1、1第三章 甲状腺疾病第一节 甲状腺 选择性栓塞治疗甲状腺解剖学 甲状腺激素治疗甲状腺胚胎学与组织学 第七节 非毒性甲状腺肿甲状腺的血液供应、神经支配与淋巴引流 病因、病理与发病机制甲状腺细胞凋亡及其调节 诊断与鉴别诊断第二节 碘代谢与碘相关性疾病 并发症自然界碘的分布 治疗碘的需要量与供给量 预防与预后碘在人体的代谢 第八节 甲状腺功能亢进症碘相关性疾病 病因分类与发病机制第三节 甲状腺激素 结节性甲状腺肿伴甲亢TH 的合成与分泌 毒性甲状腺腺瘤和多发性毒性甲状腺结节TH 作用机制 碘甲亢TH 的作用 滤泡状甲状腺癌伴甲亢第四节 下丘脑-垂体-甲状腺功能调节 选择性垂体型 TH 不敏感综合征腺
2、垂体 TSH 对甲状腺的调节 Graves 病下丘脑对腺垂体的调节 第九节 甲状腺功能减退症TH 对下丘脑- 垂体的反馈调节 病因其他体液因素对下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节 病理甲状腺的自身调节 诊断与鉴别诊断第五节 甲状腺疾病诊断原则 治疗症状诊断与物理诊断 预防眼征与眼部病变 第十节 急性化脓性甲状腺炎甲状腺肿 第十一节 亚急性甲状腺炎甲状腺结节 亚急性肉芽肿性甲状腺炎甲状腺功能亢进诊断指数 亚急性淋巴细胞性甲状腺炎基础代谢率测定 第十二节 慢性淋巴细胞性甲状腺炎甲状腺激素的间接测定 病因与发病机制甲状腺激素的直接测定 病理促甲状腺素测定 诊断与鉴别诊断新生儿先天性甲减的筛查试验 治疗甲状
3、腺自身抗体测定 第十三节 非甲状腺性病态综合征可辅助甲状腺疾病诊断的其他物质的测定 病因与发病机制特殊试验与动态试验 常见病症甲状腺影像检查 诊断与鉴别诊断甲状腺病理学检查和分子生物学检查 治疗第六节 甲状腺疾病治疗原则 第十四节 甲状腺肿瘤ATD 治疗 病因与发病机制放射性碘治疗 临床病理联系2手术治疗 诊断与鉴别诊断化学切除 治疗与预防第一节 甲状腺甲状腺（thyroid gland）为人体内最表浅的内分泌腺体。正常成人的甲状腺形如“H” ，可分为左右两个侧叶，中间以峡部相连，大多数人尚有锥状叶，为一舌状的突出，由峡部向上伸展形成。甲状腺分泌甲状腺激素（thyroid hormones，T
4、H ） ，主要调节体内的各种代谢并影响机体的生长和发育。另外，在滤泡上皮旁或滤泡间的间质组织中，散在有滤泡旁细胞（明亮细胞、C 细胞） ，分泌另一类激素降钙素（ calcitonin，CT） ，主要调节机体的骨代谢。【甲状腺解剖学】甲状腺的两个侧叶贴附于喉下部和气管上部的前侧面，上达甲状软骨中部，下抵第六气管软骨环。峡部多位于第二至第四气管软骨环的前方。峡部可向上伸出锥状叶，有时可达舌骨（图 2-2-1） 。正常人的甲状腺重约2030g，女性的甲状腺稍大于男性。侧叶体积：长45cm，宽 12cm，厚 23cm。左右两侧叶基本对称，但从水平位置看，右侧叶稍高于左侧叶。甲状腺的形态可有不同程度的变
5、异，峡部缺如者约占 7%，有锥状叶者约占 70%，可与左或右侧叶相连（图 2-2-1） 。甲状腺外有纤维囊包裹。此囊伸入腺体组织，将腺体分为大小不等的小叶。囊外有颈深筋膜包绕，侧叶与环状软骨间常有韧带样结缔组织相连，故吞咽时，甲状腺随喉向上下移动。但正常情况下，甲状腺即使在吞咽动作时亦不能窥见。【甲状腺胚胎学与组织学】甲状腺发生于胚胎期的鳃肠（原肠） 。人胚第 4 周时，前外侧壁出现四对突起，形成I、 、鳃囊（咽囊） 。甲状腺原基发生于第 I、 鳃囊的中间。最先表现为咽头壁肥厚，继而形成憩室。憩室伸展下降至第六气管软骨前，并在其前端分成两叶。在甲状腺原基发育移行过程中，甲状舌管和咽腔接连，此管
6、于第六周开始退化，闭锁后遗留有舌管盲孔残迹。如出生时甲状舌管未闭锁，则沿该管形成副甲状腺或锥状叶、囊肿或瘘管，称为甲状舌骨囊肿，或在胸骨上部皮肤开口，导致正中颈瘘畸形。当胚胎发育至 2030mm 时，可见周边有上皮细胞的滤泡；至 6080mm 时，滤泡中央可出现胶质滴；至 150mm 时，滤泡数目急剧增多，逐渐形成甲状腺腺体，滤泡中央泡腔中的胶质滴逐渐聚集成胶质体。在胚胎发生期，甲状腺除上皮细胞和间质细胞外，还有与上皮细胞紧挨或散在于间质细胞间的明亮细胞，即滤泡旁细胞（parafollicular cell，C 细胞） 。图 2-2-1 甲状腺常见形态与变异注：（A）至（D）为常见的甲状腺形态
7、。左、右两叶以峡部相连，多数有锥状叶，但锥状叶可发源于左叶、右叶或峡部，无锥状叶者的峡部发育良好。（E）至（H）为少见的甲状腺形态（约占 7%），可伴或不伴有锥状叶。3这些细胞在第咽囊后的后鳃体细胞混散至甲状腺中，分泌降钙素。由于甲状腺胚胎发育的特点，异位甲状腺（迷走甲状腺）可发生于甲状腺下降途径中的任何部位，其中以锥状叶最常见，约占异位甲状腺的 50%，前纵隔甲状腺次之，并往往发展为胸骨后甲状腺肿，且多与颈部甲状腺相连。其他少见的异位甲状腺可位于后纵隔、舌下和卵巢等处。如切除仅有的异位甲状腺组织，可导致永久性甲减。甲状腺的基本组织结构和功能单位是甲状腺滤泡。滤泡呈球形，直径 15500m，滤
8、泡中间为泡腔，内含粉红色粘胶样物胶质体，外周为一层排列较整齐的上皮细胞，称为甲状腺滤泡细胞或腺细胞。滤泡细胞的高度依甲状腺功能状态而变化：处于功能亢进时，多呈柱状，线粒体集聚于近滤泡腔的胞浆膜顶端，并可见空泡。功能静止时，滤泡细胞呈扁平状，胞核位于基底部。电镜下，甲状腺滤泡上皮细胞呈立方形，扁平形或矮柱状。细胞膜厚约 7nm，两相邻细胞的间隙宽约 15nm，可见桥粒小体及隙间连接，顶缘处的细胞间隙还有闭锁堤连接。滤泡上皮的顶部呈园顶状，可见许多微绒毛，高约 0.35m，宽0.07m。微绒毛内存在直径约 60nm 的小泡状结构。在底部的基底膜厚约 40nm，与毛细血管基底膜相邻，毛细血管内皮层的
9、微孔直径约 45nm，并与滤泡上皮细胞的基底膜接触。滤泡上皮细胞浆内的线粒体发达，多位于核周。粗面内质网分布于整个细胞中，内质网与高尔基复合体相通。高尔基体多位于细胞核与细胞顶部之间，高尔基体内的小泡为分泌颗粒。溶酶体亦多分布于此区域，圆形或椭圆形，电子密度高。胶质滴多为圆形，电子密度低，边缘整齐。内含甲状腺球蛋白，被细胞再吸收后，可分解为 T3、T 4，经滤泡上皮细胞基底膜、毛细血管内皮细胞及其基底膜而进入毛细血管管腔中。细胞核圆形，可见核孔。核染色质多，可见核仁，常位于核内近中心处。滤泡细胞旁有少量体积较大的滤泡旁细胞（C 细胞） 。滤泡腔内含有大量胶质体，胶质内贮存有滤泡细胞分泌的甲状腺
10、球蛋白（Tg） 。在正常情况下，贮存在 Tg 中的 TH 可供应 100d 左右的代谢需要。【甲状腺的血液供应、神经支配与淋巴引流】甲状腺的血液供应十分丰富，每克组织血流达 46 ml/min，为一般组织的 50 倍左右。血液来自甲状腺下动脉和甲状腺上动脉，其间有吻合支。静脉在甲状腺表面形成静脉丛，血液经甲状腺上、中、下三组静脉流出甲状腺。甲状腺接受交感神经和副交感神经支配。交感神经纤维束来自交感神经链颈段的颈中节，伴随甲状腺上动脉进入腺体，其功能是促进腺体分泌和释放 TH。副交感神经来自迷走神经，其功能尚未完全阐明。甲状腺的淋巴引流具有广泛性和多向性特点。向上达上颈部，向下至纵隔，两侧达颈侧
11、区及咽后区域，甚至可达对侧。一般情况下，可将甲状腺的淋巴引流分为以下七个区域：腺体旁区；气管前区；气管旁区；喉返神经链区；前后纵隔区；颈内静脉旁上、中、下区；图 2-2-2 甲状腺的淋巴引流分区4咽后、气管后区（图 2-2-2） 。颈深淋巴结系指颈内静脉旁淋巴结，汇入颈内静脉。腺体内的毛细淋巴管引流至甲状腺包膜下淋巴网，并与峡部及对侧淋巴网形成横向联系。淋巴管多与静脉伴行。甲状腺下部淋巴液向下引流至气管前及纵隔淋巴结，汇入无名静脉；甲状腺上部淋巴液流入喉前、腺体旁淋巴结、颈深上组淋巴结及颈浅淋巴结；腺体两侧淋巴液流入颈总动脉及颈内静脉旁淋巴结（颈深中、下组淋巴结） 。甲状腺癌病人约有 70%发
12、生淋巴结转移，有些甲状腺癌的转移发生得特别早。认识甲状腺的淋巴引流特点对早期发现甲状腺癌病例十分重要。有人认为，甲状腺癌的早期淋巴结转移多是先向下，继向纵隔及下颈部；后期因气管前、气管旁淋巴管被肿瘤堵塞而向颈深上淋巴结转移。【甲状腺细胞凋亡及其调节】细胞凋亡异常参与肿瘤、神经变性性疾病、自身免疫性疾病及心肌缺血性损伤等发病过程。内分泌腺的炎症性疾病，如甲状腺炎、胰岛炎和一些疾病（如 Graves 病）均与自身免疫有关，但其病因也与 Fas 中介的细胞凋亡调节紊乱有关。凋亡减少可导致组织增生甚至肿瘤，凋亡增加引起腺体萎缩甚至功能减退 1。一、甲状腺细胞凋亡肿瘤存在自发性缓解甚至痊愈现象。曾报导一
13、例肺癌病人在发生粘液水肿性昏迷后，肺癌消退，提示 TH 缺乏可引起整个肿瘤的凋亡。一些实验显示，TH 对肿瘤的生长有调节作用。而甲减患者可使细胞凋亡阈值下降，凋亡易于发生 2。甲减伴恶性肿瘤时，病人可长期存活 3。在甲状腺内，尚未证实 TH 对其细胞凋亡有明显调节作用。但 TSH 是一种促甲状腺增生性激素，许多甲状腺肿瘤的发生和发展均可能与 TSH 的过度刺激或对 TSH 敏感性升高有关。二、甲状腺细胞凋亡的调节正常成人一生中甲状腺细胞分裂 510 次。由于其腺体大小相对稳定，故有相当数量的细胞凋亡。凋亡的发生受基因的调控，其表达产物凋亡相关蛋白与凋亡有关。（一）Fas Fas 抗原属于肿瘤坏
14、死因子/神经生长因子受体家族。它是 I 型细胞表面蛋白，分子量为 45kD。Fas 与其抗体、细胞表面表达的 Fas 配基交联，可导致细胞凋亡。在甲状腺中，以自分泌或旁分泌形式产生的 Fas 及其配基可通过交联诱导细胞凋亡。（二）Bcl 正常甲状腺滤泡细胞中能检测出 Bcl-2 蛋白和 Mcl-1 蛋白，但无 Bcl-X和 Bax。多结节性甲状腺肿（MNG） 、慢性淋巴细胞性甲状腺炎（ HT）或 Graves 病（GD）患者的甲状腺细胞中也含有 Bcl-2。此外，甲状腺腺瘤和分化良好的甲状腺癌中Bcl-2 表达接近正常，分化差及未分化的甲状腺癌中无 Bcl-2 蛋白表达或表达很弱，而甲状腺髓样
15、癌（TMC）的大部分标本中含有 Bcl-2 的免疫染色。在甲状腺髓样癌中，mdm2 癌基因通过促进 p53 阴性细胞的凋亡而调节肿瘤细胞的死亡 4。（三）促甲状腺素（TSH） TSH 和 8-溴 cAMP 呈剂量依赖性地抑制甲状腺细胞中5Fas 的表达，从而减少抗 Fas 抗体介导的细胞凋亡。8- 溴 cAMP 与 TSH 具有相似的作用，提示 TSH 对 Fas 表达及凋亡的抑制作用是通过活化蛋白激酶 A 而实现的。但其他学者并未发现缺乏 TSH 可引发人的甲状腺细胞凋亡。（四）碘 碘对甲状腺细胞具有细胞毒性作用，可抑制一些细胞系的生长。离子碘在氧化产生分子碘化物过程中，形成的氧自由基可促进
16、细胞凋亡，这种作用不依赖于p53、Bcl-2、Bcl-XL 或 Bax 蛋白的表达 5，实际上是碘离子诱导氧化应激所致。缺碘小鼠摄入中等剂量的碘或 T3 可诱导甲状腺发生凋亡，在 FRTL-5 细胞系中也证实碘具有相似作用。但碘治疗的 Wistar 和 BB/W 大鼠甲状腺中未发生凋亡。并且，就凋亡而言，原代培养的狗甲状腺细胞对碘并不敏感。这些差异可能缘于不同的实验设计。关于碘对 Bcl-2 家族和 Fas 及其配基系统蛋白表达的影响尚未见报道。碘是否能直接调节抗 Fas 抗体介导的细胞凋亡亦有待进一步研究。（五）细胞因子和生长因子 甲状腺产生多种细胞因子及生长因子，这些因子对甲状腺具有广泛的
17、调节作用。细胞因子可直接影响甲状腺细胞的凋亡。当用特异性抗体刺激表达 Fas 蛋白的甲状腺细胞时不发生凋亡；而用此抗体刺激预先被肿瘤坏死因子-（TNF-）或 IL-1 处理过的甲状腺细胞则可导致凋亡。缺乏上皮生长因子 EGF、血清和 TSH 可引发狗甲状腺滤泡细胞凋亡，也说明生长因子对凋亡过程有调节作用。转化生长因子（TGF） - 可诱导 FRTL-5 细胞凋亡，并且伴有 p27 蛋白含量的减少和原癌基因 c-myc 表达的增多。（六）p53 一些资料表明，甲状腺细胞凋亡与 p53 有一定关系，p53 基因突变可加速细胞凋亡。在甲状腺细胞内可能存在两种 p53 依赖性细胞凋亡途径，一条途径需要
18、活化相应的靶基因，而另一条途径勿需靶基因活化的参与 6。如果细胞与基质物质不能粘附，则导致细胞凋亡，这一过程亦需有 p53 的参与，如内源性 p53 活性丧失，凋亡过程亦受到明显抑制。（七）其他因子 其他能影响甲状腺细胞凋亡的因素包括：CHX（放射菌酮，cycloheximide）可引发抗 Fas 抗体介导的凋亡过程；高浓度的 MMI（甲硫咪唑，2 mmol/L）可增加细胞凋亡百分数； AMD（放射菌素，actinomycin D）也能诱导 BB/W 和Wistar 大鼠甲状腺细胞凋亡；而 1,25-(OH)2D3 可通过促进 Bcl-2 的表达，抑制甲状腺细胞凋亡的发生；另外还有过氧化氢及葡
19、萄糖等。甲状腺滤泡细胞的正常生长和分化有赖于生理性的体内环境，其中血清中的许多生物活性物质是维持细胞生长和代谢所必需的。如去除血清，即使细胞仍有代谢，但因失去细胞外基质的某些成分，可导致纤维连接蛋白和整合素的分离及降解，最终引起细胞的凋亡 7。GD 患者体内的 IgG 能下调基础和 TNF-（或 IL-1）诱导的 Fas 表达，抑制 IL-1 或TNF- 刺激的甲状腺细胞中抗 Fas 抗体介导的细胞凋亡，导致甲状腺肿。而特发性粘液性水肿患者的 IgG 则可阻断 TSH 对甲状腺细胞 Fas 表达的抑制作用，促进 Fas 介导的细胞凋6亡并导致甲状腺萎缩。三、细胞凋亡与甲状腺疾病（一）自身免疫性
20、甲状腺疾病（AITD） 慢性淋巴细胞性甲状腺炎以甲状腺上皮细胞损伤为特征。由 Fas-Fas 配基调节的细胞凋亡是甲状腺滤泡上皮细胞凋亡的重要机制，IL-1 促进 Fas 表达，同时 IL-1 本身也促进上皮细胞凋亡（Fas 表达细胞） 1。其凋亡百分数明显高于正常甲状腺组织以及 GD、结节性甲状腺肿（ NTG）或 MNG 组织。细胞中Bcl-2 反应性明显降低，而细胞表面的 Fas 表达增加，故易于发生凋亡，导致甲状腺组织受损。GD 患者甲状腺组织中也观察到凋亡现象，其 Bcl-2 的表达为强阳性，而 Fas 表达的方式及程度与正常和 MNG 的组织相同。在 GD 患者，甲状腺中的抗 TSH
21、 受体抗体可抑制Fas 中介的细胞凋亡，故甲状腺增生明显。此外，AITD 患者体内的 IgG 也能调节甲状腺细胞中 Fas 蛋白的表达及其介导的细胞凋亡。甲状腺刺激性抗体可通过抑制 Fas 诱导的细胞凋亡参与 GD 甲状腺肿的发展过程，而阻滞性抗体则通过抑制 TSH 作用，增加对 Fas 介导的凋亡的敏感性，导致甲状腺的破坏或甲状腺的萎缩。此外，AITD 患者甲状腺微环境中细胞因子的异常可明显影响 Fas 表达及其介导的凋亡过程。Stassi 等发现，在 CLT 病人的甲状腺内，浸润的 T 淋巴细胞大都处于凋亡状态，此与甲状腺细胞产生大量 Fas 配基有关，利用转基因技术诱导甲状腺细胞表达 F
22、as 配基，通过引发浸润的自身反应性 T 淋巴细胞发生凋亡，以此治疗实验性自身免疫性甲状腺炎，为AITD 的基因治疗开创了广阔的前景。AITD 患者血清中可溶性 Fas（sFas）的浓度升高，sFas 是一种因剪切异常而缺乏跨膜区域的 Fas，可阻断 Fas 介导的细胞凋亡。GD 甲亢期时血清 sFas 增加， GD 缓解期和甲状腺功能正常时降低，而在 CLT 的甲减期和无痛性甲状腺炎甲亢期时保持正常。并且，sFas 与 GD 甲状腺刺激性抗体活性相关。这提示，GD 患者Fas 剪切变异体表达的增加和正常 Fas 的减少，能防止甲状腺细胞凋亡，促进自身免疫性B 淋巴细胞产生甲状腺刺激性抗体，从
23、而促进甲状腺生长。与此相反，CLT 中 sFas 的减少意味着正常 Fas 的表达增加，因而通过增加细胞凋亡导致甲状腺组织受损。GD 患者眼眶组织中表达 Fas 及其配基，烟酰胺能促进眼眶成纤维细胞中 Fas 抗原的表达，提示该药物在预防或治疗 GD 眼病中可能有效。（二）甲状腺肿 甲状腺肿是细胞增生和血管新生的结果。经治疗后甲状腺肿缩小实际上也是一种包括了细胞凋亡在内的病理过程，在这一过程中，Bcl-2 下调是导致细胞凋亡的重要原因 8。（三）甲状腺肿瘤 9,10 实验显示，正常甲状腺组织、MNG 和滤泡状腺瘤中没有凋亡现象，而甲状腺癌肿的组织切片中可直接检测到凋亡细胞，但其总数较低。凋亡指
24、数从乳头状癌的 0.2 到未分化癌的 1.44 不等。Bcl-2 的表达与细胞分化密切相关，在良性和分化良好的癌肿中的表达与正常滤泡细胞相似，而在分化差及未分化癌中没有或仅有微弱表达。在乳头状甲状腺癌中，Bcl-2 的表达还与凋亡细胞百分数呈反比。Bax 蛋白在良性和隐匿性7恶性甲状腺肿瘤中均有表达 11。在高分化型乳头状癌、分化差及退变性癌中抗 Bax 抗体的细胞染色率为 40%100%11，而 Bcl-X 和 Mcl-1 几乎存在于所有的乳头状癌和未分化癌中，但在滤泡状癌中极少检出。总的来说，Bcl-2 的大量表达与良性及浸润性较差的恶性肿瘤有关，而 Bax 与浸润性强的癌肿相关。最近，Y
25、in 等发现，一些黄酮类化合物（flavonoids）可抑制甲状腺癌细胞的增生并诱导其凋亡。例如，apigenin 对未分化甲状腺癌细胞有明显抑制作用，这是由于 apigenin 可抑制 EGF 受体的自动磷酸化和其下游的 MAP 激酶所致，因而 apigenin 有望成为治疗甲状腺未分化癌的新药 12。Bcl-2 的检测具有判断甲状腺髓样癌（MTC）预后的价值。【参考文献】1. Mountz JD, Zhang HG, Hsu HC, et al. Apoptosis and cell death in the endocrine system. Recent Prog Horm Res (
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32、 1999; 19(5B): 4297-4304.（张红） 8第二节 碘代谢与碘相关性疾病碘 是生物体内必需的微量元素之一，而甲状腺是唯一能浓聚和利用碘的内分泌腺体，碘是合成 TH 的必需原料 。碘在自然界以多种形式存在，与 TH 合成有关的碘主要是碘化物（iodide ） ，如碘化钠（ NaI） 、碘化钾（KI）等。碘化物进入体内后，则以离子形式存在，称碘离子（I -） 。碘酸盐（iodate，如 NaIO3、KIO 3 等）进入机体后需先被还原成碘化物。除以离子形式参与机体代谢和活性物质的合成外，机体内的含碘有机物主要为碘化酪氨酸及碘化甲腺原氨酸。【自然界碘的分布】碘在自然界中的分布广泛。
33、海水的含碘量平均为 50g/L，而内陆水中的含碘量仅为海水的 1/10（5 g/L）左右；雨水中的碘含量可能更低，一般不超过 2g/L。大气中的碘含量亦相差悬殊，以海风中的碘含量最高，可达 100g/m3，而内陆空气中的碘含量仅 1g/m3左右。地面表层土壤中的碘含量较高，一般为 39mg/kg，而岩石中的碘含量要低得多。海产食盐的碘含量较高，可达 200g/kg，但内陆岩盐的碘含量仅为海盐的 1/2 左右。一般认为，成人碘的生理摄入量范围为 200500g/d，高原山区因海风不易到达，土壤中的碘盐被雨水冲洗流失，可导致饮水和食物中的碘含量不足。海产食物中的碘含量明显高于其他食物。例如海带的碘
34、含量可达 2mg/kg，海鱼和贝类的碘含量约 80500g/kg，而一般食物，如谷物、麦类、蔬菜、水果、牛奶等的碘含量均在 50g/kg 以下。有时含碘药物对机体碘代谢和甲状腺功能的影响是相当明显的，必须引起注意，见表 2-2-1。表 2-2-1 含碘药物的碘含量 1药物名称 含碘量饱和碘化钾液（SSKI） 38mg/滴复方碘溶液 6mg/滴标准碘化食盐 760g/10g胺碘酮 75mg/200mg 片剂iopanoate，ipodate 350mg/片血管造影剂和 CT 造影剂 4004000mg/每剂量povidone-iodine 10mg/片Kelp 150g/片碘化油 25mg/ml
35、【碘的需要量与供给量】由于地区、生活习惯和环境、个体生理需要量等的差异，国际上没有规定统一的碘需要量和供给量。曾经提出的最低生理需要量为 75g/d，但供给量一般应为生理需要量的两倍左右，以预防缺碘性甲状腺肿的流行。意大利的供给量为 110g/d（女性） 、140g/d（男性） 。我国地域广阔，自然环境中的含碘量差别很大，一般认为碘的安全摄入量范围为9200500g/d。对多数地区和人群来说，在生长发育、妊娠期或哺乳期均应适量补充碘盐，使每日碘摄入量达到或超过 200g。目前，全世界约有 8 亿人口生活在缺碘地区，约有近 2 亿人患有与碘缺乏有关的甲状腺肿 2。经过近半个世纪的补碘防治，目前在
36、一些发达地区已基本控制了碘缺乏病的流行，但缺碘仍然是本世纪的重大社会和卫生健康问题。1990 年，世界儿童委员会（WSC）倡导在世界范围内普及碘化食盐，至 1999 年 4 月，有 75%缺碘的国家均以立法形式来碘化食盐，地方性和缺碘性甲状腺疾病迅速减少，有些国家（如秘鲁）已经宣布消灭了碘缺乏病。补充碘盐的最佳方法是碘化食盐的推广和应用，但经过数十年的观察，也带来了一些，克服和预防碘相关性疾病已成为全球关注的新课题。美国 100 年来的碘与甲状腺疾病的流行病学资料 3对我国的碘相关性甲状腺疾病的防治有一定的借鉴意义。二十世纪早期，美国的碘缺乏病流行严重，二十年代开始用碘化钠治疗，甲状腺肿从 2
37、1%降至 0.2%，多数居民的碘摄入量超过了有关规定的标准，虽然地方性甲状腺肿已基本消灭，但同时出现了高碘摄入带来的一系列问题。最近 20 年来，美国居民的碘摄入量又明显减少，缺碘和碘过量都仍然存在。看来碘的需要量和供给量必须强调个体化，至少应该是人群化与地区化。【碘在人体的代谢】人体内含碘 2050mg（0.30.8mg/kg） ，平均约 30mg（0.5mg/kg） ，其中绝大部分存在于甲状腺中。通常甲状腺内的贮存碘可供 3 个月左右的生理需要。甲状腺外各组织含碘甚微，其中血液约含碘 3060g/L，主要以有机碘形式存在，与蛋白结合的碘称为蛋白结合碘（protein binding iod
38、ide， PBI） 。人体碘的 80%90%来自食物，10%20%来自饮水，5%来自空气。食物中的碘化物主要以 I-形式被机体吸收，但食物中的 Ca2+、Mg 2+、F 3+等离子可妨碍肠道碘的吸收。经消化道吸收的碘主要被浓聚在甲状腺组织中，小部分经肾排出体外。妇女哺乳期经乳汁排出的碘量较多，粪和皮肤的碘排泄量很少。【甲状腺碘转运机制】NIS 的结构 甲状腺合成和分泌体内的唯一含碘激素（T 3 和 T4） 。甲状腺滤泡上皮细胞可浓缩 I-。在生理情况下，甲状腺内的 I-浓度为血清的 2040 倍，故甲状腺的浓集 I-的过程为一种主动转运过程。现已阐明，这一过程是由 Na+/I-同向转运体（Na
39、 +/I- symporter, NIS）来完成的4。 NIS 转运 Na+、I -的过程见图 2-2-3。鼠 NIS（rNIS）与人 NIS（hNIS）的 cDNA 已被克隆，蛋白质分子结构与 cDNA 结构已基本明确。hNIS 基因定位于 19 号染色体（19 p12-13.2） ，其编码区含有 15 个外显子，被 14 个内含子分隔，但 rNIS 与 hNIS 均存在多种异构体。 rNIS 的 cDNA 含 2 839bp，中间1 854 个核苷酸构成开放性读码框架，编码 618 个氨基酸， rNIS mRNA 约为 2.9kb。hNIS的 cDNA 由 2 490bp 组成，其开放的读
40、码框架位于 3482 276bp 间，编码 643 个氨基酸，hNIS mRNA 约为 3.7kb。hNIS 最小启动子活性位于-376 至-519 位一个 144bp 片段的区域内，10这个片段含有一个 TATA 盒（AATAAAT）及一个长约 90bp 的高度保守序列。rNIS 与 hNIS 蛋白分别含有 618 及 643 个氨基酸残基，两者的氨基酸序列同源性为 84%，大多数非同源性序列位于 C 端区域及 XI、XII 穿膜结构域之间的细胞外环区。 rNIS 及hNIS 均含有 12 个穿膜结构域，每个穿膜结构域含有 1828 个氨基酸残基。hNIS 的 C 端含有由 94 个氨基酸残
41、基组成的亲水区，比 rNIS 的 C 端亲水区域多 20 个氨基酸残基。但第16、79、208 位均为天冬氨酸、谷氨酸或精氨酸残基，结构保守。rNIS 在第199、206、213 及 220 位为 4 个亮氨酸残基，而 hNIS 在 213 位则为缬氨酸残基，这 4 个氨基酸构成一个亮氨酸“拉链”结构，对膜转运体的低聚合有重要影响。rNIS 上第 549552位为依赖 cAMP 蛋白激酶的磷酸化位点，而 hNIS 的磷酸化位点位于 554557 位。rNIS 上与天冬酰胺相连的糖化位占分别位于第 225、485 及 497 位，而 hNIS 的则位于第 489 及502 位。NIS 蛋白的结构
42、特点有：含有 13 个穿膜结构域，增加的一个穿膜结构域由原第 9 和第 10 穿膜结构域之间的 389410 位氨基酸残基穿膜形成。C 端位于胞浆面，但 N 端则位于膜的胞外面。第 225 位氨基酸残基的糖化位点位于胞外。一、NIS 的功能NIS 的主要功能是将细胞外液中的碘主动转运入甲状腺细胞，NIS 对碘的摄取是 TH合成的限速步骤（甲状腺滤泡细胞基底外侧膜） 。NIS 转运碘与 Na+转运偶联，需要 Na+/K+ ATP 酶提供能量。借助于 Na+-K+交换产生的细胞内外 Na+梯度，以碘：钠 1：2 方式转运进入甲状腺细胞内（见图 5-4） 。携带蛋白与其结合的复合物（膜外侧） ；CN
43、a 2I：携带蛋白与其结合的复合物（膜内侧） 。三、NIS 基因表达的调节 NIS 基因主要在甲状腺表达，但在不同功能及病理状态下的甲状腺组织表达存在明显的差异。NIS 在正常甲状腺组织中的表达局限于靠近毛细血管的甲状腺细胞。在由立方形及圆柱形细胞组成的较小甲状腺滤泡中常有 NIS 表达，而在由扁平形细胞组成的较大甲状腺滤泡中则很少表达。CNa2CNa2膜外侧Na+Na+Na+Na+CNa2ICNa2 CNa2 CNa2ICCI-I- 膜内侧11在 Graves 病，大多数甲状腺滤泡 NIS 表达且表达明显增强，而在自身免疫性甲状腺炎组织，与淋巴细胞相接触的甲状腺滤泡细胞 NIS 表达增强，远
44、离淋巴细胞浸润区域的甲腺细胞不表达或很少表达 NIS。大多数甲状腺乳头状癌细胞 NIS 的表达是增强的。NIS 总是特异性地表达于甲状腺及某些甲状腺外组织，而且甲状腺组织总是优先表达且表达水平很高，其可能的机制是 19：甲状腺细胞及表达 NIS 的组织细胞的 NIS 基因上存在启动子；甲状腺及表达 NIS 组织中的 NIS 的 DNA 是去甲基化的，而不表达 NIS 组织的 NIS 是甲基化的，甲基化的 DNA 可以抑制 NIS 基因转录。染色体结构的差异。含有 NIS 基因的染色体区域在表达 NIS 的组织处于开放及激活状态，而在非表达组织则处于封闭及失活状态。在甲状腺中，上调 NIS 表达
45、的因素有促甲状腺素（TSH） 、cAMP、甲状腺兴奋性抗体（TSAb）以及全反式维甲酸等。其中 TSH 是上调 NIS 基因表达的主要因素，TSH 可能是通过甲状腺特异性转录因子（TTF1 、TTF2 ） 、 Pax-8 而上调甲状腺细胞中 NIS基因表达。上调 NIS 表达的因素主要有甲状腺球蛋白（Tg） 、IL-1 、IFN-、TNF-、高碘、胰岛素、地塞米松、高氯酸盐等。其中 Tg 是下调甲状腺 NIS 基因表达的主要因素。IGF-1 对 NIS 亦有调节作用， IGF-1 对 NIS mRNA 表达无影响，但可抑制 TSH 和forskolin 诱导的 NIS mRNA 表达（通过 P
46、I-3K 途径，因为在 NIS 基因的启动子中存在与PI-3K 结合的反应元件） 20。NIS 的碘转运途径 首先，一个 Na+与 NIS 结合，在缺乏 I-时，NIS 将 Na+转入细胞内，释放 Na+后，恢复结合前状态（C C ） ，在存在 I-时，I -与 Na+及携带蛋白（ C）形成 CNa2I 复合物，在细胞浆膜侧，释放 Na2 和 I-，携带蛋白恢复为结合前状态。甲状腺碘转运可能有多种转运途径：当血浆碘浓度高于甲状腺时，可通过单纯扩散进入甲状腺滤泡细胞，但这种情况极为少见；甲状腺碘转运体（NIS）的转运 21，NIS位于滤泡上皮细胞的基底部，碘由转运蛋白携带进入细胞内，这一过程为主
47、动性、耗能性、逆负电性转运，并与 Na+/K+-ATP 酶系统有密切联系，TSH 、甲状腺刺激抗体（TSAb）等促进碘的主动转运。当甲状腺内含碘量过高时，甲状腺的自动调节机制可抑制主动转运过程；甲状腺碘的反弥散作用。当甲状腺内碘浓度显著高于血浆时，可出现碘向血浆的扩散。单价阴离子（TcO 4-、ClO 4-、SCN -）与碘竞争载体，也可出现甲状腺内碘向血浆的弥散。五、NIS 与甲状腺疾病（一）自身免疫性甲状腺疾病（AITD） Graves 病（GD ）患者甲状腺 NIS 的表达增加 34 倍，CLT 患者则表达减少 22，23 。这些作用可能与 TSH 受体抗体有关。GD 患者体内的甲状腺刺
48、激性抗体通过 cAMP 介导，促进 NIS 的表达；而从 CLT 患者血清中提取出的阻断性抗体则抑制 NIS 转染的中国仓鼠卵细胞中 NIS 的功能。多种 AITD 患者体内存在 NIS 抗体，其含量在 GD 中高于 HT，NIS 的抗原表位包括12ExMD8,11,12,1321。从 CLT 患者血清中提取的 IgG 能抑制甲状腺 14%60%的摄碘活性。因此，这种抗体在 AITD 患者甲减状态的发生中发挥重要作用 24。而 GD 患者 NIS 表达增加和 NIS 抗体在 GD 发病机理中的作用还待进一步探讨。（二）甲状腺肿瘤 多数研究显示，hNIS 在甲状腺癌细胞中的表达明显减少，这可能是
49、甲状腺肿瘤细胞中摄碘活性下降的主要原因 25。临床上一些分化良好和大部分未分化甲状腺癌及其转移灶由于丧失聚碘功能，从而无法进行放射性碘治疗。可见放射性碘治疗甲状腺癌在很大程度上依赖于 NIS 的表达活性。最近，有发现维甲酸可上调人甲状腺癌细胞中 NIS 的表达，临床实验也显示，给丧失摄碘功能的甲状腺癌患者服用维甲酸 5 周，约半数病人可恢复摄碘功能。促进甲状腺癌细胞 NIS 的表达将为其同位素治疗提供新的机会并增加疗效。（三）其他甲状腺疾病 80%90%的先天性甲减是由于甲状腺发育不良引起的，而甲状腺部位和大小正常的甲减则缘于 TH 合成中调节因素的异常或酶的缺陷。除了 Tg、TPO和 TSH 受体缺陷外，近年来曾报道 40 余例则于部分或全部先天性碘转运异常引起的甲减患者。其中，NIS 基因突变是一个重要原因。1997 年，Fujiwara 等 26首先报道了一例因NIS 基因突变引发的先
