1、NT-proBNP国际专家共识介绍James L. Januzzi, Jr., MD,a,* 和 A. Mark Richards, MD, PhD,b代表国际NT-proBNP共识专家组近几年来，利钠肽（NPs）检测的临床应用已被越来越多的人认可。这些颇具价值的生物学标记物，包括 B 型利钠肽（BNP）及与之共同分泌的氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP ）在内，已超出了原先仅作为心力衰竭（HF）诊断检测指标的范畴。NPs 是 HF 的有效生物学标记物，然而在现代医学中，它们还在诊断，预后判断和可能的治疗方面有着广泛的应用潜力。虽然首先问世的是 BNP 检测，但接着 NT-proB
2、NP 检测实现了商业化的临床应用，且其应用在全世界范围内迅速增长。此外，随着上百篇支持 NT-proBNP 应用的实验室和临床研究的发表，该标记物已被广泛地写入许多临床和实验室的共识声明及指南文献之中， 1-5使之等价于BNP。NP 检测领域发展迅速，对 BNP 和 NT-proBNP 生物学，实验室检测及临床优化应用方面理解的不统一是不可避免的。一篇关于 BNP 的共识声明已在近期发表。 6然而，由于 NT-proBNP 的独特生物学效应，许多在 BNP 共识中的观点并不适用于 NT-proBNP(作者同意此观点)。BNP 共识中也并未对 NT-proBNP 检测作任何正式介绍，而在 BNP
3、 共识首次发表后已有数百个支持应用 NT-proBNP 的研究得到了发表。随着世界范围内 NT-proBNP 检测应用的迅速增加，需要有一篇正式的最新而无偏倚的关于 NT-proBNP 生物学，实验分析及临床应用方面的共识声明。此美国心脏病学杂志增刊中的文章代表了 2006 年 11 月 12-15 日在伊利诺伊州芝加哥举办的美国心脏协会科学会议中相关座谈会的讨论内容。这些由心脏生物标记检测界学科带头人完成的讲座和总结阐述了许多有关NT-proBNP 的相关问题。在每篇文章的结尾都有关键点总结和适当的临床应用建议。国际 NT-proBNP 共识专家组成员感谢座谈会的赞助方，正是他们的支持使此共
4、识文件成型。我们要感谢那些为支持 NT-proBNP 应用提供了丰富信息的科学家，临床研究员和医师，他们的工作是此系列文件完成的基石。利钠肽生物学Abelardo Martinez-Rumayor, MD,a A. Mark Richards, MD, PhD,b John C. Burnett, MD,c and James L. Januzzi, Jr., MDa,*利钠肽（NP）系统的生物学是复杂的，但其种系高度保守。它控制水盐调节，促进血管舒张并在需要代偿的情况下诸如心力衰竭等给予心脏以有利作用。之前关于B型利钠肽（BNP）和其氨基末端的前体（NT-proBNP ）生成的假说已被推翻。
5、现认为心肌细胞释放出切割和非切割型利钠肽的混和体，而两种利钠肽并非1：1的形式分泌。且BNP也迅速地被修饰成为各种片段的混合体。商业性使用的检测BNP和NT-proBNP的方法同时检测裂解和非裂解利钠肽的混合体以及不定量的降解后BNP。BNP和NT-proBNP有明显的区别：BNP主动地从血中清除同时也有被动清除机制，包括经肾清除；NT-proBNP主要经血流量大的器官被动清楚，如肾脏。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:3A8A)专家认为在进化中利钠肽（NP）家族的演化是为了维持循环系统的容
6、量，渗透压和压力调节的稳态。最近的证据表明此心血管利钠肽家族在心肌结构和功能控制中起自分泌和旁分泌的作用。 1，2 利钠肽家族在人类和非人类的脊椎动物中由6 种心血管型肽组成，包括 A 型（ANP） ，B 型（ BNP） ，C 型（CNP ） ，D 型（DNP）和 V 型（VNP） ，还有一种肾型肽尿扩张素。 14-18另外还有3 种 NP 受体，包括 NP 受体 A 和 NP 受体 B 作为鸟苷酰环化酶配对受体起生物学效应，NP 受体 C 作为短的细胞质主受体起清除肽分子和可能的调节细胞增生作用。19-24心血管利钠肽生物学中的内分泌组分为 ANP，BNP，DNP 和 VNP。虽然所有利钠肽
7、都能在非心肌细胞中找到，但大多数人类利钠肽均主要由心脏分泌。相对的，由内皮细胞分泌的CNP 在脑和脉管系统中能显现出内分泌和旁分泌作用。 25虽然利钠肽家族中的每个成员都有血管扩张或使静脉扩张效果，并能促进利尿和尿钠排泄，而这些效应之间的相对平衡在不同肽之间还存在着细微的差别。利钠肽系统种系保守。在很多种群中，包括硬骨鱼，两栖动物，爬行动物，鸟类和一些哺乳动物（人类，猫，牛，狗，家鼠，大鼠，羊和猪） ，两种组分（内分泌和旁分泌）都能在心和脑中发现。 26,27在软骨鱼（软骨鱼纲） ，脑和心脏中只发现了 CNP，有趣的是相同的 CNP 激素前体（proCNP ）能表达循环激素和旁分泌因子两种功能
8、。 28在所有种群中，CNP 的结构在NP 家族中最保守。 27研究发现四足动物通常有 3 种心脏亚型（ANP，BNP 和 CNP）中的 2 种。一些硬骨鱼缺乏 BNP，但它们是唯一有 VNP（从心室中分离出）此特别肽和 CNP 的种群，而鲨鱼和盲鳗只有 CNP。CNP 存在于所有种群的发现使得人们进一步探索 CNP 是否为存在于更原始的脊椎动物种圆口纲脊椎动物（七鳃鳗和盲鳗）中唯一的 NP，以次来阐述利钠肽结构和功能的进化。直至最近，分子种系分析确认 NP 家族的祖先基因确实为 CNP-4，此基因编码了四种类型的 CNP。 29从早期和其后对 NP 演变史的研究可推断出，NP 系统从鱼类中的
9、排钠激素进化为促进四足动物水钠排泄的减容激素，并均向着同一种方向调节。 23,30现在认为在哺乳动物中 NP 家族的容量调节作用更为重要，而在鱼类中它的主要功能是调节渗透压。 27值得注意，ANP 和 CNP 与其各自的激素前体片段在哺乳动物中均非常保守。然而，BNP及其氨基末端前体 BNP（NT-proBNP ）即使在哺乳动物中也存在着差异。 26,27 例如，人类BNP 5端序列与大鼠和家鼠有着分别为 65和 77的基因同源性，然而啮齿动物近端启动子则有着90%的同源性。 31所有的 NP 受体型均在脊椎动物中得到克隆，但在哺乳动物中只发现了两种鸟苷酰环化酶配对受体：对 ANP 和 BNP
10、 高度亲和的 NP 受体 A 和对 CNP 特异的 NP 受体 B。 21,23利钠肽的下游生物学效应众所周知。以 BNP 为例，其效应包括扩血管，利尿，排钠。BNP 同时还可能抑制肾素血管紧张素醛固统系统。另外，BNP 可能有抗心肌纤维化效应，12,32,33因为在 BNP 基因敲除鼠表现为心肌在心室压超载情况下的纤维化和异常重构。 32最后，BNP 还显现出有强松弛性的特性。 34B 型利钠肽基因BNP 基因位于人类 1 号染色体，与 ANP 基因（居于 BNP 上游约约 8 千个碱基）呈前后串联关系； 2,31如此接近的空间关系是否是为了方便协同调节尚未知。BNP 完整的核甘酸序列在 1
11、989 年被阐明， 35而 5端上游非翻译区序列则在 1996 年通过分子分析和组织特异性基因表达研究得到确定。 31该基因有 3 个外显子和 2 个内含子。人类 BNP 基因的外显子 1 编码了 5端非翻译区和部分 pre-proBNP（26 个-氨基酸信号肽和最初的 18 个 BNP 前体氨基酸） 。外显子 2 编码了氨基酸 45-129，外显子 3 编码了 5末端氨基酸（ 130-134 氨基酸）和 3”侧端富含ATTTA 非稳定基序的非翻译区。 35-37既于组织表达位置，BNP 在心房的表达较心室更丰富。然而由于心室更大，在正常情况下70的心型 BNP 来自心室（在病理生理性情况下能
12、达到 88） 。 38其他心外 BNP 来源有脑，肺，肾，主动脉和肾上腺，其浓度都较心房少许多。 39正因为如此，大多数哺乳动物的 BNP基因在心脏表达；非心型 BNP 表达则多表现为为种群特异性，这些部位的表达水平都低于在心脏的表达。 36如前所述，人类 BNP 基因 5端序列在 1996 年通过亚克隆了解了其表达。 31,36联合了测序和删除分析法，发现 BNP 基因启动子区域前后包含了一系列可能的 cis 调节元素，比如 GATA，肌-CAT 结合点和活化蛋白-1/环腺苷单磷酸反应元素样元素，这些都是心脏特异性调节基因（表 1） 。之后这 4 个 cis 元素均被发现是许多不同临床相关刺
13、激的分子标靶，且通过不同的信号路径机制能对 BNP 基因进行基础的诱导调节。在许多刺激中值得注意的机械牵拉， 40,41缺血损伤/缺氧， 42-44 内皮素-1， 45,46血管紧张素， 47白介素-1/， 44 肾上腺素能和 肾上腺素能激动剂， 44,48正如与现在描述的与各种病理状态有关能造成利钠肽浓度升高的情况相一致，人类 BNP基因启动子区域有多个能调高基因表达的标靶，包含多种能被不同促炎症反应和增生性反应激活的信号通路。就相对于其他心型利钠肽 BNP 基因诱导的特殊性质而言，生理学研究发现左室容积， 49左室舒张末期压， 50和血浆 BNP 浓度之间有着相互联系，提示 BNP 的释放
14、同时受到压力和容量两种因素的调控。现在认为大多数 BNP 的形成在基因表达时完成， 51在受到生理刺激激活时呈突爆式合成， 52随着合成的进行弄到而快速升高 53利钠肽的加工和分泌BNP 基因转译后，产生初始基因产物，前 BNP 前体 1-134(pre-proBNP1-134)。该肽的一个 26-氨基酸信号肽被立刻去除，形成了一个 108-氨基酸激素原，proBNP 1-108。 54接着，proBNP 1-108被蛋白水解酶蛋白酶 55furin 和 corin56分解为 2 部分：无生物学活性的 76 个氨基酸氨基末端部分NT-proBNP1-76，和有生物学活性的 32 个氨基酸分子
15、BNP1-32，该分子拥有一个由连接着二硫半胱氨酸形成的特征性 17-氨基酸环，此环对其生物学活性起重要作用。 57重要的是，近几年来对于这种过分简单的利钠肽分泌过程的描述已经历了巨大的变化，这其中包含了对这类重要肽的生物学复杂性的更客观的认识。确实，早期研究中运用了放射性免疫测定法来评估心衰（HF）患者中的 BNP，发现同时存在有高分子量和低分子量形式的BNP，高分子量 BNP 占主要成分（平均 1.9:1） 。 58近期的研究运用了 Western 杂交分析技术能更好地显示这些在 HF 血浆中具有免疫反应性 BNP 种群的特征。而且证实同时存在低分子量（类似 BNP1-32）和高分子量形式
16、的 BNP，高分子量 BNP 去糖基化后与重组 proBNP1-108类似。59这些结果在其后的群体试验中被进一步证实，试验显示循环系统中主要存在的“NT-proBNP”或“ BNP”事实上是 proBNP1-10860(图 1)。现在很难明确地了解血液中存在的是哪种形式的利钠肽和这种异型性是否与多样的生物学效应有关。尤其对 BNP 的不明确性特别关注是因为它代表了该分子的生物活性部分。一旦进入血液，研究提示BNP分子迅速被切去头端产生大量与BNP 1-32相关按比例分配的片断。的确如Hawkridge et al 61的研究提示在心衰患者中完全没有BNP 1-32，这是由于BNP 1-32被
17、二肽基肽酶-IV切割的结果。经二肽基肽酶-IV 切割后的人类BNP不会改变其抵抗被人中性内切酶进一步降解的能力。 62另外，近期的研究还证实在肾脏内高度表达的肽酶甲丙氨酯A也能将BNP 1-32加工成BNP 7-32。 63有证据显示这些不同形式的 BNP 在 HF 中有着不同的生物学活性。近期的一项研究希望能通过与生物活化后的成熟 BNP1-32 相比较来评价 proBNP1-108，NT-proBNP 1-76和 BNP3-32在培养的心脏成纤维细胞和心肌细胞中激活环一磷鸟苷(cGMP)的能力。可以预言，NT-proBNP 1-76没有生物学活性而 proBNP1-108 在体外显著地降低
18、了 cGMP 的活性：比 BNP 少 68 倍。 64然而尽管在体外 BNP3-32 与 BNP1-32在成纤维细胞和心肌细胞中激活 cGMP 的能力相似，有研究证实在体内 BNP3-32 会显著降低肾脏活动，这可能与 BNP3-32 的迅速降解有关。 65由于 NT-proBNP1-108的氨基末端区域包含有允许进行低聚反应的序列，研究中描述了一个NT-proBNP1-76的三聚体。 66而且 NT-proBNP1-76 片段也会发生分解，因为在分子的羧基和氨基端都存在蛋白质水解。 67因此，在循环中存在着许多比 NT-proBNP1-76 大或小的分子。最后NT-proBNP 被各种不同程
19、度的糖基化。 68对利钠肽生物学的崭新认识所带来的发展是巨大的。确实，我们现在知道现今使用的商业性检测 NT-proBNP1-76或 BNP1-32的检验实际上评估了每种肽的混合体；就 NT-proBNP 而言，检验很可能同时检测了 NT-proBNP1-76和不定量的 proBNP1-108。就 BNP 而言，传统检测很可能检验了 BNP1-32 的多种降解产物，包括 BNP3-32 以及完整的 proBNP1-108。 59，64 另外，对于 BNP或 NT-proBNP 的降解或低聚反应是否会降低商业性检测的精确度现在完全不知。今后研究的首要目标就是应用最先进的技术来阐述完整循环中 BN
20、P 的所有分子形式。同样重要的是要认识到相对于具有生物活性的 BNP，proBNP 1-108的生物学活性显著降低或几乎消失；在心衰患者中，显著升高的 BNP 或 NT-proBNP 并不能正确提示该个体缺乏生物活性 BNP 的活性作用。B 型利钠肽和 NT-proBNP 的清除BNP 和 NT-proBNP 在释放后有各自不同的清除模式。 BNP 通过受体介导与 NP 受体 C 结合被清除，也能通过血流中中性肽链内切酶的活性所清除。另外，它能被包括肾脏在内的高血流量器官通过被动排泄（或局部区域内由中性内切酶降解）所清除。 69，70 相对的，NT-proBNP缺乏主动清除机制，它在高血流量的
21、器官床内被清除（肌肉，肝脏，肾脏等） 。肾脏对于 NT-proBNP 从血流中清除所起的相对作用仍饱受争议。虽然许多人认为 NT-proBNP 的排泄只通过肾脏且比 BNP 更依赖于肾功能，但仔细完成的机制研究提示 BNP 和NT-proBNP 的肾脏清除率相同且只有约 1520。 71一个稍后的研究证实了这样的结果，该研究通过股动脉，股静脉和肾静脉插管评估比较了高血压和肝硬化患者与对照组 NT-proBNP 和 BNP 在肾脏和外周的排泄情况。研究者发现 NT-proBNP（0.16）的肾脏清除率与BNP（0.16 ）没有差异。相对的，NT-proBNP 在下肢的清除率比 BNP 低，提示
22、BNP 在外周存在主动降解，这也部分解释了在患者正常血浆中 NT-proBNP 浓度较高的原因。 72结论关键点NP 的生物学： NP 系统在物种间高度保守并有着复杂的基因调节机制。 细胞内 pre-proBNP1-108 合成后，不定量的 BNP1-32和 NT-proBNP1-76 便被释放出来。有相当数量的非切割 proBNP1-108被释放入血。 分泌后，BNP 1-32 迅速加工和降解成为数种形式存在于循环中，包括 BNP3-32。 proBNP1-108和 NT-proBNP1-76没有或几乎没有生物学活性，BNP 3-32的生物学活性较BNP1-32 弱。 商业性试剂盒检测肽的混
23、合物；就检测 NT-proBNP 而言，很可能至少检测到 NT-proBNP1-76和 NT-proBNP1-108的混合物。 BNP 通过多种机制被清除，包括受体清除，中性内切酶降解和由多种器官被动清除。有多种器官可能以被动方式清除 NT-proBNP。 机制研究显示肾脏对 NT-proBNP 和 BNP 的清除能力相等表 1B 型利钠肽（BNP）基因的重要调节因子*刺激物 潜在效应器 cis 元素 肾上腺素能激动剂 cAMP, Src, Rac, GSK3, CaMK, PI3KGATA (-85), MCAT (-97 和 -124)白介素-1 Ras, Rac, p38 MAPK, P
24、KC MCAT (-97)内皮素-1 Rac, Src GATA; -1818至-408之间区域;TRE 在 -1000应激 MKK6 and p38 MAPK激动剂 类AP-1位点在 -111缺血损伤 未知 -408至+100 之间区域苯肾上腺素 神经钙蛋白 NF-AT 在 -927甲状腺素（T3） 甲状腺受体 TRE 在 -1000机械拉伸 p38 MAPK SSREs (-652至-633和-162)AP-1活化蛋白-1；cAMP环磷腺苷； CaMK钙/钙调节蛋白依赖蛋白激酶 -；GSK 3糖原合成酶激酶-3；MAPK丝裂原激活蛋白激酶；MCAT肌-CAT 结合点；MKK6丝裂原激活蛋白
25、激酶激酶 6；NF-AT活化 T细胞的核因子；PI3K磷脂酰肌醇 3-激酶；PKC蛋白激酶 C；SSREs剪切压力反应元素；TRETPA-反应元素。*大量不同的能对 BNP 基因活性产生巨大影响的因素反映在了临床上各种不同的疾病状态之中，从而影响了患者 BNP 和 NT-proBNP 的浓度。图 1 利钠肽合成与释放范例。BNPB 型利钠肽；DPP-IV二肽基肽酶-IV；NT-proBNP 氨基末端 B 型利钠肽前体。氨基末端 B 型利钠肽前体：化验分析的考虑因素Jordi Ordonez-Llanos, MD, PhD,a Paul O. Collinson, MD,band Robert
26、H. Christenson, PhDc,*氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）是一种在实验室中能方便处理的分子，在分析前与分析时拥有优势，比如在不同温度下都相当稳定，血样本要求不严，且在所有商用NT-proBNP检验方法中其结果都高度一致（包括最近发表的床边诊断结果） 。NT-proBNP 在检测方面的另一个主要优点是其高度的分析精确率。NT-proBNP检测的参考值受到检测人群的影响。在健康人群中，检测值较低，而在患病人群中如急性呼吸困难患者，依照更高的参考值则更有价值。在评估NT-proBNP值变化的显著性时，还应考虑其生物学变异。在分析稳定型心衰患者时，其生物学变异为2540。
27、本文从临床实验的角度综述了NT-proBNP在实验室检验方面的内容。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:9A15A)利钠肽（NP）检测是在心血管医学中十分有价值的诊断和预后判断工具。因此，临床 1和化验 2指南都已发表，而且越来越多的实验室被要求进行 B 型利钠肽（BNP）和氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）的检测。对这些标记物的检测方法越来越多，实验医学专家也正面对着越来越多种选择。在此情况下挑战确实存在。在血液中利钠肽及其前体和产物由多种化学分子组成，而现在尚没有一个受到认可
28、的检测方法能检测它们。于是，临床实验室的主要研究目标就是能够得到不受方法学和使用仪器影响的独立的结果，且此结果在各实验室间具有可比性。另外，由于 BNP 与 NT-proBNP 检测方法和仪器的日新月异，临床实验室诊断工作人员必须提供分析前，分析中和分析后的所有信息，以利于临床医生应用这些方法。本文的目的是综述影响 NT-proBNP 检测的一些最重要因素和在适当的时候比较 NT-proBNP 与 BNP 的特质。检验前因素控制生物检验中一切可能引起分析前变异的因素至关重要，因为 68的实验室错误发生在分析前阶段， 3而分析前的不精确度被假设为 0（或接近 0） 。因此，了解 BNP 和 NT
29、-proBNP 在分析前期可能有的影响因素也很重要。将分析前变异降至最低是选择一个检验方法的重要考量。那些在 BNP 检测中经常存在的分析前影响因素在 NT-proBNP 几乎没有。NT-proBNP 的检测可以在各种不同的标本中进行，血清和肝素化血浆中得到的结果可互用，它们也是检测 NT-proBNP 时推荐的标本。在乙二胺四乙 酸（EDTA）化血浆中测得的 NT-proBNP 较在血清或肝素化血浆中低（根据方法的不同可能低 10%-13%） 。而在血中存在 NT-proBNP 碎片且其在血清中比在乙二胺四乙酸化（EDTA）血 浆中存在更多。 4基于此，若在体外有 NT-proBNP 存在的
30、标本则需建议使用 EDTA（或抗蛋白酶制剂，如抑肽酶） 。然而，直到此类体外标本被阐述清晰且能明确证实此类碎片与检测有关及其临床应用之前，血清和肝素化血浆依旧是 NT-proBNP 检测的选用标本。枸橼酸盐化血浆和草酸盐化血浆不建议用于 NT-proBNP 的分析。肝素化全血可以用于即时检测系统，此种 NT-proBNP 检测方法在最近被报道使用。 5,6BNP 检测需用 EDTA 作抗凝剂，且标本不能被存放在非硅化玻璃管内因为血液中激肽释放酶与玻璃接触后被活化迅速降解 BNP。而用于 NT-proBNP 分析的血样都可以抽进玻璃或塑料管中而不会改变其稳定性。为了将分析前影响降至最低，对于检测
31、个体在检测 BNP 和 NT-proBNP 抽血前或抽血时应有的状态则尚未明确。然而无论在健康人或心衰（HF）患者中，检测前的非规律运动对分析前所产生的影响仍然知之甚少。我们所知的是心衰患者做最快心率 50的运动时其 BNP 和NT-proBNP 浓度会较运动前升高；在参考人群中做相同或更大负荷的运动后没有发现类似的升高。 7有一个不同点是在经过耐力训练的个体中进行激烈运动后；大多数此类个体的结果值都较参考人群运动后的参考值高， 8虽然取自休息或非激烈运动时不同血样参考值的变异情况也未能始终如一地被报道。姿势对于 NT-proBNP值并没有太大的影响。在坐，立或行走后得到的血样与平卧时相比差异
32、40。 24根据这些情况，所能期待的就是一个更复杂的程序（比 NT-proBNP复杂）来标准化BNP。最后，虽然这两种肽按等分子比分泌，但它们的半衰期差异很大。因为半衰期的差异以及许多上述的众多分析因素，循环内 NT-proBNP和 BNP浓度之间的比较是无法预测的，其检测方法也不能通用。分析后因素参考值与健康患者：当在考虑截点的应用时，往往需要了解其适用的人群 25；因此，来自健康人群的截点不一定适用于一个患急性病的人群。因此，影响 NT-proBNP浓度的协变量也会在不同人群中有所不同。这会在本文中进一步讨论，在明显健康患者中的重要协变量包括性别（表 1） 26,27;健康女性的 NT-p
33、roBNP浓度通常比男性高 1.4倍。 26,28应当指出的是，通过心脏超声排除心功能不全的正常人的数据仍较少。 18然而，在急性呼吸困难时，不需要根据性别调整截定点。 29在参考个体中，年龄是另一个能预测 NT-proBNP水平增高的有力因素。无论在男性或女性中，年龄65 岁的个体其 NT-proBNP中位值比那些1300ng/L时。 34 结论关键点检验分析需考虑的问题 NT-proBNP 在临床实验室检测非常方便，在各种温度下都稳定，并可使用多种标本种类。 多种分子形式的 NT-proBNP 和相关的肽类都存在于血循环中；但是，分子异质性对NT-proBNP 检测的潜在影响被减弱，因为大
34、多数的检验都用同一种抗体检测 NT-proBNP。 如果检测 NT-proBNP 的不同方法采用同等的抗体和定标器，所得的结果的一致性好，不同检测方法的检测差异降至最小。 NT-proBNP 即时床边诊断仪器已上市；这些仪器与自动化 NT-proBNP 检测法的结果值能达到一致。 NT-proBNP 自动化检测法的分析不精确率符合现有建议标准，也足以诊断有症状的失代偿性心衰患者。 NT-proBNP 的参考值在女性中较高，然而在两种性别中其均随年龄而升高，在患者中评估 NT-proBNP 水平时只应考虑年龄这一因素，而不是性别。 在评估 NT-proBNP 值变化的显著性时，还应考虑其生物学变
35、异。在分析稳定型心衰患者时，其生物学变异为 2540。图 1：不同温度下在乙二胺四乙酸（EDTA）化血浆中氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）和 B 型利钠肽（BNP）的短期和长期稳定性（数据通过基础值的百分比来表达） 。（摘自 Clin Chem Acta12）图 2. 氨基末端 B型利钠肽前体（NT-proBNP）和 B型利钠肽（BNP）检测方法。现已上市的检测试剂盒的百分比差异比较，( A) Roche Elecsys NT-proBNP, Roche Diagnostics, Basel, Switzerland, and (B) Biosite Triage BNP Bi
36、osite Inc., San Diego, California USA.不同的方法均应用临床试验推荐的截定点表 1.氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）在 4076 岁健康个体中的参考值：年龄和性别的效应氨基末端 B型利钠肽前体（NT-proBNP）：在普通人群中的筛查James A. de Lemos, MD,a,* and Per Hildebrandt, MDbNT-proBNP有希望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异常以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死。在迄今为止的比较研究中，NT-proBNP在普通人群心脏疾病的检测
37、和预估方面至少与BNP一样有效，并在一些研究和亚组中其在人群中的筛查能力还优于BNP。在“状况尚好“的人群中，需要了解更多关于非心脏源性的变异。更好地理解这些因素能优化阈值和更好地划定不适于应用NT-proBNP筛查的人群。 2008 ElsevierInc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:16A20A)氨基末端 B型利钠肽（NT-proBNP）的检测，无论是单独进行或与其他标志物联合使用，都是一种不昂贵的人群筛检检测工具。确定无症状的心脏结构和功能异常，包括左室收缩功能障碍（LVSD）与左心室肥厚（LVH），使得在临床前期这
38、些疾病就可得到预防性治疗，以延缓或防止进展至心力衰竭（HF）。 1,2此外，最近的数据表明，某些生物标志物，包括 NT-proBNP，也可确定没有明显心脏异常但心血管疾病发病率和病死率增加的个体。 3精确筛查亚临床疾病需要明确划定生物检测的正常范围。此外，应明确在人群中重要的心脏和非心脏来源的变异，以最大限度地应用生物标志物来筛查。氨基末端 B型利钠肽（NT-proBNP）正常值的研究Galasko和他的同事 4报道了 NT-proBNP的正常预期值。在普通人群中的 734位年龄45岁的个体，只有那些无缺血性心脏病，周围动脉疾病，中风，高血压，糖尿病，心力衰竭病史或袢利尿剂应用史的个体被招募入
39、研究。其他条件包括血压80的患者其死亡率风险增高进2倍，首次严重心血管事件发生风险增高3.24倍。特别重要的，进一步根据LVSD调整后，其与死亡率间的关联依旧存在。NT-proBNP提供了比高灵敏度的C反应蛋白更多的预后信息。 3Glostrup人群研究在2656人中随访观察血清NT-proBNP和尿白蛋白/肌酐9.4年，但没有观察高灵敏度的C反应蛋白，在根据已有的心血管危险因素调整后增加预测了心血管事件所引起的死亡。21在Olmsted县1991无心力衰竭，但有完整的临床和超声心动图数据的人群中，使用罗氏的NT-proBNP试剂盒（Roche Diagnostics, Indianapoli
40、s, IN）直接与BNP检测比较，BNP检测应用了2种不同的检测方法（(Biosite TRIAGE, San Diego, CA和Shionogi Co. Ltd., Tokyo, Japan）。虽然在5.6年的随访中所有3种方法都能预测死亡率，但只有NT-proBNP和Biosite检测能在根据传统危险因素和超声心动图异常调整后仍能预测死亡率。此外，NT-proBNP检测增强了在多变量模型中的预后判断能力，该模型包括临床变量和Shionogi和Biosite BNP检测的结果。然而，这些BNP检测并不能增加包含有NT-proBNP检测的类似模型的判断能力。 22这些结果显示NT-proBN
41、P在普通人群中预测死亡率的能力优于商用BNP检测。结论NT-proBNP有希望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异常的发生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死（MI）的未来发展。NT-proBNP 有证明在高危人群中特别有用，如尚未有明显心脏疾病的糖尿病患者。在迄今为止的比较研究中，NT-proBNP 至少与 BNP一样有效，并在一些研究和亚组中其在人群中的筛查能力还优于 BNP。在建议人群筛查成为常规之前仍然有许多需要了解。首先，需要了解更多关于非心脏源性的变异。更好地理解这些因素能优化阈值和更好地划定不适于应用 NT-proBNP筛查的人群
42、。第二，最佳的 NT-proBNP截点在人群筛查中仍不清楚。最后，对于在人群中 NT-proBNP升高的患者进一步检查和治疗的策略仍然待定，但其也是目前研究的重点。关键点普通人群中NT-proBNP的检测： NT-proBNP有希望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异常的发生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死 在迄今为止的比较研究中，NT-proBNP 至少与 BNP一样有效，并在一些研究和亚组中其在人群中的筛查能力还优于 BNP。 需要了解更多关于非心脏源性的变异。更好地理解这些因素能优化阈值和更好地划定不适于应用 NT-proBNP筛查的
43、人群。 没有充分证据显示对状况良好的患者需常规检测 NT-ProBNP 进行评估，但随着从 NT-proBNP 升高的结果中得到的信息使该检测更明确，其作为常规筛查项目也许就在不远的将来。表 1. 在健康个体中根据年龄与性别分类的血清氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）水平年龄 45-59岁 年龄60 岁NT-proBNP男性 女性 男性 女性中位数（ng/L） 20 49 40 78平均数（ng/L） 28 61 53 86平均数2SD（ng/L）82 145 143 19597.5%位数（ng/L）100 164 172 225个体（n） 134 144 51 60改编自 Eu
44、r Heart J.4表 2身体成分与氨基末端 B 型利钠肽前体（ NT-proBNP）的联系比率比Odds Ratio（95%CI）低 NTproBNP*比率男性 女性模型 1BMI(每 5 kg/m2) 1.42 (1.201.68) 1.19 (1.081.31)模型 2总身体脂肪组织质量（每 10 kg）1.05 (0.851.32) 0.94 (0.791.11)总身体非脂肪组织质量（每10 kg）1.55 (1.211.99) 1.63 (1.202.20)BMI=体重指数；CI可信区间*低 NT-proBNP指在性别特异的最低四分位数值中（男性60岁，或糖尿病、高血压或已知的冠心
45、病患者）进行筛查是符合逻辑且有数据支持。NT-proBNP对此类高危患者的预后评估作用很强，在发现NT-proBNP升高后的确切临床管理应在临床判断的指导下进行。目前数据提示当在高危患者中发现NT-proBNP升高，这就是高危发现。在这种情况下，应考虑更深入的心血管治疗，包括开始或加强被证明有效的医疗方案。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:21A24A)正如此增刊中另一篇文章所指出的， 1BNP和共同分泌的 NT-proBNP在评价有症状的社区患者方面是有效的。此外，利钠肽（NPs）是在普通
46、人群中评价死亡风险和心血管并发症的有效标志物，在普通人群中检测无症状左心室收缩功能障碍（ LVSD ）和有症状心力衰竭（HF）也同样有效。尽管在这方面 NPs已证实确有价值，但在门诊应用 NP检测的共识尚缺乏，尤其针对那些无症状心衰患者而言。这是因为有许多患者在检测前发现有意义的潜在器质性心脏病的可能性很低，或者说检测前的不利心血管事件风险是如此之低，以至于影响到用诊断性研究筛查时出现“真阳性”结果的可能性。说明这点的证据来自于若干以利钠肽为基础在非选择人群中筛查无症状 LVSD的研究, 2-5在此 NT-proBNP的灵敏度通过在普通人群样本中相对较低的关注事件（比如，左心室射血分数60 岁
47、，或糖尿病、高血压或已知的冠心病患者）进行筛查非常有希望。 虽然 NT-proBNP 对糖尿病、高血压和心衰前期等的预后评估作用很强，但这些状况下升高的 NT-proBNP 对临床处理的指导作用仍不明确。一旦在这类高危人群中发现 NT-proBNP 升高，应寻找导致其升高的心血管方面的因素，并采取恰当的治疗措施。图 1.NT-proBNP值，基线风险，和一系列心血管（CV）疾病，非致命性卒中，非致命性心肌梗死（淡灰） ，还包括高血压患者心血管性死亡（深灰）间的联系。*缺血性心脏病史，外周动脉疾病，脑血管疾病，糖尿病或心力衰竭。在有症状的初诊患者中应用氨基末端 B型利钠肽前体检测辅助诊断评价心力
48、衰竭Per Hildebrandt, MD,a,* and Paul O. Collinson MDb当在全科医学中应用于评价有症状患者时，NT-proBNP有高度敏感性具有极佳的阴性预测值，对于排除患者HF诊断有较好的成本效益比。重要的是（与其他NP检测相似） ，在初级保健门诊中NT-ProBNP对急性呼吸困难患者的价值高于HF患者低。在初级保健门诊的呼吸困难患者中，非心源性呼吸困难的患者的NT-proBNP低于该年龄段推荐的截点的可能性非常大；相反地，患者的NT-proBNP值高于该年龄段的截点不一定绝对提示存在HF；但应作详细的心血管检查。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:25A28A)由于心力衰竭（HF）的症状往往有非特异性，患者可能没有经过充分的检查，造成 HF诊断和治疗的推迟（或失败）。经全面病史询问和身体检查后，评价门诊患者心功能的最常用诊
