1、第六章 非线性药物动力学模型在建立药物动力学模型时，通常根据所研究的系统的内在规律所用的动力学方程是否是线性微分方程或方程组，将其系统分为线性系统与非线性系统两种类型。如果所描述系统的内在规律的动力学方程是线性微分方程，则在药物动力学中称其为线性模型；描述的为非线性系统的微分方程称之为非线性模型。,在先前描述的一室、二室以及多室有吸收或无吸收房室模型中，其药物在其系统中都呈现出一级线性动力学过程。事实上，绝大部分药物在机体内（系统）的转运速率变化过程都呈现线性药物动力学模型。,可是在药物动力学研究的过程中，发现有少数药物在体内过程呈非线性状态，如乙醇，水杨酸盐，苯妥英钠等，其血药浓度与时间的函
2、数关系不能用直线方程（或经过数学变换转换成的直线方程）来处理。今天，由于科学研究资料不断地积累，在体内的吸收、分布、代谢和排泄呈现非线性动力学过程的药物的发现也逐渐增多。,呈现非线性吸收的药物有核黄素、灰黄霉素、安替比林、叶酸、戊巴比妥、磺胺噻唑；呈现非线性排泄的药物有阿司匹林、卡那霉素、硫喷妥钠、地高辛、苄青霉素等；呈现非线性代谢的药物有乙醇、苯甲酸、水杨酸盐、阿司匹林、肝素、苄丙酮香豆素，四环素等；呈现非线性胆汁与肾排泄的药物有胆酸、次甲蓝、四环素、核黄素等。,药物在体内的代谢，受生物催化剂酶活力限制的速率过程是一限速过程，通常是用Michaelis-Menten方程来描述。在体内药物量较
3、高时，呈现的是零级过程代谢消除，在量较低时，则表现为一级过程消除。,第一节 Michaelis-Menten方程 一、MichaelisMenten基本方程在20世纪初期，生物化学家早就观察到在酶促反应中，存在酶被底物所饱和的现象。后来进一步研究表明，在较低的底物浓度时，反应速度与底物浓度呈正比例关系，其反应速度可以用一级动力学过程来描述。当底物浓度较高时，化学反应速度呈现零级动力学过程。,为了定量地反映这一特征性关系，1913年Michaelis和Menten在前人研究的基础上，作了大量的定性与定量研究，在得到充分的实验数据之后，提出了酶促动力学的基本原理，并用一个数学函数式来定量地反映酶促
4、反应速度与底物浓度之间的关系，即著名的Michaelis-Menten方程，也简称双M方程或米氏方程：（7.1）其中V为酶促反应速度； Vm为最大反应速度；S为底物浓度；Km为米氏常数。,Km的实际意义是当酶促反应速度达到最大反应速度一半时的底物浓度。这一点可用下面函数定义证明： 当米氏方程变化如右： （7.2） 要使方程（7.2）相等，km必等于S。,二、药物动力学中的MichaelisMenten方程1958年，Lundquist首先把酶促动力学中米氏方程用来描述乙醇在动物体内的消除动力学过程。1965年，Levy发现水杨酸盐在动物体内的消除呈现非线性动力学过程，并且认为用米氏方程来描述本
5、品在体内的代谢过程是适合的。,用米氏方程来描述在体内呈现非线性动力学过程的药物消除过程时，其消除速率定义如下： （7.3） 其中 为血药浓度变化速率；负号表示药物在体内经代谢消除；Vm表示药物消除的最大速度，C为血药浓度；Km表示当药物消除达到最大速度一半时的血药浓度。,该方程有一个很重要的特点是，血药浓度变化速率 是随着血药浓度变化而发生变化的： 当血药浓度较低时，Ckm，即分母项km+Ckm，此时,等式两边取积分（7.4） 即在按米氏方程消除的非线性动力学过程中，当药物浓度较低时，药物与时间的变化函数呈现一级动力学过程消除。,当药物浓度极高时，Ckm，则 注意到km+CC 所以其积分式（7
6、.5）,很容易看出，在高浓度时，药物在体内消除呈现零级动力学过程。,第二节 Michaelis-Menten消除药物动力学模型 一、非线性静脉注射一室模型 （一）基本模型 所有药物在体内过程都涉及酶或载体，假若药物代谢属于低容量限速酶系统或有载体参与，则在常用量下药物在体内消除速率就不是常数，此时服从Michaelis-Menten动力学消除规律，因而消除规律应以Vm和Km来描述，而不只是 。,已知：非线性一室模型可用下方程表示：式中 为药物消除速率；Vm为最大消除速率， Km为米氏常数，相当于最大消除速率一半时的血药浓度。当K0时，其时间t与血药浓度C的函数关系如下：,图7-1 无吸收Mic
7、haelisMenten一室模型示意图,推测：当药物浓度极高时，CKm 则 积分式 C=Co-Vmt （7.6） 以C对t值作直线回归分析，斜率b=-Vm，截距a=Co药物在高浓度范围内消除50%的时间 。,当药浓极低时，药物消除的不受酶限速作用： 即CKm时（7.7） 积分式 （7.8）,式中 为低浓度段推算的初始浓度（低浓度相外推至纵坐标轴的值）。 以lgC对t作直线回归，斜率 ，截距a=lg ,实际上，此段浓度范围内药物消除半衰期与一级动力学相同。,（二）参数测定体重50kg动物静注水杨酸钠500mg，取血样分析，取得数据如下，试计算药物动力学参数。,第一步：将C对t作坐标图或半对数坐标
8、图，药时曲线均无法直线化，说明不符合线性动力学，应按非线性动力学处理。 第二步：高浓度相数据处理取高浓度段数据(1-8h)作直线回归分析得Co=a=122.3mgL-1 Vm=-b=8.92mgL-1h-1,高浓度相方程 C=122.3-8.92t=122.3/(28.92)=6.86h 第三步：低浓度相数据处理取12-24h相对应的lgC值作直线回归 Ke=Vm/Km=2.303(-b)=2.3030.135=0.311h-1=lg-1(a)=lg-1(2.865)=732.8mgL-1=0.693/Ke=2.23h,低浓度相方程 C=732.8e-0.311tVd=Xo/Co=500/122.3=4.1(L)=0.082(L/kg),
