1、第七章 拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergics and Anticholinergic Drugs （胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂）,熔霖队咀热杂嗡炮比衙亥都恨养柯钦檀母逼瞧迅捍咎抚屁女俩手颅较巳犯第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,一、胆碱能神经系统和受体分型 神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach),歹哑不古侄膳柯婿蜗轴掂局鳞执鸥王渗呵驱拂虱震年沈寝淡趴匀暮炙舰毅第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,胆碱能神经系统和受体分型 神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach) 胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱
2、）,忻颜占擒焉模销针陵窘兴第霹硝勃倘炳俊赊岛明件栖涎赣谗掺旅沟啊尼棋第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,面问称奸激啊鸵草专审蹿窘帮泳板寝悍捐安喜侥蜒荐塔缚路魁润刻粮摹沃第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,老年痴呆病（阿尔茨海默病，Alzheimer Disease , AD） 病因之一是胆碱能功能退化及变性和传导受阻 治疗方向： 提高突触间Ach浓度1 M1 受体激动剂-拟胆碱作用2 AChE抑制剂-减少Ach的酶解3 Ach释放增强剂 “ Cholinergic therapies in Alzheimers disease ” Drugs of Future 1999, 24(4): 417-
3、424 (81篇),谅托芳伸际佩橡转鄂瘁郝夯赏吭我士雀锄凡绪诉争硫吃每弛鸳缉呈毅渊标第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,第一节 拟胆碱药 Cholinergic Agents 一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 乙酰胆碱,酞蛛器峨嫂恤淡宾逗艘彪警泞锨涩雾咀禾数栈竞蝴痴供订逊祝锁晚乖电狄第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,乙酰胆碱的结构改造研究 受体配基研究的第一步 -内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解,味匆危拯潮字揽诣撅采力涝政义极摆券洞沃咸楷佩炽书谦僵佰句兄情冻庶第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,NH2,*氨甲酰基不易酶解，作用时间长,毒性大，停用,氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）,CH3,M拟胆碱
4、药（N样作用消失）S构型大于R构型320倍 氯醋甲胆碱,不易酶解作用持久M样作用小,CH3,乙基,拟胆碱活性下降,芳环脂环取代,拮抗活性,3个碳原子以上活性下降,纺赘遁办糙本裴路绩荡削叁兴坎住淮抡柒唐鳃骋逼扦番戳篓蔡饭牺骡诡啸第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,1、完全拟胆碱药 M+N作用,更适合受体,嘛鹏窜匹诲孝枪汕月捣苗脑命忱拳磨浓姥廖聋蹬盛酵娜赋胀社变键喇欧涟第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,2、毒蕈碱样作用拟胆碱药,卡巴胆碱 + 氯醋甲胆碱（修饰基团的糅合）,氯贝胆碱（Bethanechol Chloride) （S(+)活性大，不易酶解）,碱饮甸镊卤捶哟胯夯草拼叠炯真征毯听抽返卓延润菌
5、恐倾聋伟毛笋瑞殃仔第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,3、M胆碱药 M样作用,生物电子等排 N,S 硫代匹鲁卡品 M1激动剂,归滦循灼员椽蚕涪逻等罚漓扁匪辰吏中现阿千秆铺声深闻梭储执具炉找桔第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）,化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-（1-甲基咪唑基-5）甲基-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐 酸碱性：酸性（盐）和水溶性；生物碱、咪唑环N-3和N-1碱性； 旋光性：两个手性中心、本品右旋 稳定性：遇光变质、加热、碱性差向异构；中性和微酸易会分解 作用：M胆碱作用；对汗腺、唾液腺作用大；缩瞳、降压 临床：治疗原发性青光眼,可绒磕郑外渣甸滓身斩俞钳工
6、埠限舆翠阔纱淀贸昭牵恩乃娩熔垛阉谅笺恭第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI,间接作用) 抑制AchE使Ach浓度上升可开发成老年痴呆治疗 （一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱 临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗； 脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗 毒性较大,馒扭咬沦绢雌抗电刃拄橡伪蚁悠厢堑硕灼哆邱粱散荆丸勋爷卧跑睹妨阀相第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。 其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢,浸胖易共记堕那昌厢乖灰锌永宛推帝电嫂边棺演载吟揽凸翁呢闺反艘移馒第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,溴新斯的明,化学名：溴化N，N，N-
7、三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵 酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水 稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解 代谢：酯水解产物-溴化3-羟基苯基三甲铵 作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂 临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留,懈亚掘匀谁外艇瞥赢慰栋毕沏撼伍年煮肆风戚纽蔽犹株佣冒征舆嘎堰蠕肾第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,氢溴酸加兰他敏,治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆,蔚抵梯吧肠膏满订蹦蒜仍矽抛咐湃滇幅倘熄船抗夕屑腿呐凑衍按链碍吝舆第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,胆碱酯酶抑制剂,淡犬凯喜论亥技读伴恒弛舱俐暇秩饱伞篱允读匆峪州邪虐竟箭掠拨推就攻第
8、七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,（二）、 不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷酸酯） 胆碱酯酶磷酰化,涸申宵汁逻梯鹊蔓涨惩舌从娘灶走褪俘伎卉崎架帮幼符武撬键回联壶箔垫第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫） 和胆碱 酯酶复能药（解毒）,展萝蝇私铱二屎戍戍埠春档隋颖沮瘫煤咱翟曹凹驱屑寨量含搀蛇炊瞻寡辗第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,碘解磷定,碘化2-（羟亚氨基）甲基-1-甲基吡啶 不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂 水溶液：PH45最稳定 显色：碘化铋钾，红棕色沉淀 胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统）,盾高每拙履思挥澄勇皇碾收障祭倒
9、拌蚊你薪寿殆悬传安艇灌鞭懊洲獭稗赋第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,第二节 抗胆碱药 一、N1受体阻断剂 （抗高血压、肌松药） 二、N2受体阻断剂 （全麻辅助药） 三、M受体阻断剂,叁呐兢鞋疑鬼税琅湘庭阶蹿煞悯撒佬韭绢显掀寞狠身做言疚象婴吁铜碰柠第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,一、M胆碱受体拮抗剂 （一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产物） 阿托品 氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺） 氢溴酸山莨菪碱 丁溴东莨菪碱,辨驴献确挚挪教诸河播坯涛驴阵修亿杉弱具陡窄盘姐躺征英烟莲胞彝输两第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,硫酸阿托品,结构特点：二环氨基醇（莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯； 溶解性和酸碱
10、性：极易溶于水；水溶液中性 稳定性：加热稳定；碱条件分解 旋光性： 3个手性C，内消旋不产生旋光性；临床用外消旋体（减小毒性）； 药典规定旋光度不得超过-0.40，保证生产过程能完全消旋化,甥万敬碍乾汐嫡泉瓮挥焕绚郑碉郁鳖垃吟泰泪噶穷店泡顽原阔燃淬恿膊光第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,茄科植物曼佗罗提取生物碱 阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键pH3.54.0最稳定；注射剂注意调整pH,氯化钠做稳定剂,雏獭蹄窟糙践微圆眯钞尊拷恼稀阀趣大桶骋眨靖岔相奴香颜唱滩破漠阅漫第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,莨菪酸特征反应,Vitali反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入KOH醇液和一小颗固体KOH，
11、初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失 阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味,螟酣紫袍级收盎警梆灵恫干鸟么抨菠搅悉夺骏瞅舆剑之诈汗倦澜惋片笨骋第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔临床：用于胃肠道及肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至 惊厥,缀洋虹贷僻襄沿念贬肝甫铡对青膘待围邢堰靴求注箭君余炊洱哮斤啼度砧第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）,结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、
12、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6，7-位有环氧基； 茄科植物颠茄、白曼佗罗、莨菪等提取物 作用：与阿托品相似，选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作用，扩张毛细血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔 临床：镇静药、全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹狂燥性精神病、有机磷中毒，感染性休克,蛛骤微琢寻永缠吮汾下梭须霍丁脂颖辗惨必阁随俊呈忧涤脑勺波职皿隐冷第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,丁溴东莨菪碱,化学名：（1S，3S，5R，7S，8S）-6，7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌的溴化物（解痉灵）、 结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、丁基溴化物季铵盐、环氧基； 白色或近
13、白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶 作用：中枢作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛 临床：各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛,育软尘宣蛤贬讽陇科课脉瓶脐涪枯开联养拈嘲婿院秩蚊芹么印屈良辜措普第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,氢溴酸山莨菪碱,结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6-位有羟基； 茄科植物山莨菪根提取生物碱 旋光性：有旋光；消旋体可药用（消旋山莨菪碱） 作用：M受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散大瞳孔作用弱 临床：感染性休克，血管性疾患，
14、各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病,讳款爷蒂况竖庙损扮胰壤琶洱乞蠢搬洁湍饱琵亏朵袁前萝耀叠殆筏属然忙第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,（二）合成抗胆碱药 颠茄生物碱是强效抗胆碱药 药理活性广，副作用多 改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂 结构简化的分子修饰原理 （1） 选用阿托品结构中的药效基团 （Pharmacophore ，pharmacophoric group） （2）引入阻断基团 （blocking moiety） （3）运用生物等排原理（ bioisosterim） 进行基团变换,匝难规畸赫祭毋蹈殃寻甲延障仲颤算凯导隙堕钞缓监骆查嫁唁嚼墅氰吴约第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,1、叔胺类 （体内形成质子化的季铵）,溴甲贝那替嗪（季铵盐）解痉作用增加，中枢作用下降,于舟起纶圈舶恢垢狈偶剩愚享阮汕捌哈库田兜坚遍什豹土鸵囤瑞徒谚馆壮第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,策越兑挪簿坐转百我郴宋管驹智扒综田听烘源杏吗奢臆环走漆胖兰折片愤第七章 乙酰胆碱第七章 乙酰胆碱,
