1、3 型（特发型）约 50%患者既不伴脂膜炎亦无自身免疫病。此型起病较早，平均在 10 岁左右，但可晚至 60 岁，亦以女性为多见。上述 1 型及 2 型之间可有重叠，亦即有的患者既有脂膜炎又伴自身免疫病。两型之间除 2 型患者起病晚于 1 型外，2 型患者中黑棘皮病、高甘油三醋血症、糖尿病及肝肿大发生率均明显高于 1 型（表20-6）7 飞（二）发病机制1 型和 2 型均与免疫异常有关，前者可能为固有（自然）免疫反应异常，后者为自身免疫机制参与。AGL 必须与饥饿、神经性厌食、癌症、艾滋病及严重结核病等消耗情况，甲状腺功能亢进症、吸收不良综合征、肾上腺皮质功能不全等明显消瘦及恶病质情况相鉴别。
2、二、获得性部分性脂肪营养不良症至 2004 年已有近 250 例获得性部分性脂肪营养不良症（acquired partial lipodystrophy，APL；Barraquer-Simons 综合征）的报道。（一）临床表现本病有以下临床特点。（1）起病多在儿童和少年，女性明显多于男性，比例约 41。（2）在数月或数年内渐起皮下脂肪逐渐丧失，累及面、颈、上肢、胸及腹部，以头端较明显而尾端较轻，乳房内脂肪亦可消失而仅存腺体。相反，臀部及下肢皮下脂肪并不丧失或反而增多，尤其是女性。骨髓腔及眶后脂肪仍保存。（3）胰岛素抵抗及所伴代谢异常较少见，程度轻。糖尿病及糖耐量受损患病率仅 6.7%及 8.9
3、%。肝大及明显高甘油三醋血症很少见。女性 APL 患者可正常娃振。（4）在脂肪组织萎缩出现数年后约 20%患者可发生 2 型膜性增生性肾小球肾炎，可出现明显蛋白尿及显微镜下血尿，并可发生肾病综合征。40%50%患者可在 10 年左右进展到终末期肾病。（5）约 2/3 患者循环补体 C3 水平降低，但是其他补体成分如 C1q、C4、C5、C6、因子 B 及因子P（备解素）水平正常 o 低 C3 水平与循环内出现一种多克隆免疫球蛋白自身抗体 C3 肾炎因子（C3nephriticfactor，C3NeF）有关，约 80%APL 患者可检出循环 C3NeF。低 C3 补体血症降低网状内皮系统对细菌或
4、病毒所致组织损伤形成的免疫复合物的补体中介调理作用。免疫复合物在肾小球毛细血管沉积可能致膜性增生性肾小球肾炎。出现膜性增生性肾小球肾炎者，低 C3 水平较多见且脂肪营养不良发病较早。由于 C3 缺乏，患者易反复发生感染，尤其是奈瑟菌属脑膜炎。（6）约 10%患者可伴自身免疫病。最多见为红斑狼疮，其他如类风湿关节炎、颜动脉炎及青年型皮肌炎，抗核抗体及抗双链 DNA 抗体亦可呈阳性。（二）发病机制目前认为本病是自身免疫病，与 C3NeF 有关（图 20-9）78J。选择性补体途径是机体针对入侵微生物的重要防卫线。其激活及作用放大同时发生。微生物激活补体途径后，补体 C3 转换酶将补体 C3裂解为
5、C3b 是重要起始步骤。在存在续离子情况下，C3b 与酶原 Czymogens）因子 B 结合形成 C3b-B 复合物。继而，因子 D（又称 adipsin，一种丝氨酸蛋白分解酶）激活了 C3b-B 复合物中的因子 B，然后在存在备解素的情况下解离出 Ba 后形成活性 C3b-Bb 转换酶，此转换酶将 C3 分解为 C3b 及 C3a 两个片段。C3b 片段进一步使此途径放大。C3b-Bb 可由调节因子 H 及 I 灭活。血浆因子 H 浓度高可迅速与C3b-Bb 结合，故可防止此途径过度放大，以致过多消耗补体 C3。存在 C3NeF 时，C3NeF 可与转换酶的 C3b 上的表位结合形成 C3
6、b-Bb-NeF，后者对因子 H 不敏感，以致转换酶的半寿期延长 16 倍。该转换酶的持续作用导致此途径不断放大，补体 C3 过分消耗。此外，&俗、结鸟，；，毡，.（.；二自且-.-.KUH 扫唱旷阳血事 Lur-1d 句 JCCBM 酣-wBa 因子 D备解素C3b-H因子 H不稳定活性转换酶 C3NeF 寸C3b-Bb-NeF 稳定转换酶作用放大圈图 20-9 选择性补体途径的激活和放大与臼!leF 的影响C3NeF 可致表达因子 D 的脂肪细胞溶解。所以 C3NeF 不但引起低 C3 血症，而且使脂肪细胞减少。晚近对 9 例本病患者进行纤层蛋白白基因筛查发现 4 例患者中纤层蛋白白（LM
7、NB2）基因存在三种突变，分别为内含子 1-6CT、外显子 5R215Q 和外显子 8A407T，提示本病可能有遗传易感性参与发病阳。三、应用抗逆转录病毒疗法的人类免疫缺陷病毒感染者出现的脂肪营养不良症当今世上约有 4000 万以上人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者。新的治疗药物及方法使 HIV 感染者的生活质量和生存率明显改善，但是却带来了治疗的副作用一一明显的脂肪营养不良症伴代谢异常。目前多称之为 HIV 感染者的脂肪营养不良症。ipodystrophyinhumanimmunodeficiencyvirusinfectionpatien
8、ts，LDHIV） ，又称 HIV 相关脂肪萎缩综合征（HIV-associatedlipoatrophysyndrome，HALS） 。与 LDHIV 有关的治疗 HIV 的抗逆转录病毒药物可分为三类：核音或核昔酸类似物逆转录酶抑制齐 Jj（nucleotideandnucleosideanalogsreversetranscriptaseinhibitors，NRTI） ，如本文所述及的药物齐多夫定（zidovudine） 、司坦夫定（tavudine） 、拉米夫定（lamivudine） 、阿巴卡韦（abacavir）及替诺福韦（tenofovir） ，还有去瓷肌昔（didanosine
9、） 。非核昔类逆转录酶抑制剂（NNRTI） ，如艾法韦仑（efavirenz）及奈韦拉平（nevirapine） 。蛋白水解酶抑制剂（proteaseinhibitors，PI） ，如利托那韦（ritonavir） 、安普那韦（amprenavir） 、洛匹那韦和利托那韦（lopinavir/ritonavir） 、沙奎那韦（saquiavir）及奈非那韦（nelfinavir）等。PI 是高活性抗逆转录病毒疗法（highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART）内的主要成分。HIV 的蛋白水解酶可将逆转录病毒的种群特异抗原 gag（groupspecifican
10、tigen）多功能蛋白切割成功能性亚单位。应用PI 可抑制病毒蛋白水解成熟，以致病毒不能感染新细胞例。1998 年第 1 例 LDHIV 报道以来，LDHIV 已是目前人类中最多见的脂肪营养不良症。几乎所有 PI 类药物均可致 LDHIV，NRTI 亦可致 LDHIV，对 NNRTI 则尚无定论81J。应用 PI 者中，用药时间长，J 飞.，=.“、7“士，喝哩育、：；，-号坏.LDHIV 患病率高。例如，应用含凹的 HAART 短于 1 年者 LDHIV 患病率为 17%，而治疗 1 年以上者达43%0HAART 治疗时间每增加 6 个月，患者发生 LDHIV 的风险就增加 45%。此外，两
11、种 PI 合并应用尤其是利托那韦与沙奎那韦合用或在年长患者中 LDHIV 患病率亦较高例，但。（一）临床表现悦，也叫本病有以下临床特点。（1）脂肪营养不良体脂变化见于 40%“-50%用 HAART 患者。多在治疗后 3“-6 月后出现。患者的面部、四肢及臀部皮下脂肪营养不良，出现面颊内陷、四肢肌肉及浅表静脉突显。患者的颈前及颈背部、躯干、腹腔内、乳房、肝及肌肉内却可有脂肪积聚，出现双下债、“7（牛背“、中心性肥胖及乳房增大等体形变化。患者可因体形明显变化而不愿继续 HAART 治疗。40 例前瞻性随访中可见在治疗最初 6 月肢体皮下脂肪反见增加，嗣后 2 年半中呈进行性减少，而腹部脂肪在治疗
12、开始后即见逐渐增加，在以后 2“-3 年间逐渐稳定在较高水平（图 20-10）85J。在应用 HAART 治疗出现 LDHIV 的患者中，循环脂联素水平及组织脂联素基因表达均低于未出现 LDHIV 者闷。应用 NRTI 类药物者亦可见脂肪分布变化。其中司坦夫定及拉米夫定，尤其是两者合用时皮下脂肪营养不良及脂肪再分布较为多见。但患者少见高胰岛素血症或血脂异常，血糖亦多正常。此外，应用 NRTI 类药物的患者却常有恶心、疲乏、体重降低、肝大及肝功能异常，甚至有腹水及血乳酸增高。很可能应用 NRTI 者引起的是另一种脂肪减少及分布变化情况，与 HIV 感染者的消耗状态及脏器功能不全混合存在。NRTI
13、 与 PI 合用时则可促进 LDHIV 发生或加重。学 I，.，飞、 、.-副 I/ -飞ioL 二人之：坦嚣制.Dr-15-30随访时间（周）：024随访例数（n）：401930腹部脂肪（2）血脂异常未用凹的 HIV 感染者常见血总胆固醇、LDL 一胆固醇及 HDL 胆固醇水平降低而血甘油三醋水平增高。高甘油三国旨血症与肝脏 VLDL 合成增加及循环甘油三酣清除减少有关。应用 PI 治疗后可见血总胆固醇及 LDL 一胆固醇回升，而 HDL 胆固醇仍然处于降低状态。50%“，-，70%应用 PI 治疗者可有高甘油三醋、高总胆固醇及高 LDL 一胆固醇血症，有时 Lp（a）亦见增高。应用利托那韦
14、或两个 PI 药物时可见严重高甘油三醋血症伴乳康血症、皮彦样黄瘤及急性胰腺炎。大组横断面研究结果见到，应用含 PI 的 HAART、仅用 NNRTI、仅用 NRTI 及未治疗共 4 组 HIV 感染患者中，高甘油三醋血症（2.3mmol/L）频率分别占 40%、32%、23%及 15%；高总胆固醇血症（6.2mmol/L）分别占27%、23%、10%及 8%；低 HDL 一胆固醇血症分别占 27%、19%、25%及 26%87J。（3）胰岛素敏感性降低、高胰岛素血症及糖尿病目前认为 LDHIV 者的糖尿病主要发病机制是胰岛素抵抗。临床应用 PI 以前，HIV 感染者表现为周围组织胰岛素敏感性增
15、高、空腹血糖及胰岛素水平降低。应用含 PI 的 HAART 治疗者胰岛素抵抗患病率为 50%，仅用 NRTI 者为 25%。用 PI6 个月者胰岛素抵抗较多见。患者的高胰岛素血症并不严重，故 LDHIV 者黑棘皮病、月经紊乱和多囊卵巢很少见口，81J。联合应用 PI 和 NRTI 者在 3 年内糖尿病患病率比对照者增高 3 倍。扩展高胰岛素钳夹研究表明，有 LDHIV 的患者比无 LDHIV 者周围组织葡萄糖处置率有减低，主要是由于非氧化性葡萄糖代谢缺陷所致。比较患者联合应用 PI 与 NRTI 治疗前后，可见治疗后空腹血浆葡萄糖水平均见增高，钳夹试验表明胰岛素敏感性降低 50%左右而 1 相
16、胰岛素分泌减少 25%左右闸，89J。应用 PI 类药物后出现胰岛素抵抗及（或）糖尿病的 HIV 感染者改用 NNRTI 类（多数改用奈韦拉平或艾法韦仑）或改用 NRTI 类（多数改用阿巴卡韦）后，可见胰岛素抵抗改善和血糖降低。必须指出，属于 NRTI 类的去起肌昔（二脱氧肌昔）存在胰腺直接损伤作用。用药者可出现胰腺炎和糖尿病。去美圣肌昔与另一 NRTI 类药物替诺福韦合用者在 12 个月观察期中，糖尿病发病率（11.4%）明显高于单用去究肌昔（5.3%）和单用替诺福韦者（0%） 。停药后血糖水平可下降阳。（4）代谢综合征对 710 例 HIV 感染者采用美国国家胆固醇教育计划一一成人治疗组田
17、的诊断标准进行分析，见到代谢综合征的患病率为 17%。代谢病组成成分中以高甘油三醋血症为最多见，以下依次为低 HDL 一胆固醇血症、高血压、腹型肥胖及高血糖。Logistic 回归分析中显示除年龄、BMI 外，当时或以往应用 PI 是独立风险因素91J。（5）动脉粥样硬化应用 PI 的患者早发颈动脉内膜增厚频率为 52.7%，而健康对照者仅 6.4%。大组研究中表明长期治疗者心肌梗死或任何缺血性血管病事件发生率增加。抗 HIV 药物副作用资料收集组（DataCollectiononAdverseEventsofAnti-HIVDrugs，DAD）分析见到，应用联合药物治疗者在治疗初 46 年间
18、的心肌梗死发病率增加 26%。长期应用 HARRT 者在最初 7 年中，发生心肌梗死的风险持续增长；心肌梗死的风险与 PI 药物有关而与 NNRTI 药物无关叫。（6）瘦素治疗近年亦有应用重组人甲硫氨耽瘦素治疗 LDHIV 患者的报道绍，叫。例如对 8 例LDHIV 伴空腹血甘油三醋水平300mg/dl 及瘦素水平3ng/ml 者，于皮下注射人瘦素治疗 6 个月，初3 个月予 0.01mg/（kgd） ，后 3 个月予 0.03mg/（kgd） ，分 2 次注射。治疗后见到内脏脂肪减少32%，内源葡萄糖生产、空腹血胰岛素和葡萄糖水平降低，异常血脂谱亦见改善93J。LDHIV 应与 HIV 感染
19、者的消耗状态相鉴别（表 20 一 7）82J。J 斗，4*q冻山川无一AN心/成显力 lpu明Ee 失廓am|曰一丧轮同一肪肉变加脂肌多多不-m-部及增增或面脉肪背肪块一无及静脂川大脂织一=围表部性房脏重组一一周浅颈叼乳内体瘦一有一、一正用 PI+NRTI 治疗 用 NRTI 治疗+ 十+ NA十 NA十 十+ + 十/一t/一NA艾滋病消耗状态十拮 1L、.-_.，-：t：“，1*咱._CT、.毛-.， ，-.乡（二）发病机制抗逆转录病毒药物治疗致脂肪营养不良症的机制尚未阐明。PI 类药物的研究结果认为 PI 可抑制脂肪细胞分化并促进脂肪细胞凋亡。PI 类药物作用于 HIV 蛋白分解酶的催化
20、结构域。该结构域与人类的两个脂肪代谢调节蛋白的结构域同源，其中之一为胞质视黄酸结合蛋白1（cytoplasmicretinoicacidbindingprotein1，CRABP-1） 。因此 PI 类药物可抑制由 CRABP-l 修饰和细胞色素 P4503A 中介的顺式 9 一视黄酸与 PPARG 形成异二聚体，引起前脂肪细胞分化为脂肪细胞的速率降低伴脂肪细胞凋亡增加。其后果是脂肪组织营养不良、甘油三醋存储减少和游离脂肪酸释放增加叫。各 PI 类药物对脂肪细胞分化的抑制程度不一，洛匹那韦和奈非那韦有抑制作用而安普那韦元抑制作用。另一个与 HIV 蛋白分解酶的催化结构域同源的人类蛋白是 LDL
21、 受体相关蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）0PI 类药物与 LRP 结合可致肝脏摄取乳康微粒减少和内皮细胞的甘油三醋清除率减少，由此致高甘油三酶血症，此可参与 LDHIV 者的胰岛素抵抗间。NRTI 类药物中致脂肪组织萎缩机制与 PI 有所不同。NRTI 不但抑制逆转录酶，尚抑制脂肪细胞内线粒体 DNA 聚合酶 ，以致线粒体 DNA 复制受抑制，引起细胞色素 C 氧化酶活性降低及脂肪酸自氧化受损。用 NRTI 者 15%20%呈现线粒体毒因 81J。线粒体能量代谢障碍导致细胞凋亡可能是 NRTI 致脂肪萎缩的原因阳，亦是 NRTI 致脂肪组织营养不良症时常伴肝
22、功能异常、肌病、神经病变及引起乳酸生成增加并发乳酸性酸中毒的原因。不同 NRTI 对各器官线粒体毒性程度不一。司坦夫定和齐多夫定对脂肪细胞的线粒体 DNA 聚合酶有抑制作用，前者最强，而阿巴卡韦却很弱。两个 NRTI 药物合用以及 NRTI药与去起肌昔合用时则增强线粒体毒性81，83J。四、获得性局限性脂肪营养不良症（一）临床表现获得性局限性脂肪营养不良症（acquiredlocalizedlipodystrophy，ALL）表现为体表一处或多处小范围的皮下脂肪丧失，其边界清楚，病变处表皮明显下陷。此种情况不会引起胰岛素及糖脂代谢异常。（二）发病机制有以下几种情况。（1）药物最常见的是皮下注射
23、胰岛素。除了制剂不纯之外，局部脂肪酶的作用、反复注射损伤或自身免疫机制都有可能参与。患者可存在高滴度抗胰岛素抗体，病变部位可有免疫球蛋白 A 与补体 C3沉积，局部应用糖皮质激素有效，这些均支持免疫机制参与。除胰岛素外，糖皮质激素如去炎松及抗生素亦可引起。（2）压力体表任何部位反复加压可因局部微创或灌注减少，亦可致局限性脂肪营养不良症。去除斥力后可改善。（3）急性脂膜炎有时可仅致局限性脂肪营养不良症而不扩展，患者可呈抗核抗体或抗双链 DNA 抗体阳性，甚至可伴红斑性狼疮。（4）离心性局限性脂肪营养不良症在日本、韩国及新加坡见到此种患者，多在 3 岁前起病，表现为腹部皮下脂肪营养不良并呈离心性扩
24、展，周边可有轻微红斑及脱屑。组织学检查可见脂肪组织营养不良，其外周有淋巴细胞及组织细胞浸润。半数患者可伴局部淋巴结肿大。病变多在 38 岁间消失，但半数患者中以后还会复发。本病病因不明。（5）特发性不属于上述类型的局限性皮下脂肪营养不良症。脂肪营养不良症与肥胖及老年一样都存在脂肪组织调节紊乱（dysregulation） ，都有明显脂肪细胞功能缺陷及体脂异位分存，伴明显代谢紊乱所致糖尿病等临床后果。近年来脂肪营养不良症的病因学研究表 20-8 各种脂肪营养不良症的临床情况比较家族性部分性脂肪营养不良症（FPLD）FPLD2（LMNA 突变） FPLD3糖尿病非糖尿病（PPARG 突变）青春期青
25、春期青春期到成人正常正常正常到超重先天性全身性脂肪营养不良症（CGL）获得性全身性脂肪营养不良症（AGL）通常20 岁正常到降低获得性部分性脂肪营养不良症（APL）通常20 岁正常HIV 感染者的脂肪营养不良症（LDHIV）任何年龄通常正常CGL1（AGPAT2 突变）生后即见正常到降低CGL2（Seipin 突变）生后即见正常到降低起病年龄 B 孔 11脂肪分布面部脂肪丧失眶后/掌腑脂肪丧失+O+十十+ O+十+眶后元丧失，掌眶后无丧失，掌距丧町丧失不一失不一十+c 远+十+ +，但是端较明显）下肢脂肪正常或增多干otttt ttttott tttttt o干o 0十+十十十+少见O+O+十
26、+O-v-vlv+-v-vlv+|审+-v+lJWllwvtlwv-v-vlv+lv-v-v 十-viv-v+千千千+tttt千千千 tttOtttt躯干脂肪臀部脂肪骨髓脂肪脂肪肝临床表现糖尿病tttttttt如有自身免疫病则常见儿童到成人可能有很常见常见可能有闭经或多囊卵巢糖尿病起病高血压黑棘皮病多毛性发育/功能青少年少见有可能有无变化10 岁少见有可能有常有外生殖器假性肥大35-45 岁左右有有少见可能有外生殖器假性肥大，偶见多囊卵巢约 50%青少年到成人有通常有常见常见月经异常或多囊卵巢成人，45 岁可能有少见不常见少见多囊卵巢成人可能有少见少见男性常有雄激素不足，女性多囊卵巢少见可能有
27、有有少见偶见多囊卵巢早发冠状动脉病代谢参数空腹胰岛素增高甘油三醋增高HDL 一胆固醇降低游离脂肪酸增高瘦素脂联素C 反应蛋白增高其他临床表现十十+十十+十十+十十十+O十+铃。+未明未明ttt tttttttt 簧 tt铸未明未明不伴智能缺陷，可有智能发育延可有心肌病及骨囊滞，心肌病风险高于肿 CGLl，可能有骨囊肿注：o=-无；卡十十斗卡=不同程度增加.增高；t“.申 t=不同程度减少或降低。.来根据突变类型细分。十十+十十 O+O+tt+十+O十 O十ttttt+十十+十+O+未明tttt 未明亚型：脂膜炎型、自身免疫型、特发性+十十+十+O+O+OtttttttO十O+十 O+O未明tt
28、 未明伴低补体 C3 血症，自身免疫病，膜性增生性肾小球肾炎+十十+十+十十+十十十+十 O个个tttO+付 1飞-.-；：忌 t，.“.“；“负、干：4 哇；i-_.，.毛也 F 乡.的快速进展，使我们对脂肪细胞和（或）组织的生理作用及病理后果有了深一步的认识。脂肪营养不良症所伴的胰岛素抵抗、高夷岛素血症及糖脂代谢异常，在较大程度有赖于脂肪组织过少和（或）萎缩的部位与程度，以及伴随的脂肪向腹内再分布和向肌肉及肝组织等分存的程度（图 20-11）12J。尽管各种脂肪营养不良症的脂肪营养不良病变部位、程度和发展上各自有其特点，但是各病的变异程度较大，尤其在发展过程中各脂肪营养不良症之间可能有雷同
29、或重叠之处（表 20-8）1 飞所以目前临床鉴别诊断有时仍有难度。近年应用瘦素小样本开放临床试验治疗脂肪营养不良症已见到明显疗效，但尚待积累更多证据后进行疗效总结及确定治疗规范。CGLl：1目光反件全身|吁：脂肪背持不良症；CGL2：2W先 krt 全身性脂肪 if1弄不良li；FPLD：家族性部分rl：）脂肪仔持平良症：MAD：F 饵月支主；品发 ff1良：AGL：获得性 Zf：n 脂肪营养丰良症；APL：获得性部分性脂肪营养不良症：LDHIV：HIV 感骂；fl的脂肪， ；，：；n1EJ；lil；ALL：获得性局限性脂肪营养不良为主；SHORT：SHORT 综什征第二十一章 遗传综合征与糖
30、尿病遗传综合征是指由基因组或基因结构变化引起个体的器官组织发育、代谢及功能缺陷所致的多种临床表现组合情况。这些遗传综合征的遗传方式多种多样。世界卫生组织（WHO）和美国糖尿病学会（ADA）1，2J 糖尿病分型中的第三型特殊类型糖尿病第八亚型为“有时伴糖尿病的遗传综合征“。这一亚型所包括的各种遗传综合征的糖尿病患病率不一，通常仅在部分患遗传综合征的家系及（或）家系成员内见到。各种遗传综合征伴随的糖尿病发病机制亦不相同。有时将此类糖尿病统称为综合征型糖尿病早年较全面地从文献上收集伴糖尿病的遗传性疾病资料是在 20 世纪 70 年代。在 DavidL.Ri 盯lOIn 与 R.NeilSchimke
31、 的著作内分泌腺的遗传病一书中收集了 32 种伴糖耐量异常的遗传病3J030多年来已积累了更多且更丰富的遗传病伴糖尿病，包括综合征型糖尿病的临床资料。更重要的是，通过分子遗传学研究解析了许多遗传病伴糖尿病在基因组 DNA 上的致病基因座并确认了致病基因及其突变性质，进而由基因产物功能研究阐明了这些遗传病本身及其伴随的糖尿病的发病机制。这些研究对深入认识人类血糖水平的生理调控及血糖增高的分子病理机制已经而且将继续起重大作用，并已在改变着糖尿病这个临床血糖增高情况的治疗理念和措施。可见，临床认识及发现这些遗传病伴糖尿病的患者无论对糖尿病研究和临床诊疗都至关重要。WHO 和 ADA 等组织提出的糖尿
32、病分型中列出了 10 个伴糖尿病的遗传综合征作为例示，本文将涵盖更多遗传综合征型糖尿病，介绍其多样的遗传学发病机制、主要的临床表型以及其糖尿病的发病机制和临床情况。单基因遗传病中最多见且研究久远及较深入的是由孟德尔传递方式引起的遗传病。孟德尔传递方式细分有 10 多种，主要可归纳为常染色体及伴性遗传两大类，各类中又有显性及隐性遗传之分。以下仅叙述临床糖尿病中最常见的几种传递方式的特点。（D 常染色体显性遗传（图 21-1）呈完全显性传递方式的家系中可见到：家系内所有的患者均为杂合子，即患者从亲代传得的两个等位基因中一个是致病突变基因，另二个是正常基因。患者的双亲一方是杂合子患者，可是父亲亦可是
33、母亲。患者的同胞中约半数发病，男女的发病机会均等。患者的子女亦半数发病，男女发病机会均等。家系内疾病呈垂直传递，在完全显性传递情况下，每代均有患者。由于致病基因杂合子个体本身的综合遗传背景以及生存过程中经受的环境因素的共同影响，可致家系杂合子携带者的临床表型显现程度轻重不一或起病早晚不一，甚至有时不显现（non-penetrance） ，以致家系、一、 、町，?为盎队气，凰，.-性性男女常常正正口。者自 b 性性男女故故已已/归e男性患者/突变杂合子“女性患者/突变杂合子女性突变杂合子未外显，先证者（2）常染色体隐性遗传（图 21-2）可见到：家系内所有患者通常为致病突变纯合子，即患者分别从父
34、方和母方传得相同性质的基因致病突变，即具有两个突变性质相同的等位基因。但是，有时患者的两个致病等位基因的突变性质并不相同，即患者分别从父方及母方传得不同致病突变，而呈突变复合杂合子囚非患者/杂合子携带者i 冲 lv酌吼忌.-胁（compoundheterozygous） 。患者的双亲均为致病突变杂合子携带者，突变性质可相同或不相同。1/4 同胞发病，1/2 同胞为不患病的杂合子携带者，另 1/4 同胞正常，男女发病机会均等。患者的子女中 1/2 为杂合子携带者，男女均等。家系内疾病不呈逐代连续传递。近亲婚配多见，有近亲婚配家族史者多为突变纯合子。在闭塞孤居群体中亦较多见。（3）X 连锁伴性遗传
35、（图 21-3）常见的是 X 连锁伴性隐性遗传，突变基因在 X 性染色体上，有以下特点：家系内所有患者均为男性。如果女性携带致病突变的 X 染色体未被灭活，则可有轻微症状。患者的亲代中母亲是突变携带者。患者的同胞中 1/2 兄弟为患者，1/2 姊妹为携带者。患者的子女中，儿子不是患者亦不会是携带者，女儿均为携带者。家系中逐代可见患者，均为男性，但是不呈垂直传递，见于舅父、姨表兄弟及外甥中。X 连锁伴性显性遗传与常染色体显性遗传相似，只是男性患者的儿子均不患病而女儿均患病；女性多为杂合子发病，病情轻于男性。一、Wolfram 综合征（DIDMOAD 综合征）（一）发病机制现已明确 90%95%的 Wolfram 综合征家系是由于染色体 4p16.1 的 Wolfram 综合征 1 基因（WFS1）突变所致4J0WFSl 基因总长 33.4kb，有 8 个外显子，前 7 个均短而外显子 8 相对很长。WFSl 主要在脑、膜及心肌内表达。基因表达产物被称之为 Wolframin，由 890 个氨基酸残基组成，有 8 个跨膜节段。Wolframin 是膜糖蛋白，仅在内质网表达，与内质网应激的未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR）有关（见第十一章内质网应激与糖尿病）5，6J0Wolframin 与保
