1、自身免疫性肝炎肖潇，邱德凯，马雄作者单位：200001 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所通信作者：马雄，Email: 对自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的描述始于 20 世纪 50 年代，这是一种由异常自身免疫反应介导的慢性肝细胞损伤，多发于女性，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点 1。自 1970年以来，大量临床研究证实免疫抑制剂治疗可显著改善患者生物化学指标及临床症状，甚至能逆转相关肝纤维化，从而显著改善 AIH 患者的预后和生活质量。一、临床特点1.流行病学概况：AIH 以女性多见，男女比例约为 1
2、3.6。来自欧洲的流行病学研究显示，AIH 年发病率为 1/10 万2/10 万，流行率为 10/10 万20/10万 2。目前尚未见我国 AIH 流行病学资料，但随着我国临床医师对该疾病认识的加深以及自身抗体和肝活组织检查术的广泛开展，我国 AIH 患者的检出率呈上升趋势。根据血清自身抗体谱，AIH 可分成 2 个血清学亚型 1。型 AIH 最为常见，约占全部 AIH 的 60%80。型 AIH 可发生于任何年龄段人群，但呈儿童和中老年 2 个发病高峰。抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA） 、抗平滑肌抗体（smooth muscle antibodies, SM
3、A） 、抗可溶性肝抗原/ 肝胰抗原抗体（antibodies against soluble liver antigen/liver pancreas antigen, SLA/LP）阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, pANCA）阳性为其特征。型 AIH 主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体型抗体（liver-kidney microsomal-1 antibodies, LKM-1）或抗肝细胞胞浆型抗体（anti-liver cytosol antibody type 1，LC-1）阳性为特征。另外，
4、超过 40患者拥有自身免疫疾病家族史或并发肝外免疫性疾病，如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、1 型糖尿病、类风湿性关节炎及乳糜泻等 1。2.临床表现：AIH 的临床表现多种多样。在约 50的 AIH 病例中，患者起病隐匿，呈慢性病程。临床症状无特异性，最常见疲劳、恶心、肝区不适。此外，食欲不振、体质量减轻、腹部疼痛、皮疹、关节痛、肌痛、复发性鼻衄、妇女月经稀少也较常见。约 1/3 患者就诊时就已经出现肝硬化，偶有患者以门静脉高压并发症为首发症状就医，如食管胃底静脉曲张破裂出血、脾功能亢进等。约 25% AIH 可急性起病，常表现为黄疸、食欲减退、极度疲劳或关节痛，其中小部分患者可进展为自身免疫性急性肝
5、衰竭。即便有些患者初诊时表现为急性发作，但肝活组织检查显示除明显炎性反应外，也常伴有一定程度的纤维化，提示这类患者可能为慢性过程中急性加重。在这些情况中必须与其他可引起急性或亚急性肝炎的疾病鉴别并及时予以免疫抑制剂治疗以避免进展为急性肝衰竭或需急诊肝移植。越来越多的患者就诊时没有明显的症状，只是在常规生物化学筛查时意外发现血清转氨酶活性升高，或在对其他情况（最常见的是并发内分泌或类风湿疾病）的检查过程中被发现。这些无症状患者倾向于病情较轻微，对免疫抑制剂治疗应答较那些慢性或急性发病者迅速。但需引起重视的是，这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者并无明显差别。除此之外，少部分患者发病前存
6、在使用损肝药物的诱因，如抗微生物药物、调脂药、干扰素等。国外报道最多的药物为二甲胺四环素和呋喃妥因。在我国，含有损肝成分中药诱导的 AIH 也较为多见。研究报道表明这类药物诱导性自身免疫性肝炎（drug induced autoimmune hepatitis，DIAIH）预后良好，其治疗反应和复发率与散发性 AIH 显著不同 3，但仍需长期随访资料进一步证实。AIH 患者可在妊娠期或产后首次发病或急性复发。对于妊娠 AIH 患者，尽早诊断和及时治疗对于保护孕妇和胎儿及改善妊娠结局非常重要 4。3.预后转归：在尚未运用免疫抑制剂治疗 AIH 时的经验表明，近 40%的患者可能在诊断 AIH 后
7、 6 个月内死亡 4。然而自 1970 年使用免疫抑制剂治疗 AIH以来，患者的预后得到了极大改善。多项研究表明，经免疫抑制剂治疗后，80% 90%患者可获得临床和生物化学缓解，获得临床缓解的患者预期寿命与健康人群无差别 4。近几年报道的 AIH 患者 10 年总体生存率在 82%95%之间。然而，最近一项长期随访研究表明，AIH 患者 20 年总体生存率为 48%（包含各种原因所致死亡或肝移植） 5。其肝脏相关死亡或移植率与就诊时是否有肝功能失代偿和是否发展至肝硬化紧密相关。初诊时无肝硬化表现的 AIH 患者 10年和 20 年后进展为肝硬化的比例为 12%和 34%，相关危险因素包括获得初
8、始生物化学正常的时间延长和复发次数增多。二、诊断1.AIH 诊断标准：由于 AIH 的临床表现各异，且病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、Wilson 病、药物性肝损害等也能出现类似 AIH 的生物化学表现或自身抗体阳性，因此 AIH 的诊断相对较困难。自 20 世纪 90 年代以来，随着丙型肝炎诊断的发展及 AIH 诊断积分系统的确立，AIH 的诊断标准逐渐清晰。AIH的诊断主要是基于临床表现、血清转氨酶水平升高、IgG 升高、自身抗体阳性及肝活检特征性表现（包括界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花结样改变）综合考虑得出。1993 年国际自身免疫性肝炎小组（International Autoi
9、mmune Hepatitis Group, IAIHG）便基于这多种特点建立了一项积分系统，并于 1999 年进行了修订。但由于其过于复杂，该积分系统很难在临床工作中推广应用。IAIHG 随后在 2008 年提出了 AIH 简化诊断积分系统 6(表 1)，以增加临床适用性和可行性。简化诊断积分系统总分共 8 分。分别从自身抗体、血清 IgG 水平、肝组织学表现及是否排除病毒性肝炎 4 个方面评分，每项评分 02 分，总分6 分者定义为 AIH 可能，7 分者为 AIH 确诊。经 Qiu 等 7研究小组验证，简化积分系统在国人中诊断“可能” 和“确诊”AIH 的敏感度、特异度分别为95%、 9
10、0%和 62%、99%，其敏感度略低于修正积分系统(敏感度为 100%和64%，特异度为 93%和 100%)。除此以外，简化积分系统对于非典型 AIH 的诊断缺乏敏感性，如自身抗体阴性的 AIH 和急性起病的 AIH。虽然自身抗体阳性是 AIH 的特征之一，但仍有 10%AIH 患者常规自身抗体检测结果呈阴性 1。2010 年美国肝脏疾病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD ）AIH 诊断和处理指南建议，对于临床疑似 AIH 而常规自身抗体检测结果阴性者应检测至少包括抗 SLA 和 pANCA 在内的其
11、他血清学标记，并强烈建议行肝活组织检查以帮助诊断 8。研究表明，急性起病的 AIH 患者中，27% 31% ANA 阴性，15% 68% SMA 阴性，4%9% ANA 及 SMA 均阴性，25% IgG 水平正常 9。简化积分系统仅能诊断出 24%急性 AIH 患者，而修订积分系统则能诊断出 40%10。因此建议临床工作中首先采用简化积分系统进行诊断，对于不满足简化诊断标准却高度怀疑 AIH 者建议行肝穿刺检查并以修订积分系统进行评分，以避免漏诊非典型 AIH。表 1 AIH 简化诊断积分系统变量 标准 分值 备注ANA 或 SMA 1 分ANA 或 SMA l80 2 分 多项同时出现最多
12、 2 分Comment t1: 删除 删除后意义改变，不可删除Comment t2: 删除 删除后意义改变，不可删除Comment t3: 改为“1.10 倍参考 范围上限”同意Comment t4: 删除 删除后意义改变，不可删除Comment t5: 删除 此处若删除，则在“注”中添加说明：总分6 分，AIH可能；总分7 分，确诊 AIH.或 LKM-1或 SLA 阳性IgG 参考范围上限 1分1.10倍参考 2分肝组织学 符合 AIH 1分典型 AIH表现 2分界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性 AIH组织学改变，3项同时存在时为典型 AIH表现排除
13、病毒性肝炎 是 2分6 分 AIH可能7 分 确诊 AIH注：AIH 为自身免疫性肝炎；ANA 为抗核抗体；SMA 为抗平滑肌抗体；LKM-1 为抗肝肾微粒体型抗体；SLA 为抗可溶性肝抗原2. 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）-AIH 重叠综合征诊断标准：自身免疫性肝病包括 AIH、PBC 和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。患者同时或在病程不同阶段存在 2种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特征，称为自身免疫性肝病重叠综合征（简称重叠综合征） ，其中报道最多的是 PBC-AIH重叠综
14、合征。 PBC-AIH重叠综合征的诊断较困难，有研究者采取在确诊 PBC患者中运用简化积分系统诊断 PBC-AIH重叠综合征，其特异度优于 1999年修订积分系统，但敏感度有所下降。目前运用最多的是 Chazouilleres等 11提出的 PBC-AIH重叠综合征诊断标准(即巴黎标准，见表 2)，研究发现巴黎标准诊断 PBC-AIH重叠综合征有较好的敏感度和特异度，分别达 92%和 97%12。Qiu 等 7研究小组以是否对糖皮质激素产生完全应答为标准对巴黎标准进行验证（在巴黎标准中，AIH 诊断标准之一是IgG2.0倍正常上限） ，结果提示满足巴黎标准的 PBC-AIH患者中糖皮质激素应答
15、的敏感度和特异度为 10%和 100%。然而当 AIH诊断标准修订为血清IgG1.3倍正常上限时，满足这一标准的患者糖皮质激素应答的敏感度和特异度则分别为 60%和 97%。这一修订有利于筛选出虽不满足巴黎标准诊断，却对糖皮质激素能产生完全应答的患者，指导临床医师在熊去氧胆酸（ursodeoxyeholic acid， UDCA）的基础上予以患者免疫抑制治疗，从而有利于改善生化、组织学表现，减少并发症发生，改善患者预后 13。表 2 原发性胆汁性肝硬化 -自身免疫性肝炎重叠综合征（巴黎标准）诊断标准PBC 1.ALP2 倍正常值上限或 GGT5 倍正常值上限2.血清 AMA 阳性3.肝脏组织学
16、显示明显的胆管损害AIH 1.ALT5 倍的正常值上限2.血清 IgG2 倍正常值上限或血清 SMA 阳性3. 肝脏组织学提示中重度界面肝炎或者碎屑样坏死AIH-PBC PBC三项诊断标准中的二项以及 AIH诊断标准中两项同时或者相继出现注：PBC 为原发性胆汁性肝硬化；AIH 为自身免疫性肝炎；ALP 为谷丙转氨酶；GGT 为 -谷氨酰转肽酶；AMA 为抗线粒体抗体；SMA 为抗平滑肌抗体三、治疗1.标准治疗：AIH 治疗目的是达到临床症状缓解、生物化学指标改善和组织学炎性反应以及肝细胞损害消退，并最终能长期维持缓解状态而无须药物治疗 1。目前临床倾向于对炎性反应较重和较轻的患者均进行免疫抑
17、制治疗。AIH的标准治疗包括诱导缓解和维持治疗 2 个阶段。糖皮质激素可以显著改善患者肝功能指标、临床症状和生存率，诱导 80%90%患者达到临床和生物化学缓解 4。硫唑嘌呤虽不能诱导缓解，却能维持治疗，减少糖皮质激素用量和减少不良作用。目前，糖皮质激素联合硫唑嘌呤已成为 AIH 的标准治疗方案。2010年 AASLD 的 AIH 诊断和处理指南 8推荐泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗 泼尼松（龙）初始剂量为 30 mg/d，并于 4 周内逐渐减量至 10 mg/d；硫唑嘌呤为 50 mg/d 或按 1 mg/kg 体质量计算用量或泼尼松（龙）单一疗法（初始剂量为4060 mg/d，并于 4 周内
18、逐渐减量至 20 mg/d） 。泼尼松（龙）和硫唑嘌呤作为AIH 的标准治疗药物均有不同程度的不良反应，这也是临床医师需要进行疗效风险评估和个体化治疗的关键所在。泼尼松（龙）相关的不良作用主要包括满月脸，水牛背，多毛症，骨质疏松，血糖、血压升高，机会感染，消化不良等。硫唑嘌呤则可能引起骨髓抑制、肝内胆汁淤积、胰腺炎、恶心呕吐等。AASLD 指南优先推荐联合治疗方案，以减少泼尼松的不良反应，特别适用于同时存在下述情况的 AIH 患者，如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。但对于硫唑嘌呤治疗前或治疗过程中出现血细胞减少的 AIH 患者，建议检测其血巯基嘌呤甲基转移酶
19、活性 8。另外，由于硫唑嘌呤具有肝毒性，对于肝功能失代偿且有黄疸的患者易加重其胆汁淤积。因此建议对于这类患者先以泼尼松（龙）单剂治疗，待病情部分控制，黄疸消退后再酌情加用硫唑嘌呤。Qiu 等 7研究发现泼尼松（龙）单一疗法时，泼尼松（龙）起始剂量可选择40 mg，联合治疗时泼尼松（龙）可选择起始剂量 30 mg，大多数患者可获得较好的生物化学缓解并避免不良作用。因此，非常提倡个体化的治疗方案，即根据患者血清转氨酶和 IgG 水平进行药物剂量的调整，糖皮质激素剂量较大时可以 10 mg 的幅度减量，而激素剂量低于 20 mg 时可以 2.55mg 的幅度进行减量。如患者肝功能在某一剂量改善不明显
20、时可以该剂量维持 12 周。总体目标是达到所谓的生物化学缓解即血清转氨酶和 IgG 水平恢复正常范围。建议免疫抑制剂治疗至少持续 3 年，如肝组织学完全恢复正常后才能考虑停药。临床上如泼尼松（龙）治疗剂量较大、用药时间较长时，应格外注意不良作用的发生，应注重胃黏膜保护和补钙治疗。虽然对于伴有炎症活动的肝硬化患者甚至失代偿期的患者仍有治疗指征，但对于中重度食管胃底静脉曲张特别是有红色症的患者应减少泼尼松（龙）的剂量，以避免消化道出血的发生。对于不完全应答患者则建议适当加大泼尼松（龙）或硫唑嘌呤的剂量，并维持较长时间，使患者保持实验室指标稳定的状态。药物不耐受（药物毒性）的患者应减量或停用，采用可
21、耐受的替代药物治疗。停药后若血清转氨酶水平升高正常值上限 3 倍或上升3 倍但 IgG 水平升高或重新出现临床症状，则认为有复发。缓解后复发是 AIH 特征之一。肝组织学显示有界面性肝炎的患者复发率在 75%90% 4。而达到缓解后再停药的复发概率为 20%30%。因此，AIH 患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平来监测复发。复发患者应给予初始诱导剂量的药物，直到获得临床缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，低剂量泼尼松（龙）或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗。2.替代治疗方案：最近，布地耐德和吗替麦考酚酯（mycophenolate mof
22、etil，MMF ）分别作为泼尼松（龙）和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。由于布地奈德具有 90%的肝脏首过效应，因此被认为是全身不良作用低，而在肝脏发挥免疫抑制作用的局部糖皮质激素。最近一项欧洲大规模多中心随机临床试验 14证明，在无肝硬化的 AIH 患者中，布地耐德与硫唑嘌呤联合治疗优于中等剂量泼尼松联合硫唑嘌呤的标准治疗方案。这种替代方案不仅使糖皮质激素不良作用减少，还获得了更高的缓解率。在这项研究中，布地奈德的初始剂量为每天 9 mg，并依据治疗反应逐渐减量。治疗 6 个月后，布地奈德治疗Comment R6: Lohse为通讯作者，可改为“Lohse 小组”组获得缓解的概率为
23、60%。这项研究显示，布地奈德由于其安全性和有效性有望替代泼尼松（龙）作为无肝硬化患者的一线治疗。MMF 是新一代的嘌呤拮抗剂，拥有独立的巯基嘌呤甲基转移酶途径，但血细胞减少仍然是其主要副作用。以往的几项小规模病例分析表明，MMF 对于不耐受硫唑嘌呤的患者疗效较好。但是由于 MMF价格昂贵，且缺乏大规模多中心的随机临床试验，长期以来MMF一直是作为不耐受硫唑嘌呤患者的二线治疗选择。最近一项大规模研究表明 MMF联合泼尼松龙作为一线治疗是安全有效的 15，虽然其对于难治性 AIH患者治疗效果的评价尚不统一。除此之外，环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、雷帕霉素等作为补救治疗药物在难治性 AIH患者中也
24、有应用，其疗效尚有争议。他克莫司作为钙调磷酸酶抑制剂，已成为肝移植后复发 AIH患者治疗的推荐用药 8。最近，德国 Lohse等 16在 11例难治性 AIH患者中以英夫利昔单抗进行补救治疗获得较好疗效，但易并发感染等问题，值得临床医生注意。3.肝移植：若 AIH患者出现急性肝衰竭或接受免疫抑制治疗后仍进展至终末期肝病阶段（约占 10%20%）则需要行肝移植手术治疗。欧洲移植中心 17数据表明，AIH 患者肝移植术后 5年生存率为 73%，低于 PBC患者（5 年生存率 83%） ，可能是因为 AIH患者术后感染并发症增加。接受肝移植手术时年龄50 岁的 AIH患者生存率（61%）明显低于50
25、 岁的 AIH患者（78% ） 。约 20%肝移植患者术后 AIH复发，表现为血生物化学指标异常，自身抗体阳性，肝组织显示界面性肝炎或糖皮质激素依赖 18。复发概率可能与肝移植术后免疫抑制药物的选择相关。对于肝移植术后复发 AIH患者建议以泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗，同时优化钙调磷酸酶抑制剂剂量 8。四、总结近年来，AIH 免疫抑制治疗的快速发展已显著改变了 AIH患者的预后和生活质量。经适当治疗后，大部分患者可无症状长期生存。然而，AIH 的发病原因至今还尚不明确。未来只有充分认识疾病的致病机制才能设计和开发出更特异和有效的免疫调节药物。同时，我们还需建立更敏感和特异的 AIH诊断方法，尽
26、可能地识别出 AIH患者，以便尽早给予治疗，改善患者预后。参考文献：1 Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006,354:54-66.Comment R7: 替换为 Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L et al. Primary biliary cirrhosisautoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy. Hepatology， 1998， 28：296 301. 2 Mi
27、eli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011,8:320-329.3 Bjrnsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S,et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis. Hepatology, 2010,51:2040-2048.4 Gossard AA, Lindor KD. Autoimmune hepatitis: a r
28、eview. J Gastroenterol. 2012,47:498-503.5 Hoeroldt B, McFarlane E, Dube A,et al. Long-term outcomes of patients with autoimmune hepatitis managed at a nontransplant center. Gastroenterology, 2011,140:1980-1989.6 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ,et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune
29、 hepatitis.Hepatology, 2008,48:169-176.7 Qiu D, Wang Q, Wang H, et al. Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients. J Hepatol, 2011,54:340-347.8 Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology, 2010
30、,51:2193-2213.9 Yasui S, Fujiwara K, Yonemitsu Y,et al. Clinicopathological features of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. J Gastroenterol, 2011,46:378-390.10 Fujiwara K, Yasui S, Tawada A,et al.Diagnostic value and utility of the simplified International Autoimmune Hepatitis Group
31、criteria in acute-onset autoimmune hepatitis. Liver Int, 2011,31:1013-1020. 11 Silveira MG, Lindor KD. Overlap syndromes with autoimmune hepatitis in chronic cholestatic liver diseases. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2007,1:329-340.12 Kuiper EM, Zondervan PE, van Buuren HR. Paris criteria are eff
32、ective in diagnosis of primary biliary cirrhosis and Comment R8: (In Press, doi: 10.1016/j.jaut.2012.10.004.)Comment R9: (In Press DOI: 10.1016/j.jhep.2012.11.010)autoimmune hepatitis overlap syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010,8:530-534.13 Wang Q, Selmi C, Zhou X,et al. Epigenetic considerat
33、ions and the clinical reevaluation of the overlap syndrome between primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. J Autoimmun, 2012 Nov 25. Epub ahead of print14 Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of pat
34、ients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology, 2010, 139:1198-1206.15 Zachou K, Gatselis N, Papadamou G, et al.Mycophenolate for the treatment of autoimmune hepatitis: prospective assessment of its efficacy and safety for induction and maintenance of remission in a large cohort of treatment-nave
35、 patients. J Hepatol, 2011, 55:636-646.16 Weiler-Normann C, Schramm C, Quaas A, et al. Infliximab as a rescue-treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. J Hepatol 2012 Nov 21. Epub ahead of print17 Schramm C, Bubenheim M, Adam R, et al. Primary liver transplantation for autoimmune hepatit
36、is: a comparative analysis of the European Liver Transplant Registry. Liver Transpl,2010,16:461-469.18 Duclos-Valle JC, Sebagh M, Rifai K,et al. A 10 year follow up study of patients transplanted for autoimmune hepatitis: histological recurrence precedes clinical and biochemical recurrence. Gut, 2003, 52:893-897. （收稿日期：2012-12-16 ）（本文编辑：冯缨）
