1、神经保护治疗研究进展,主要内容,一、神经保护剂研究二、必存临床研究进展三、必存安全性评价,卒中治疗原则,预防 急性期治疗有效途径：血管再通+神经保护 抢救缺血脑组织 防止迟发性神经坏死和再灌注损伤 防止脑缺血的扩展和复发 康复治疗，提高生活质量,急性缺血性脑卒中治疗最重要的策略,谭燕等 中华神经科杂志 2004；37：175,时间就是大脑,血管重建神经保护,2007AHA缺血性卒中急性期管理指南,Stroke 2007;38:1655-1711,多数神经保护剂：实验室有效-临床试验无效,Norio Tanahashi，Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine, 2002
2、, Vol 41, No.5, 337-343.,神经保护目的,增加对缺血的抵抗，等待再灌注的恢复：手段：自然恢复干预化学或机械,神经保护方法,减少伤害 48小时内不要输含糖液体 避免高热 尽快恢复灌注,保护神经元 亚低温 神经保护剂,神经保护途径,减少缺血和再灌注产生的细胞效应 兴奋性氨基酸：谷氨酸盐 钙跨膜内流 自由基 凋亡 炎性反应 膜损伤,寻找有效的神经保护剂,抗脑水肿药物 70年代钙离子调节剂 8090年代兴奋性氨基酸调节剂 90年代,Summary of Neuroprotectants,Neuropharmacol xx (2008) 1-27,神经保护剂尼莫地平,尼莫地平在蛛网
3、膜下出血的病人中用来防止缺血性卒中。大量的临床试验中，结果普遍阴性。 meta分析没有发现治疗收益。 随后，Horn等治疗了卒中后6小时之内的病人且没有发现尼莫地平的收益。 在某些病例中，用尼莫地平治疗的病人比对照组病人的结果差。推测更差的结果是继发于尼莫地平的抗高血压的作用。,神经保护剂钙离子拮抗剂,氟桂利嗪，依拉地平和达罗地平的试验也是阴性的。 对钙离子拮抗剂的系统综述没有发现这些药物在改善卒中预后方面有效性的证据。,神经保护剂 兴奋性氨基酸（受体）拮抗剂,N甲基D天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性 NMDA拮抗剂ARR15896AR的副作用，包括精神紊乱症，是病人无法忍受的。ZK200
4、775的先期试验表明该药物导致意识降低和可能的神经学恶化。,N- 甲基-D-門冬氨酸（NMDA）拮抗剂,系统回顾：largely negative results，high rates serious adverse experiences,神经保护剂镁,在一系列临床研究中测试了镁。尽管先期的研究表明镁可以很好的耐受且可改善结果，随后的更大的临床试验是阴性的。 但该试验是在卒中发生后12h给的药。 另一个研究正在测试在早期给药的作用。,神经保护剂膜稳定剂,胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益处。 随后的meta分析报道如果该药物在发病后24小时内开始可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮
5、助。此结果不认为是确定性的， GM1神经节苷脂也是可稳定细胞膜，没有表明治疗的改善了的结果。对此药物的综述没有表明任何收益。,神经保护剂抗炎,恩莫单抗（胞内粘附分子1拮抗剂）的随机试验发现了包括死亡在内较差的结果，在接受该药物的病人中增加。 另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因子，尽管该药物是安全的，它没有改善结果。,神经保护剂其他,脑活素小规模试验，认为其是一个具有潜在的神经营养和神经保护作用的药物，是安全的且可改善结果。 曲弗明（成纤维细胞生长因子）早期研究显示矛盾的结果。一个研究发现该试剂是可以忍受的，但是另一个研究显示了治疗的病人中的较高的死亡率。,神经保护剂其他,其它的神经保护剂正在
6、被试验，包括促红细胞生成素，干扰素，腺苷A，受体拮抗剂，和一氧化氮合成酶抑制剂。 在急性缺血中体温降低是潜在的方法，可降低脑代谢和保护神经元。但是一个综述发现物理的或化学的降温没有改善急性缺血性卒中后的结果。,自由基清除剂NXY-059,自由基清除剂NXY-059曾给神经保护剂带来希望； 2006年SAINT I研究报告，与安慰剂相比NXY-059显著改善90天mRS评分的整体分，但未能改善NIHSS评分； 但同年10月报告SAINT II试验中“试验药物NXY-059未能实现其预期目标即与安慰剂相比统计学上显著减少卒中所致的残疾，包括治疗时间在内的亚组分析也未显示治疗获益。,中国急性缺血性脑
7、卒中治疗指南 2010年,钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷酯和NXY-059等在动物实验中的疗效都未得到临床试验的证实。 胞二膦胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验都显示差异无统计学意义；,中华神经科杂志2010年2月刊,中国急性缺血性脑卒中治疗指南 2010年,依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照实验，提示依达拉奉可改善急性脑梗死的功能结局并安全。,中华神经科杂志2010年2月刊,依达拉奉的作用机制-自由基清除作用,依达拉奉作用机制-充分穿透血脑屏障,分子式 C10H10N2O 分子量 174.20
8、 亲脂性基团,3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化,BBB特性：阻止了分子大、水溶性、与血浆蛋白结合物质的进入,Takamatsu Y, Watanabe T: Studies on the concentrations of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (MCI-186) in dog plasma and cerebral spinal fluid. Jpn Pharmacol Ther 1997;25(suppl):17931797.,17年的研发和前期工作，2001年6月在日本上市上市的第一年度即有约99,000名患者被处方使用该药，销售额超2
9、70亿日元；15个月内增加到146,000名患者，目前已有三十万患者使用。成为日本临床脑梗塞急性期治疗的一线药物。应用领域已经延伸至神经外科、心血管科、胸外科、急症科等。被日本中央社会保险医学委员会授予革新奖。,依达拉奉在日本的研发及临床应用情况,必存学术地位,2004 年日本脑卒中治疗指南指出 依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂 【推奨】 脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用期待薬剤（，依达拉奉）投与勧（B）。,2007年（成都）中国脑血管专家共识 必存是目前唯一被证实有效的神经保护剂,2007年美国缺血性卒中早期处理防治指南指出依达拉奉可改善急性缺血性卒中预后。,2010年中国急性
10、缺血性脑卒中治疗指南 依达拉奉能改善急性脑梗死的预后并且较安全。,主要内容,一、神经保护剂研究二、必存临床研究进展三、必存安全性评价,国内二期临床,上海华山医院吕传真教授、董强教授等于2003年牵头五家医院完成,国内二期临床,上海华山医院吕传真教授、董强教授等于2003年牵头五家医院完成,溶栓与神经保护剂联合应用 日本大样本依达拉奉与rt-PA联用病例分析,小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（2009） ,1. 阿司匹林不应被视为其他卒中急性治疗的代替，包括静脉rtPA（III 类，证据水平B）。本建议与以前的指南相同。 2. 不推荐用阿司匹林作为溶栓治疗24 小时内的辅助治疗（III 类，证据
11、水平A）。本项建议与以前的指南相同。 3. 不推荐氯吡格雷单独或与阿司匹林组合用于治疗急性缺血性卒中（III 类，证据水平C）。本项建议是新加的。工作组支持急诊给予氯吡格雷治疗急性卒中患者的科研试验。 4. 不推荐在临床试验之外静脉给予抑制糖蛋白IIb/IIIa 受体的抗血小板药（III 类，证据水平B）。 本项建议是新加的。,成人缺血性卒中早期治疗指南 2007,溶栓后的治疗“空白”？,溶栓治疗,溶栓时间窗内,阿司匹林,溶栓后24小时,神经保护剂 依拉达奉？,背景 汇总全日本截止2007年记录在案的急性脑卒中病例共计47782例 入选条件 发病后3小时之内到医院就诊的病人 NIHSS：522
12、分（n=4174）,溶栓与神经保护剂联合应用 日本大样本依达拉奉与rt-PA联用病例分析,小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（2009） ,出院前后JSS、NIHSS改善程度比较（一）,小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（2009） ,依达拉奉与rt-PA联用组（T+E+）与未用依达拉奉和rt-PA组（T-E-）比较，JSS和NIHSS变化有统计学差异。,出院前后JSS、NIHSS改善程度比较（二）,小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（2009） ,出院时mRS比较,依达拉奉与rt-PA联用组（T+E+）组比单用rt-PA组出院时mRS低分病人的比例高（预后较好） 。,小林祥泰 日本脑卒中病例分析大
13、全（2009） ,Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. -, No. - (-), 2011: pp 1-4,rt-PA与依达拉奉联合治疗超早期脑梗死,神经保护剂溶栓治疗，可能达到延长治疗时间窗、增强溶栓效果的作用 入选标准发病4.5h内的急性脑梗死NIHSS25 研究方法单纯溶栓组（44例）：rt-PA静脉注射，0.6mg/kg联合治疗组（45例）：rt-PA静脉滴入同时给予必存 30mg bid,张新宇，王力平，樊东升 等中华神经科杂志2008,Vol.41,No.3,rtPA与依达拉奉联合治疗超早期脑梗死（二）,张新宇，
14、王力平，樊东升 等中华神经科杂志2008,Vol.41,No.3,超早期使用rt-PA与依达拉奉联合的治疗方案可以从提高溶栓疗效和延长时间窗两个角度使缺血性脑卒中患者受益,Stroke杂志精选文章,依拉达奉在脑出血方面的研究,Edaravone may render thrombolytic therapy safer for the administration of rtPA in patients with ischemic stroke.,Kenji Yagi，MD et al. Stroke. 2009；40：626-631,Stroke杂志精选文章,必存治疗急性脑出血病人的临床疗效
15、评价,上海医学2006.9 上海交大附属第六人民医院神经科 孙晓江,指标：神经功能评分（减分）,必存治疗急性脑出血病人的临床疗效评价 两组临床疗效比较,*P0.05,基本痊愈：减分率89%，ADL 0级； 显著进步：减分率46%，ADL 级； 进步：减分率18%； 无变化：减分率18%； 恶化：治疗后评分治疗前评分，死亡。 以基本痊愈和显著进步两项合计计算显效率，以基本痊愈、显著进步和进步三项合计计算有效率,康复期治疗： 神经保护剂有没有严格的治疗时间窗?,时间窗的提出: 溶栓药, 特别是rt-PA的应用提出了时间窗的概念,即用药的最晚时间，强调有效性和安全性, 特别是安全性。,上海长征医院神
16、经内科 赵忠新 2008年全国神经内科年会,必存治疗时间窗/疗程的确定,时间窗：时间是大脑生理是大脑（个体差异与统计学） PET研究发现: 人类脑梗死的“半暗带”可达48小时； 功能核磁研究发现: 缺血“半暗带”可长达数天至两周； SPECT发现过度灌注可持续10-20天（持续产生自由基）； 根据经验，必存应用的时间窗为72小时或更长；而疗程可持续两周左右，以防止神经细胞的迟发型坏死。,北京宣武医院 凌峰 北京协和医院 崔丽英教授 文献观点,* Kikuchi K, Kawahara K, Tancharoen S, et al. The free radical scavenger edar
17、avone rescues rats from cerebral infarction by attenuating the release of high-mobility group box-1 in neuronal cells. J Pharmacol Exp Ther 2009;329:86574. *Kikuchi K, Tancharoen S, Matsuda F, et al. Edaravone attenuates cerebral ischemic injury by suppressing aquaporin-4. Biochem Biophys Res Commun
18、 2009;390:11215. *Watanabe , Tanaka M, Watanabe K, Takamatsu Y, Tobe A. Research and development of the free radical scavenger edaravone as a neuroprotectant. Yakugaku Zasshi 2004;124:99111 in Japanese. *The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group. Effect of a novel free radical scavenger, edar
19、avone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 2003;15:2229. *Zhang N, Komine-Kobayashi M, Tanaka R, Liu M, Mizuno Y, Urabe T. Edaravone reduces early accumulation of oxidative products and sequential inammatory respons
20、es after transient focal ischemia in mice brain. Stroke 2005;36:22205. *Unno Y, Katayama M, Shimizu H. Does functional outcome in acute ischaemic stroke patients correlate with the amount of free-radical scavenger treatment? A retrospective study of edaravone therapy. Clin Drug Investig 2010;30(3):1
21、4355.,*Lapchak PA, Zivin JA. The lipophilic multifunctional antioxidant edaravone (radicut) improves behavior following embolic strokes in rabbits: a combination therapy study with tissue plasminogen activator. Exp Neurol 2009;215:95100. * Wang CX, Shuaib A. Neuroprotective effects of free radical s
22、cavengers in stroke. Drugs Aging 2007;24:53746. *Green AR, Shuaib A. Therapeutic strategies for the treatment of stroke. Drug Discov Today 2006;11:68193. *Yagi K, Kitazato KT, Uno M, et al. Edaravone, a free radical scavenger, inhibits MMP-9-related brain hemorrhage in rats treated with tissue plasm
23、inogen activator. Stroke 2009;40:62631. *Nakamura T, Kuroda Y, Yamashita S, et al. Edaravone attenuates brain edema and neurologic decits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage. Stroke 2008;39:4639.,Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. -, No. - (-), 2011: pp 1-6,主要内容,一、神经保护
24、剂研究二、必存临床研究进展三、必存安全性评价,Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,日本三期临床不良反应,国内二期临床不良事件与不良反应（N=213）,必存临床应用安全性评价,目的: 回顾分析依达拉奉治疗急性脑梗死等国内文献资料中依达拉奉不良反应, 了解依达拉奉不良反应的发生率及安全性。 方法: 计算机检索Pubmed 中国生物医学文献数据库及所获文献的参考文献,对8833例数据进行不良反应分析,同时对急性脑梗死病人行随机对照试验来全面分析依达拉奉的安全性,中华神经科杂
25、志 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7 丁新生 印卫兵 柏建岭 等南京医科大学第一附属医院,必存临床应用安全性评价,结果:药物不良反应最多见的是轻度转氨酶升高,皮疹及肾功能的损害,急性脑梗死病人行随机对照试验显示依达拉奉及对照组无显著差异。 结论:轻度转氨酶升高,皮疹和肾功能的损害是依达拉奉最常见的药物不良反应, 其发生率很低,临床应用较为安全。,中华神经科杂志 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7 丁新生 印卫兵 柏建岭 等南京医科大学第一
26、附属医院,结果（N=8833）,处理对策,日本多领域研究与应用,Cardiovascular Therapeutics 26 (2008) 101114,日本方面已经在急性期脑梗塞、脑出血、颅脑损伤、动脉瘤手术、脑梗康复期、心梗术后、糖尿病周围病变、肝脏移植、肾病、神经性耳聋等等方面均已广泛应用，并已积累大量的文献及数据，证实了此药具备广阔的应用潜力。,必存,国内首家获准上市的依达拉奉注射液 9年的临床用药经验，累积150万病例使用经验 国内外相关文献累积达1800篇，内容涉及脑出血、蛛网膜下腔出血、颅脑外伤、动脉瘤手术、脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化症 、CO中毒、断指再植、失血性休克等众多治疗领
27、域 安全性和有效性得到专家一致认可,2009日本依达拉奉大样本病例分析,背景,数据来源：2009脑梗死数据大汇集汇总全日本截止2007年记录在案的急性脑卒中病例共计47782例 研究目的： 回顾性分析依达拉奉单药或与其它药物联用对急性脑梗死患者疗效和预后的影响,目录,依达拉奉与rt-PA联用的病例分析 依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析 依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析,研究对象,发病后3小时之内到医院就诊的急性脑卒中病人 NIHSS： 522分,NIHSS522分脑梗死分型,共计4174例,依达拉奉与rt-PA联用后NIHSS、JSS变化,TE为：未进行rt-PA疗法、未使用依达拉奉药剂
28、。T-E+为：单独使用依达拉奉药剂。 TE为：单独使用rt-PA疗法。T+E+为：rt-PA疗法、依达拉奉两种疗法合用。,使用rt-PA病人出院时mRS分析,使用rt-PA的病人加用依达拉奉后可改善mRS评分,使用rt-PA病人出血性梗死分析,使用rt-PA的病人加用依达拉奉后重度出血性梗死减少,使用rt-PA病人出血性梗死重症度分析,rt-PA与依达拉奉联用的病人重度出血性梗死较少,目录,依达拉奉与rt-PA联用的病例分析 依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析 依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析,研究对象,发病后24小时之内到医院就诊的急性脑卒中患者 非心源性脑梗死患者 奥扎格雷单用或与依达
29、拉奉联用的患者,共计3,585例,研究对象临床基线情况,奥扎格雷与依达拉奉联用疗效分析,各项指标在使用依达拉奉后均有所改善,所有病例出院时mRS3患者相关因素分析,mRS3血栓性梗死患者相关因素分析,mRS3腔隙性梗死患者相关因素分析,目录,依达拉奉与rt-PA联用的病例分析 依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析 依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析,研究对象,不同类型的缺血性脑卒中患者按使用依达拉奉的天数 分为3组： 未使用依达拉奉：0日 使用依达拉奉7天以内：17日 使用依达拉奉814天：814日,短暂性脑缺血发作（TIA）,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*,*,*,*,*:P0.
30、001,与未使用依达拉奉组相比,腔隙性脑梗死,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比,动脉粥样硬化血栓性梗死,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比,心源性脑栓塞,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比 #: P0.001,与短期使用依达拉奉组相比,#,其它类型脑梗死,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比,小结,使用依达拉奉的患者入院时病情普遍较重（NIHSS较高） 无论是短期使用（17天）还是长期使用（814天）依达拉奉均能改善大部分病例的NIHSS评分 长期使用依相比短期使用依达拉奉有进一步改善NIHSS的趋势,Thank You !,
