 因而工业生产主要是断裂a键,合成奥美拉唑硫醚,奥美拉唑硫醚,d,切断a键,a,1,2,3,1）Ac2O,2）HNO3,KOH/H2O,路线一,Zn/HCl,CS2,一锅煮工艺 条件温和，收率高，有很高的实用价值,4,5,6,1,2,3,反应机理：,1,6,路线二,7,8,9,10,11,2,3,1,此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后缩合得到3,反应机理：,9,10,分子内重排,异构化,路线三,9,12,3,1,7,8,13,工艺改进：不用A
5、c2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团，重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率,路线四,7,8,9,14,15,1,3,该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率48.7%,TCCA：三氯异氰尿酸,由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑,3,Esomeprazole,方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化,拆分法,3,Esomeprazole,Omeprazole,首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外消旋体的奥美拉唑 之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑,手性拆分剂,S-BINOL,R-
6、BINOL,BINOL：1,1-联二萘酚,Yield：92% e.e.94%,CHP:,H. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 38193825,(S,S)-DET：,方法1,3,不对称氧化法,方法2,宋伟国等，中国医药工业杂志 2013，44(8),Esomeprazole,Mo-HTL, i-PrOOH,Yield: 90% e.e.:99.7%,Mo-HTL： 钼离子与对甲苯磺酸根预柱撑的镁铝类水滑石进行离子交换得到体系,3,优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯异丙醇钛，催化活性更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题,工艺路线小结,制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤较短，反应总收率较高，更适宜工业生产不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高，适宜工业化生产,欧洲药典规定的杂质,A,B,C,D,E,F,小结,埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究，拆分出异构体埃索美拉唑，该药延续了奥美拉唑的神话。由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。,Thank You,
