1、4 1 药物设计的基本原则4-1 药物设计的基本原则2010年12月13 日只有知己知彼，不打无准备之仗，才能百战不殆，取得最后的胜利。对先导物进行优化修饰，进行药物设计时尤其应该如此。 1、优化前的准备工作 清楚先导化合物的性质在对先导物进行优化设计以前，首先要对先导化合物的性质进行充分的了解，要清楚的知道先导化合物的结构， 物理化学 性质，具有何种药理活性，有哪些副作用，有哪种类型的毒性，毒性的大小等等，如有可能还应该了解相应的作用机制，体内的代谢过程及相关代谢物的具体信息。 明确修饰优化的目的，确定优化目标一个先导化合物可能存在着这样或那样的问题，不可能同时将所有的问题都解决。因此在进行
2、先导化合物优化以前，首先应明确优化的目的，抓住主要矛盾，制定一个简明的优化目标（aim）。理论上来说，目标定向药物（target orientate drug）的设计目的是促进药物和靶点之间的键合作用（提高活性），增加药物对靶点的选择性（减少副作用）。为了达到作用更强以及更具有选择性的目的，药物分子必须具有合适的大小以适应键合点，具有相应的功能基团（functional group）并且处在合适位置以使它们可以同时都参与键合，就是说，相应的药效团必须存在于药物分子中。同时还要考虑先导化合物的药物动力学性质，根据先导化合物的 物理化学 性质和生理特性，结合其结构，提出设计的具体目的和任务。譬如说
3、，如果某先导化合物活性较强，但具有一定的毒性，那么设计的重点就应该是如何在不降低活性的前提条件下，尽可能的减低毒副作用，从先导化合物的结构、 物理化学 性质、代谢及作用机制等诸方面考虑产生毒副作用的原因，从而进行有目的的设计。 制定具体路线实际上对先导化合物的优化中，如果遵循一定的规则，就有可能准确的规范的使用各种方法找出该做什么，首先做什么，以后再作什么，以便尽可能的提高研究效率。 2、优化的准则 药物设计和先导物的优化没有固定的规则和方法，应针对先导物的具体情况选用具体的合适的方法，但是下述的一些准则有利于更快的达到设计和优化的目的。 正确利用最小修饰原则 在对先导物进行改造时，一般优先设
4、计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。表4-1中列出部分实用的例证。 表6-1几个经过微小改动得到的药物 改造前 改造后 改造部位 结果 麦角胺 双氢麦角胺 双键还原 提高a-胆碱阻断效果，降低毒性 氯噻嗪 氯噻嗪 双键还原 活性提高20倍 氯喹 羟基氯喹 H羟基 毒性降低 吗啡 可待因 -OH-OCH3 作用改变（镇痛镇咳
5、） 乙酰胆碱 卡巴胆碱 乙酰基氨甲酰基 选择性提高 丙咪唑 去甲丙咪唑 甲基H 作用改变（去甲肾上腺素5-羟色胺） 甲磺丁脲 氯磺丙脲 甲基氯 作用时间延长（57h2428h） 外消旋苯丙胺 右旋苯丙胺 拆分 副作用减少 例如，简单的改变脂肪链的长度，就有可能大幅度的降低药物的毒性，下列两个化合物均具有毒覃碱M1受体部分激动剂，前者（以两个亚甲基连接）活性较高（IC50=3nM），但却有致畸性，后者（以三个亚甲基连接）活性较低（IC50=15nM），但未见致畸性。 把握与先导物相关的生化知识 正如中药研究中利用药效学结果指导有效成分分离一样，在药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物
6、，应该尽早尽可能的利用与化合物有关的生物化学性质。 一般化合物的 物理化学 性质决定了生物活性及代谢特征，从性质与活性之间的关系有可能对所研究物质进行合理的预测和解释。即使在对所研究的物质的生物化学性质不完全了解的时候，也可以从 化学 和生物 化学 角度出发，根据分子中的官能团或片断与生物体系间可能的相互作用，借用相关的知识和工具，预测化合物的生物 化学 行为。如肼类、羟胺类可与含吡哆醛的辅酶作用，电子供体或电子接受体可以与氧化还原酶作用等等。如果一个化合物是底物或内源性活性物质的类似物时（酶的抑制剂、受体的激动剂、拮抗剂等），其生物作用机制就可以推断。此外体内药物的代谢遵循着一定的规律，某一
7、化合物的代谢产物，从结构上是可以预测的，因此可以采取相应的措施加快代谢或者延缓其生物降解，对于易产生毒性代谢物的基团在设计时尤其应该考虑。 对于先导物优化甚至于药物设计来说，利用药效学、分子药理学和药物动力学的实验结果指导药物的设计更为重要。同时，借鉴其它实验室的类似研究结果也是必要的，以它们的化合物作参照物，从而提高研究的成功率和可信度。同时在药理学结果指导下进行药物设计，更有助于快速发现问题和及时解决问题。 结构 参数 的应用与取代基的选择从 化学 角度考虑，如果知道了化合物或取代基的结构 参数 （如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在优化过程中就
8、应尽可能的利用这些 参数 。在受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构，再利用此结构进行设计或优化可能更加有利。如对作用于中枢神经系统药物的构效关系和神经递质的生化来源研究表明，在距氮原子5?处有一个芳香环平面，这类药物大多是芳基乙胺类。 对现有药物进行统计分析发现，大约有一半药物中含有芳香环，这些环上可以引入相应的取代基，从而显著的改变药物的作用强度、作用时间甚至于作用类型。因此，对取代基的优化选择（由在亲脂性 参数 、电性 参数 和空间效应 参数共同组成的三维空间中获得的最小量来决定）非常重要。 从经济和快速角度考虑另外，
9、应从经济和快速角度，如合成路线是否最简单以及中间体易于合成或者容易购买等方面考虑设计合适的化合物。在这个问题上值得一提的是杂环化合物的价值：杂环中杂原子的引入可产生新的活性。可进行大量的组合转换；杂环化合物具有与内源性活性物质相近的结构；合成方法较简单。 另外，对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定哪一种更好，Soudijin认为如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计。实际上，非对称性并非活性绝对必需的，吗啡的改造就是典型的例子，从具有5个手性中心的吗啡到没有手性中心的芬太尼（fontanyl），不但活性增加并且副作用大大降低。此外。如果真的不能去掉手性中心，可以先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题。
