1、1. 分别设计耐酸、耐酶、广谱的 Penicillins 类抗生素，说明设计思路。 （12 分）(注：是三种设计思路，设计三种药物。其中任意一种写结构式，其他两种写 药名，也可以三种设计是一个共同的结构，已知药物和新化合物均可，如果是合理新颖的结构可另加 3 分)1 耐酸青霉素；青霉素 V 的侧链结构中，引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向 -内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。青霉素 V 在酸性溶液中，比青霉素 G 稳定，不易被胃酸破坏可供口服。青霉素 V 的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。在这类耐酸的半合成青霉素类衍生物结构中，6 位侧链的 碳上都具有吸电性的
2、取代基。与青霉素 V 相类似其它含有取代苯氧乙酸侧链的耐酸青霉素有非奈西林、丙匹西林、阿度西林。2 耐酶青霉素；在研究青霉素类似物的过程中，发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链 R 与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之 R 基比较靠近 -内酰胺环，也可能有保护作用。苯噁唑青霉素是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在 C-3 和 C-5 分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的青霉素的发现，
3、认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。氯唑西林、奈夫西林、双氯西林、氟氯西林3.广谱青霉素广谱的半合成青霉素的发现来源自于对天然青霉素 N 的研究。青霉素对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效用较差。在研究过程中，人们从头孢霉菌发酵液中分离得到青霉素 N，在其侧链上含有 D-氨基己二酸单酰胺的侧链。青霉素 N 对革兰氏阳性菌的作用远低于 Penicillin G，但对革兰氏阴性菌的效用则优于青霉素 G。进一步的研究表明，青霉素 N 的侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌活性的重要基团。在此基础上，设计和合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素，从中发现活性较好的氨苄西林和阿莫西林。用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄或磺苄西林，对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用；将氨苄西林和阿莫西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对绿脓杆菌有效。如果将氨苄西林和阿莫西林的羧基进行酯化，使其制备成前药，可明显改变吸收效果，在体内水解成活性青霉素衍生物。
